Kết cục thai kì các trường hợp đái tháo đường thai kì điều trị insulin chấm dứt thai kỳ tại Bệnh viện Từ Dũ

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 63 KẾT CỤC THAI KÌ CÁC TRƯỜNG HỢP ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KÌ ĐIỀU TRỊ INSULIN CHẤM DỨT THAI KỲ TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ Võ Thị Thành*, Nguyễn Minh Tài Lộc**, Vương Thị Ngọc Lan*** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Đái tháo đường thai kì (ĐTĐTK) để lại hậu quả nghiêm trọng trên thai phụ và thai nhi nếu đường huyết không được kiểm soát tốt. Chưa có nhiều nghiên cứu về kết cục thai kì ở thai phụ ĐTĐTK điều trị bằng insulin. Mục tiêu đề tài: Khảo sát kết cục thai kì các trường hợp ĐTĐTK điều trị insulin kết thúc thai kỳ (KTTK) tại Bệnh viện Từ Dũ. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Báo cáo hàng loạt ca tại bệnh viện Từ Dũ từ 15/11/2017- 15/04/2018. Thai phụ chẩn đoán ĐTĐTK điều trị insulin nhập viện sinh được nhận vào nghiên cứu. Kết quả: 72 thai phụ được nhận vào nghiên cứu. Tuổi thai trung bình khi sinh là 36,7±2,7 tuần với tỷ lệ sinh non là 33,6%. Tỉ lệ con to ≥4000 g là 15,8% và con to so với tuổi thai là 18,4%. Tỉ lệ Apgar 1 phút <7 là 16,2%, 5 phút <7 là 2,7%. Tỉ lệ mổ lấy thai (MLT) là 68,9%, trong đó, chỉ định MLT do con to là phổ biến nhất, 20,0%. Không thấy ảnh hưởng của BMI, tăng cân quá mức trong thai kì, tuổi thai phát hiện ĐTĐTK, tuổi thai bắt đầu insulin, liều insulin bắt đầu và kết thúc lên kết cục con to. Kết luận: ĐTĐTK điều trị insulin không đưa đến kết cục thai kỳ xấu. MLT vẫn là phương pháp KTTK nhiều nhất với chỉ định chính là con to. Từ khóa: đái tháo đường thai kì, insulin, kết cục thai kì, mổ lấy thai, con to ABSTRACT MATERNAL AND NEONATAL OUTCOMES IN WOMEN WITH GESTATIONAL DIABETES MELLITUS TREATED WITH INSULIN AT TU DU HOSPITAL Vo Thi Thanh, Nguyen Minh Tai Loc, Vuong Thi Ngoc Lan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 63 - 68 Introduction: The presence of uncontrolled-plasma glucose level in diabetes mellitus during pregnancy may cause a lot of adverse consequences for both mother and infant. There is little knowledge about maternal and neonatal outcomes in women who have gestational diabetes mellitus that require treatment with insulin. Objectives: To investigate the maternal and neonatal outcomes in women with gestational diabetes mellitus treated with insulin. Methods: A case series study was conducted at Tu Du Hospital from November 15, 2017 to April 15, 2018. Women diagnosed with GDM and treated with insulin were included in the study at the time of hospital admission for delivery. Results: A total of 72 patients was recruited to the study. Gestational age at delivery was 36.7±2.7 weeks with the preterm birth rate of 33.6%. The rate of macrosomia and large for gestational age (LGA) was 15.8% and 18.4%, respectively. Apgar score <7 at 1 min was 16.2%, and at 5 min was 2.7%. The most common mode of delivery was cesarean section (C-section) (68.9%), and the most common indication for C-section was *Bệnh viện Mỹ Đức **Hope Research Center ***Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. Võ Thị Thành ĐT: 0389938320 Email: bsthanh.vt@myduchospital.