Hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 65 HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUANĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN Lê Bửu Châu*, Nguyễn Trần Chính* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Hội chứng thực bào máu (HCTBM) ở người lớn thường thứ phát, liên quan đến nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó nhiễm trùng là nguyên nhân quan trọng. Hầu hết những khảo sát về hội chứng này được thực hiện ở trẻ em. Nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ở bệnh nhân người lớn và kết quả điều trị của những trường hợp này. Đối tượng và phương pháp: Tại bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (BVBNĐ) từ tháng 05/2012 đến tháng 07/2015, có 99 bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên được chẩn đoán HCTBM liên quan đến nhiễm trùng được đưa vào nghiên cứu. Chẩn đoán HCTBM dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán của hội thực bào thế giới 2004. Các xét nghiệm tìm tác nhân nhiễm trùng gồm soi, cấy, PCR, và huyết thanh chẩn đoán. Điều trị bao gồm điều trị đặc hiệu, hồi sức và hóa trị toàn thân tùy tác nhân được chẩn đoán và đáp ứng lâm sàng. Theo dõi diễn tiến bệnh trong lúc nằm viện và 12 tháng sau khi ra viện. Kết quả: Trong số 99 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu, có 62 nam (62,6%), và 37 nữ (37,4%), tuổi trung vị là 33 (thấp nhất: 15- cao nhất: 82). Tất cả đều nhập viện vì sốt cao. Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán HCTBM: trung vị 5 ngày (2-30 ngày). Nhóm nhiễm trùng chiếm tỷ lệ cao nhất là vi rút: 69,7%, trong đó nổi bậc nhất là Epstein-Barr virus (EBV) chiếm 60,6%. Nhóm nguyên nhân nhiễm vi khuẩn chiếm chỉ chiếm 11,1%; còn lại là nhiễm nấm (1 ca Histoplasma capsulatum); ký sinh trùng (4 ca sốt rét và 1 ca Trypanosoma evansi), Rickettsia và các nhiễm trùng không xác định. Có 2 trường hợp nhiễm cùng lúc 2 loại vi khuẩn khác nhau và 4 trường hợp có bằng chứng nhiễm EBV đi kèm. Chỉ có 22 ca (43,1%) HCTBM liên quan đến EBV có tải lượng EBV DNA≥ 104 copies/ml được điều trị hóa trị, tất cả còn lại đều điều trị đặc hiệu nhiễm trùng kèm hồi sức tích cực. Bệnh nhân HCTBM liên quan đến EBV, có tải lượng EBV DNA≥ 104 copies/ml có tiên lượng xấu hơn các nhóm nhiễm trùng còn lại dù có được điều trị hóa trị toàn thân hay không. Kết luận: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM chiếm tỷ lệ cao nhất là vi rút, trong đó quan trọng nhất là EBV. Một số trường hợp có nhiều tác nhân nhiễm trùng cùng lúc. Các tác nhân gây bệnh có thuốc điều trị đặc hiệu hoặc những nhiễm trùng có thể tự giới hạn cho kết quả điều trị khả quan. Đối với nhiễm EBV, tỷ lệ tử vong khá cao dù điều trị tích cực. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu (HCTBM), người lớn. ABSTRACT INFECTION-ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME IN ADULTS Le Buu Chau, Nguyen Tran Chinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 65 - 72 Background: Hemophagocytic syndrome in adults is often secondary, related to many different causes, including infectious etiology. So far, the majority of cases were reported in pediatric patients. The aim of this study was to describe the etiology and outcomes of infection- associated hemophagocytic syndrome in adults. Methods: Ninety-nine adult patients at the Hospital for Tropical Diseases between May 2012 and July 2015 who fulfilled the criteria of hemophagocytic syndrome were enrolled in the study. Hemophagocytic syndrome was *Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược TP. HCM