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 64 macrosomia (20.0%). There is no influence of BMI, excessive weight gain during pregnancy, gestational age at which GDM was diagnosed, gestational age at which insulin therapy was initiated, initial dosage of insulin and dosage of insulin at delivery to macrosomia. Conclusion: GDM does not lead to adverse outcomes for mother and infant. However, C-section is still a common mode of delivery with the most common indication of macrosomia. Keywords: gestational diabetes mellitus, insulin, maternal and neonatal outcomes, C-section, macrosomia ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kì năm 2017, tỉ lệ đái tháo đường thai kì (ĐTĐTK) lên đến 15 – 20% thai kì, tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán, chủng tộc, vùng địa lí và hiện nay, bệnh có xu hướng tăng nhanh ở khu vực châu Á Thái Bình Dương(2). ĐTĐTK có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm trên cả thai phụ và thai nhi như tăng huyết áp, tiền sản giật, hôn mê do nhiễm cetone acid, ĐTĐ type 2 về sau, thai nhi sẽ gặp nhiều biến chứng nếu glucose huyết mẹ không được kiểm soát tốt, tiêu biểu có thể nói đến là dị tật thai, thai to, thai chết lưu không rõ nguyên nhân, hạ đường huyết, hạ canxi huyết, dẫn đến một loạt các hệ quả như chấn thương đường sinh dục khi sinh con to, gây kẹt vai, trật khớp vai, gãy xương đòn, chấn thương đám rối thần kinh cánh tay, tăng tỉ lệ mổ lấy thai, tăng nhiễm trùng, tăng bệnh suất và tử suất chu sinh. Cho đến nay, nghiên cứu tại Việt Nam về ĐTĐTK chủ yếu là tầm soát và đánh giá các yếu tố nguy cơ(7). Một số trường hợp, ĐTĐTK không thể kiểm soát bằng chế độ ăn tiết chế, do đó cần điều trị bằng insulin. Điều trị insulin cho các trường hợp ĐTĐTK đưa đến kết cục thai kỳ xấu hay tốt vẫn còn chưa được nghiên cứu nhiều. Bệnh viện Từ Dũ là bệnh viện sản phụ khoa đầu ngành, tiếp nhận các trường hợp thai kì có bệnh lý nội ngoại khoa kết hợp, nhất là ĐTĐTK có điều trị insulin. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi “Các thai kì có ĐTĐTK điều trị insulin sinh tại bệnh viện Từ Dũ có kết cục như thế nào?” Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát kết cục thai kì ở những trường hợp ĐTĐTK điều trị insulin sinh tại bệnh viện Từ Dũ. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Báo cáo loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Các trường hợp ĐTĐTK điều trị Insulin đến sinh tại Bệnh viện Từ Dũ. Tiêu chuẩn chọn mẫu Thai ≥ 22 tuần. Có ĐTĐTK điều trị insulin. Nhập viện sinh tại Bệnh viện Từ Dũ. Đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại ĐTĐ có sẵn và đang điều trị. Chấm dứt thai kì vì thai dị tật bẩm sinh liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể (sau chọc ối). Chấm dứt thai kì vì muốn bỏ thai theo nguyện vọng. Cách chọn mẫu Tất cả các trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian tiến hành nghiên cứu đều được đưa vào nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện Từ Dũ từ 15/11/2017 đến 15/04/2018. Phương pháp tiến hành Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán ĐTĐTK vào tuần thai 24 – 28, tầm soát ĐTĐTK trước sinh theo khuyến cáo của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kì (2016)(1). Sau đó, thai phụ sẽ được điều trị với liều insulin khởi đầu trung bình là 0,7 đơn vị/kg, điều chỉnh liều theo mức đường huyết và tình trạng bệnh nhân. Khi bệnh nhân nhập viện sinh, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 65 chúng tôi thu thập tất cả các thông tin từ khi phát hiện ĐTĐTK, điều trị insulin, diễn tiến thai kỳ, kết cục sinh của mẹ và con. Quản lý và phân tích số liệu Dữ liệu của bệnh nhân được quản lý bằng Excel. Phân tích số liệu được thực hiện bằng phần mềm SPSS 20.0. Giá trị p <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ Từ 15/11/2017 đến 15/04/2018, 72 bệnh nhân (4 ca song thai) được nhận vào nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân được trình bày trong Bảng 1. Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng và ĐTĐ thai kỳ Đặc điểm Tổng N = 72 % Trung bình ± ĐLC Tuổi trung bình 34,03±5,6 Nhóm tuổi Dưới 35 Trên 35 38 34 52,7 47,3 Cân nặng trung bình trước mang thai (kg) 55,64±7,9 Cân nặng trung bình lúc KTTK (kg) 67,96±1,0 BMI trung bình (kg/m 2 ) 23,3±3,1 Phân nhóm BMI Nhẹ cân Trung bình Dư cân Béo phì 02 35 17 18 2,8 48,6 23,6 25,0 Mức tăng cân trung bình (kg) 12,24±6,1 Tuổi thai trung bình lúc phát hiện ĐTĐTK (tuần) 27,3±5,0 Tuổi thai trung bình lúc bắt đầu điều trị insulin (tuần) 30,1±5,0 Kiểm soát đường huyết tốt lúc KTTK: Có Không Không làm 28 33 11 38,9 45,8 15,3 Liều Insulin trung bình hàng ngày (đơn vị) Lúc bắt đầu Lúc KTTK 15,47±9,2 17,24±11,8 Điều trị insulin sau sinh 30 41,7 Kết cục thai kì của mẹ và sơ sinh được trình bày trong Bảng 2 - 3. Tiến hành phân tích hồi quy logistic đơn và đa biến để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng lên kết cục con to, chúng tôi nhận thấy chỉ có yếu tố tiền căn sinh con to ảnh hưởng tới kết cục con to có ý nghĩa thống kê (OR 9,89; KTC 95% 1,64 – 91,09; p = 0,020). Nhóm sản phụ có tiền căn sinh con to có nguy cơ sinh con to thai kì gấp 9,89 lần nhóm thai phụ không có tiền căn sinh con to. Bảng 2. Kết cục thai kì của mẹ Đặc điểm Tần suất N = 72 % Trung bình ± ĐLC Tuổi thai trung bình kết thúc thai kì (tuần) 36,7 ± 2,7 Phương pháp KTTK Sinh tự nhiên Mổ lấy thai 22 50 30,5 69,4 Lí do KTTK Chuyển dạ tự nhiên Ối vỡ Thai lưu, dị tật bẩm sinh Song thai Con to Ngôi bất thường Nhau tiền đạo Thai giảm trở kháng ĐM não giữa Khung chậu hẹp Vết mổ cũ ĐTĐTK Rối loạn tăng huyết áp thai kì 25 10 02 01 01 01 02 03 01 09 07 10 34,7 13,9 2,8 1,4 1,4 1,4 2,7 4,2 1,4 12,5 9,7 13,9 Chỉ định mổ lấy thai a Bất xứng đầu chậu Thai suy trong chuyển dạ Ối vỡ non Ối vỡ non/vết mổ cũ Ngôi bất thường Khởi phát chuyển dạ thất bại Giục sinh thất bại Vết mổ cũ 2 lần, vết mổ đau Con so lớn tuổi Con to Khung chậu hẹp Song thai Nhau tiền đạo Rối loạn tăng huyết áp thai kì 03 03 03 05 03 04 05 02 01 10 04 03 02 02 6,0 6,0 6,0 10,0 6,0 8,0 10,0 4,0 2,0 20,0 8,0 6,0 4,0 4,0 Biến chứng của mẹ Băng huyết sau sinh Nhiễm trùng hậu sản/hậu phẫu 0 01 1,4 Đa ối Có Không 10 66 13,2 86,8 a Có 50 trường hợp được mổ lấy thai Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 66 Bảng 3. Kết cục thai kì ở con Đặc điểm Tần suất N = 76 a % Trung bình ± ĐLC Sinh non Cực non (<28 tuần) 01 1,3 Rất non (28-<32 tuần) 03 3,9 TB (32-<34 tuần) 08 10,5 Muộn (34-<37 tuần) 16 21,1 Sinh đủ tháng 48 63,2 Cân nặng trung bình của con (g) 3084 ± 898 Con to ≥ 4000g 12 15,8 LGA 14 18,4 Không 50 65,8 Chỉ số apgar b 1 phút 7,07 ± 0,71 < 7 12 16,2 ≥ 7 62 83,8 5 phút 8,11 ± 0,67 < 7 02 2,7 ≥ 7 72 97,3 Hạ đường huyết sơ sinh Có 01 1,4 Không 62 83,7 Không làm 11 14,9 Thai chết lưu trong TC Có 01 1,3 Không 75 98,7 Thai dị tật bẩm sinh Có 03 3,9 Không 73 96,1 a 4 trường hợp song thai; b 74 bé được phân tích do có 1 thai lưu, 1 cực non mất sau sinh BÀN LUẬN Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 34,03 ± 5,6, đây là độ tuổi khá lớn về mặt sinh sản và dữ liệu về tuổi có phân phối chuẩn. Năm 2005, Jacobson và cộng sự cho thấy độ tuổi trung bình ở những trường hợp ĐTĐTK điều trị insulin là 32,1 ± 5,2(6). Độ tuổi xuất hiện nhiều nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là 36, đây là độ tuổi phù hợp với nghiên cứu của Filardi năm 2018 cho rằng độ tuổi trên 35 là yếu tố dự đoán độc lập của ĐTĐTK điều trị insulin(5). Tăng cân trong thai kì là 12,24 ± 6,1kg, cao hơn mức tăng cân ở những trường hợp ĐTĐTK điều trị insulin trong nghiên cứu của Ngô Thị Kim Phụng (1999) là 8,6 ± 5,2 kg(7). BMI trong nghiên cứu của chúng tôi là 23,3 ± 3,1, thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Jacobson với BMI là 31,9 ± 6,8kg/m2(6). Theo đó, tỉ lệ thai phụ BMI ≥ 30 của Jacobson là 55,0%, còn tỉ lệ béo phì (theo tiêu chuẩn WHO dành cho Châu Á Thái Bình Dương)(9) trong nghiên cứu của chúng tôi chi là 25,0%, là nhóm nhiều thứ 2 trong nghiên cứu. Nhìn chung, tỉ lệ dư cân béo phì trong nghiên cứu gần 50,0%. Mức tăng cân trong thai kì của nghiên cứu chúng tôi cao hơn, có thể được lí giải vì đa số các trường hợp là có BMI trung bình (48,6%), nên trong thai kì thường tăng cân nhiều hơn. Tuổi thai trung bình khi bắt đầu điều trị insulin là 30,1 ± 5,0 tuần. Tuổi thai này phù hợp với nghiên cứu của Jacobson rằng tuổi thai trung bình điều trị insulin là 30,4 ± 4,8(6). Trường hợp điều trị insulin sớm nhất là 15 tuần, cùng thời điểm chẩn đoán ĐTĐTK với tổng liều lúc KTTK lên đến 86 đơn vị, trường hợp này có thể trạng trung bình, có tiền căn ĐTĐTK trước đó và hiện tại đã có rối loạn dung nạp đường/ĐTĐ sau sinh. Đường huyết kiểm soát tốt lúc KTTK chiếm 38,9%. Có tới 15,3% các trường hợp không được làm đường huyết lúc vào sinh, nguyên nhân là do chuyển dạ hoạt động, các trường hợp MLT chủ động ngay sau lúc nhập viện. Kết cục thai kì ở mẹ và con Tuổi thai trung bình khi kết thúc thai kì trong nghiên cứu là là 36,7 ± 2,7 tuần. Kết quả cao hơn được ghi nhận trong nghiên cứu của Jacobson và cộng sự năm 2005 là 38,8 ± 1,7(6), trong nghiên cứu của Rowan và cộng sự năm 2008 là 38,5 ± 1,3(8). Sinh non (tuần thai sinh <37 tuần) chiếm tỉ lệ 36,8%; trong đó, sinh cực non là 1 trường hợp, chiếm 1,3%, đây là trường hợp thai dị tật bẩm sinh có chỉ định chấm dứt thai kì bằng foley 2 lần thất bại, phải mổ lấy thai. Sinh rất non (28-32 tuần) chiếm tỉ lệ 3,9%, 3 trường hợp sinh rất non này đều ở tuổi thai 31,0 tuần, trong đó có 2 trường là có rối loạn tăng huyết áp Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 67 thai kì kèm theo; 1 trường hợp được foley khởi phát chuyển dạ thành công, 2 trường hợp chuyển dạ tự nhiên. Sinh non trung bình và muộn chiếm tỉ lệ 31,6%. Sinh non trong các nghiên cứu khác đều ghi nhận tỉ lệ thấp hơn nhiều, 7,6% trong nghiên cứu của Rowan năm 2008(8), 8,9% trong nghiên cứu của Castilo và cộng sự năm 2015(4) và 13,0% trong nghiên cứu của Jacobson năm 2005(6). Mổ lấy thai là phương pháp KTTK chiếm tỉ lệ cao nhất, lên tới 69,4% (50 trong 72 trường hợp); trong đó, có 24 trường hợp có vết mổ cũ, chiếm tỉ lệ 48,0% (24 trong 50 trường hợp mổ lấy thai). Tổng số trường hợp có vết mổ cũ là 28, tức 85,0% các trường hợp có vết mổ cũ được mổ lấy thai trong thai kì này. Điều này có thể được chấp nhận, vì trong bệnh cảnh ĐTĐTK điều trị insulin, con ≥ 4000g là kết cục thường gặp (chiếm tỉ lệ 15,8% trong nghiên cứu), dẫn đến tỉ lệ mổ lấy thai trên vết mổ cũ tăng lên. Tỉ lệ MLT cũng khá cao (52,5%) được ghi nhận trong nghiên cứu của Castilo và cộng sự năm 2015(4). Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Jacobson và cộng sự, tỉ lệ mổ lấy thai là 36,0%; trong đó, mổ lấy thai có VMC chiếm 18,0%(6), điều này có thể được lí giải vì nghiên cứu của Jacobson đã được tiến hành gần 2 thập kỷ, vào khoảng thời gian năm 1999- 2000, khi đó, mổ lấy thai không được áp dụng nhiều như hiện nay. Cân nặng trung bình của con là 3084 ± 898g, thấp hơn cân nặng trung bình của con trong nghiên cứu của Jacobson năm 2005 là 3599 ± 650g(6). Điều này có thể lí giải là tỉ lệ sinh non trong nghiên cứu cao hơn rất nhiều so với nghiên cứu của Jacobson, dẫn đến việc cân nặng trung bình của con cũng thấp hơn. Nghiên cứu của Rowan cũng ghi nhận cân nặng trung bình của con cao hơn, 3413 ± 569g(8). Con to so với tuổi thai chiếm tỉ lệ 18,4%. Các nghiên cứu khác ghi nhận với tỉ lệ cao hơn, như tỉ lệ con to so với tuổi thai là 24,0% trong nghiên cứu của Jacobson năm 2005(6), 18,6% trong nghiên cứu của Rowan năm 2008(8). Nghiên cứu có tỉ lệ con to thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu của Castilo và cộng sự năm 2015 với tỉ lệ con to so với tuổi thai chỉ là 3,2%(4), nghiên cứu của Bertini và cộng sự năm 2005 là 3,7%(3). Con to ≥ 4000g chiếm tỉ lệ 15,8%. Tỉ lệ con ≥ 4000g cao nhất được ghi nhận trong trong nghiên cứu của Jacobson là 24,0%(6). Phân tích hồi quy logistic đơn biến, cho thấy mỗi tuần thai phát hiện ĐTĐTK tăng lên làm cho kết cục con to tăng 1,09 lần, mỗi tuần thai bắt đầu điều trị ĐTĐTK bằng insulin tăng lên làm cho kết cục con to tăng 1,04 lần. Tuy nhiên, sự ảnh hưởng của 2 yếu tố này với kết cục con to không có ý nghĩa thống kê với giá trị p lần lượt là 0,125 và 0,432. Mỗi đơn vị insulin khi bắt đầu điều trị tăng lên làm tăng nguy cơ con to lên 1,04 lần, nhưng không có ý nghĩa thống kê với p = 0,186. Sau đó, chúng tôi tiến hành bước tiếp theo là phân tích hồi quy đa biến với kết quả cho thấy tuổi thai phát hiện ĐTĐTK, liều insulin lúc bắt đầu điều trị không có ảnh hưởng tới kết cục con to. Chỉ có một yếu tố có ảnh hưởng tới kết cục con to là tiền căn con to thai kì trước với OR = 9,89 (OR 9,89; KTC 95% 1,61 – 91,09; P = 0,020). HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI Đây là nghiên cứu báo cáo loạt ca, không có nhóm so sánh. Nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ nên khó thực hiện phân tích yếu tố liên quan đến các kết cục thai kì – con to. KẾT LUẬN Đái tháo đường thai kỳ điều trị bằng insulin không đưa đến kết cục xấu cho mẹ và con. MLT là phương pháp KTTK phổ biến nhất và chỉ định chính là do con to. Cần thực hiện thêm các nghiên cứu dọc với cỡ mẫu lớn hơn nhằm đánh giá phác đồ điều trị insulin cũng như các yếu tố liên quan đến kết cục thai kì. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Diabetes Association (2016). “Standards of Medical Care in Diabetes -2016”. Diabetes Care, 39 (Suppl.1):S1-S106. 2. American Diabetes Association (2017). “Standards of Medical Care in Diabetes -2017”. Diabetes Care, 40 (Suppl.1):S1-S134. 3. Bertini AM, Silva JC, Taborda W (2005). “Perinatal outcomes and the use of oral hypoglycemic agents”. Journal of perinatal medicine, 33(6):519-523. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 68 4. Camelo CW, Boggess K, Stürmer T 2015). “Association of adverse pregnancy outcomes with glyburide vs insulin in women with gestational diabetes”. JAMA pediatrics, 169(5):452-458. 5. Filardi T, Tavaglione F, Di Stasio M (2018). “Impact of risk factors for gestational diabetes (GDM) on pregnancy outcomes in women with GDM”. Journal of endocrinological investigation, 41(6):671-676. 6. Jacobson GF, Ramos GA, Ching JY et al (2005). “Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization”. American journal of obstetrics and gynecology, 193(1):118-124. 7. Ngô Thị Kim Phụng (1999). “Tỷ lệ đái tháo đường thai kì và những yếu tố liên quan”. Luận án Tiến sĩ ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh, pp.4-6. 8. Rowan JA, Hague WM, Gao W et al (2008). Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. New England Journal of Medicine, 358(19):2003-2015. 9. World Health Organization. Regional Office for the Western Pacific (2000). “The Asia-Pacific perspective: redefining obesity and its treatment”. Health Communications Australia, Sydney Ngày nhận bài báo: 30/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 08/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019