Tác giả liên lạc: ThS.BS.Lê Bửu Châu ĐT: 091.811.5600 Email: buuchaule@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 66 defined according to the HLH-2004 international diagnostic guidelines. The cause of hemophagocytic syndrome was diagnosed by microbiological, pathological, serological, and molecular biological methods. Patients were treated with disease-specific therapy and immunomodulatory agents The patients’ data were recorded during hospital stay and 12 months after discharge. Results: Among 99 recruited patients, male accounted for 62 patients (62.6%) while female was 37 patients (37.4%), the median age at diagnosis was 33 years (range 15–82 years). Patients uniformly presented with high fever. The median time from admission to diagnosis was 5 days (2–30 days). The infectious pathogens were as follows; virus was predominant with 69 cases (69.7%), particularly Epstein-Barr virus (EBV) accounted for 60.6%, bacteria was 11 (11.1%), parasitic organisms were 5 (5.1%)(4 cases of malaria and 1 case of Trypanosoma evansi) and other pathogens. There were two patients co-infected two different bacterial organisms and 4 patients co-infected with EBV. There were two patients co-infected two different bacterial organisms and 4 patients co- infected with EBV. Twenty-two patients of EBV related hemophagocytic syndrome with EBV DNA viral load over 104 copies/ml were treated with parenteral chemotherapy according to the HLH protocol. The other patients were treated with disease-specific therapy and resuscitation. The prognosis of secondary hemophagocytic syndrome patients with EBV viraemia over 104 copies/ml was worse than that of non EBV secondary hemophagocytic syndrome and hemophagocytic syndrome with EBV DNA viral load less than 104 copies/ml regardless of parenteral chemotherapy. Conclusion: Infections associated with haemophagocytic syndrome in adults were most frequently caused by viruses, particularly Epstein-Barr virus. There were cases of mixed infections of two bacteria or of virus and bacteria. Good outcomes were generally seen in patients contracted infectious pathogens that could be controlled by specific therapy or a self-limited disease. Cases in EBV-related hemophagocytic syndrome with high viraemia showed poor prognosis despite intensive supportive measures. Key words: Hemophagocytic syndrome, adults ĐẶT VẤN ĐỀ Chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu (HCTBM), đặc biệt là HCTBM liên quan đến nhiễm trùng cho đến nay vẫn còn là thách thức đối với thầy thuốc công tác trong nhiều chuyên ngành khác nhau. Đây là bệnh hiếm gặp, số mới mắc ước tính hàng năm là 1/800.000 dân(5) và 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em ở Ý, Thụy Điển, và Mỹ(7). Ngoài trẻ em, bệnh còn có thể gặp ở bệnh nhân người lớn. HCTBM được chia làm 2 loại: nguyên phát và thứ phát, trong đó HCTBM thứ phát thường gặp hơn ở bệnh nhân người lớn. Căn nguyên của HCTBM thứ phát hầu hết do nhiễm trùng, bệnh tự miễn và bệnh lý ác tính. Trong đó căn nguyên nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp(3). Xác định và điều trị tác nhân gây nhiễm trùng là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến dự hậu bệnh nhân. Hiện nay có nhiều phác đồ chẩn đoán và điều trị HCTBM ở nhiều cơ sở y tế khác nhau(1,2,8). Hầu hết các hướng dẫn này đều dựa vào phác đồ được sử dụng trong nghiên cứu HLH-2004(4). Tuy nhiên đối tượng bệnh nhân của nghiên cứu trên là người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở bệnh nhân người lớn, những nhiễm trùng nào thường gặp và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng như thế nào chưa được nghiên cứu nhiều ở nước ta. Công trình được thực hiện nhằm khảo sát tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ở người lớn và xác định kết quả điều trị của những trường hợp này. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Bệnh nhân người lớn được chẩn đoán HCTBM liên quan đến nguyên nhân nhiễm trùng nhập viện và điều trị tại Khoa Nhiễm B và Khoa Cấp cứu- Hồi sức tích cực- Chống độc người lớn – BVBNĐ từ tháng 05/2012 đến Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 67 tháng 07/2015. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng thỏa mãn hướng dẫn chẩn đoán HCTBM theo Hội thực bào thế giới 2004(4), gồm ít nhất 5 trên 8 tiêu chí. Tuy nhiên trong điều kiện hiện tại, có 2 xét nghiệm chúng tôi chưa làm được là đo hoạt lực của tế bào diệt tự nhiên và CD25 hòa tan. Vì thế bệnh nhân được chọn là những trường hợp thỏa ít nhất 5 trên 6 tiêu chí còn lại. Cụ thể như sau: sốt; lách to; giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên: Hemoglobin< 9g/dL, tiểu cầu<100 x109/L, bạch cầu đa nhân trung tính<109/L; tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu: (triglyceride máu khi đói ≥ 3mmol/L (≥ 265 mg/dL), fibrinogen < 1,5g/L); (5) ferritin 500 ug/L; có hiện tượng thực bào trong tủy xương. Tiêu chuẩn loại trừ Có bằng chứng HCTBM liên quan đến bệnh tự miễn hoặc bệnh ác tính. Bệnh nhân đang mắc các bệnh mạn tính đã được chẩn đoán, có giảm các dòng tế bào máu như xơ gan, suy tủy, cường lách. Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu quan sát mô tả tiến cứu hàng loạt ca với phương pháp chọn mẫu thuận tiện kết hợp với quan sát theo chiều dọc. Biến số gồm các nhiễm trùng được chẩn đoán và kết quả điều trị cho từng loại nhiễm trùng. Các xét nghiệm sinh hóa, huyết học, chẩn đoán hình ảnh được làm tại Khoa xét nghiệm- BVBNĐ. Riêng tủy đồ được thực hiện và đọc kết quả tại bệnh viện Truyền máu và Huyết học bởi các bác sĩ chuyên khoa huyết học. Phương pháp tiến hành Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu được làm các xét nghiệm: cấy máu, soi tìm ký sinh trùng sốt rét, HBsAg, anti- HCV, HIV test, ANA, anti-dsDNA, siêu âm bụng, X-quang phổi và các xét nghiệm tìm các nguyên nhân khác tùy theo gợi ý của lâm sàng như CTscan ngực, bụng, cấy tủy xương, huyết thanh chẩn đoán. Điều trị Gồm điều trị theo nguyên nhân, các nhiễm trùng kết hợp, hồi sức, và có hoặc không hóa trị toàn thân gồm: etoposide + corticoid (dexamethasone) + cyclosporine A. Theo dõi cho đến khi ra viện và ít nhất 24 tuần sau đó. Các trường hợp tử vong được tính cả tử vong tại BVBNĐ, bệnh viện bệnh nhân được chuyển đến và tử vong ở địa phương. Xử lý thống kê Số liệu trình bày dưới dạng tỉ lệ, sử dụng phương pháp Kaplan–Meier ước tính xác suất sống sót tích lũy tại các mốc thời gian khác nhau, sử dụng phần mềm thống kê SPSS 16.0. KẾT QUẢ Trong thời gian từ tháng 5.2012 đến tháng 07/2015 có 105 bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM nhập BVBNĐ. Qua thời gian theo dõi và điều trị, có 06 bệnh nhân loại khỏi nghiên cứu do bệnh lý ác tính hay bệnh huyết học. Còn lại có 99 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu, tất cả đều nhập viện vì sốt (100%), thời gian sốt trước khi nhập viện: trung vị: 14 ngày (03 - 150 ngày), thời gian từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán HCTBM: trung vị: 5 ngày (02-30 ngày). Đặc điểm dân số và dịch tễ Giới tính Nam chiếm đa số các trường hợp với 62 bệnh nhân (62,6%). Tuổi Tuổi nhỏ nhất là 15, lớn nhất là 82, trung vị Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 68 là 33. Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 21-40, chiếm 46,5%. Địa dư Phân bố tương đối đồng đều ở các khu vực từ tỉnh Quãng Ngãi trở vào: TpHCM với 17 (17,2%) ca, khu vực Đông Nam Bộ chiếm 19 (19,2%) ca, các tỉnh miền Tây: 39 (39,4%) ca, các tỉnh miền Trung: 10 (10,1%) ca và các tỉnh Tây Nguyên: 14 (14,1%) ca. Có tiền sử nghi HCTBM: 01 ca. Bệnh nhân nam 15 tuổi, 03 năm trước (khi đó bệnh nhân 12 tuổi), được chẩn đoán nghi HLH tại BV Nhi Đồng 1, sau đó bệnh ổn, ra viện. Trước nhập viện 06 tháng, có tăng men gan không rõ nguyên nhân, đến tháng 6 năm 2015 thì nhập viện vì sốt, có đủ tiêu chuẩn HLH, tải lượng EBV: 4,34x106 cps/ml, điều trị kháng sinh, bệnh hồi phục. Sau 1 tháng, nhập viện trở lại, diễn tiến nhanh chóng đến tử vong. Căn nguyên nhiễm trùng liên quan HCTBM Sơ đồ 1.Sơ đồ các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng Nhận xét: HCTBM liên quan đến vi rút chiếm tỷ lệ cao nhất, trong đó đa số là EBV Bảng 1. Tác nhân liên quan đến HCTBM Tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM n=99 Số ca % Vi khuẩn 11 11,1 Salmonella typhi 1 Salmonela spp 1 Nhiễm Leptospira 2 Staphylococcus aureus+ Enterococcus 1 E.coli ESBL + Enterococcus 1 Sốc nhiễm trùng 3 Áp xe gan 1 Nhiễm trùng huyết 1 Vi rút 69 69,7 EBV 60 60,6 Sốt xuất huyết Dengue 4 HIV 3 HBV 1 HCV 1 Ký sinh trùng 05 5,1 Sốt rét Tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM n=99 Số ca % Plasmodium falciparum 1 Plasmodium vivax 1 P.falciparum + P.vivax 2 Trypanosoma evansi 1 Rickettsia 01 1 Nấm 01 1 Histoplasma capsulatum 1 1 Không rõ tác nhân 12 12,1 Tổng số 99 100% Ghi chú: PCR CMV DNA: Thực hiện ở 38 bệnh nhân HCTBM nhưng tất cả đều dưới ngưỡng phát hiện. Nhận xét: Điểm đặc biệt là nhiều trường hợp nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân khác nhau, cũng như tác nhân nhiễm trùng trên cơ địa bệnh ác tính, bệnh gây suy giảm miễn dịch. Ngay cả bệnh sốt rét, cũng có nhiễm cùng lúc vừa P. vivax vừa P. falciparum. HCTBM liên quan đến nhiễm trùng n=99 Liên quan đến vi khuẩn 11 (11,1%) Liên quan đến vi rút 69 (69,7%) Liên quan đến ký sinh trùng 5 (5,1%) Liên quan đến Nhiễm trùng khác 2 (2%) Không rõ tác nhân 12 (12,1%) - Sốt rét: 4 - Trypanosoma: 1 - EBV: 60 - Sốt xuất huyết: 4 - Khác: 5 - Histoplasma: 1 - Sốt ve mò: 1 Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 69 Bảng 2. Tác nhân nhiễm trùng kết hợp/bệnh lý kèm theo HCTBM liên quan đến vi khuẩn HCTBM liên quan đến vi khuẩn Tác nhân nhiễm trùng kết hợp hoặc bệnh kèm theo Số ca Salmonella typhi không 1 Salmonela spp EBV: 114 bản sao /ml, thiếu máu tán huyết 1 Nhiễm Leptospira EBV: 676 bản sao/ml 1 Staphylococcus aureus+ Enterococcus không 1 E.coli ESBL + Enterococcus EBV: 1350 bản sao/ml, u lách hoại tử 1 Sốc nhiễm khuẩn không 3 Áp xe gan Nhiễm EBV cấp* 1 Nhiễm khuẩn huyết không 1 Trường hợp nhiễm EBV cấp Bệnh nhân, nữ, 37 tuổi, ở Gia Lai, nhập viện tháng 09.13 vì sốt ngày thứ 13. Lúc nhập viện sốt cao 40,20C, kèm lạnh run, tri giác bứt rứt, tiêu chảy khoảng 4-5 lần/ngày không đàm máu, vàng mắt nhẹ, gan lách to, không phát ban da, không đau bụng. Kết quả xét nghiệm: công thức máu BC 8540/µL, bạch cầu đa nhân ái toan: 10%, Hemoglobin: 8,6 g/L, TC:36000/µL; ferritin >2000 ug/L; triglyceride: 5,57 mmol/L, fibrinogen: 1 g/L; siêu âm bụng: gan to 16,5 cm, lách to 13 cm, áp xe gan phải 6x7 cm; tủy đồ: có hiện tượng thực bào. Các xét nghiệm khác: creatinin máu: 219 mmol/L, bilirubin toàn phần: 56,4 mmol/L, bilirubin trực tiếp: 30,1 mmol/L; procalcitonin: 21 ng/ml. CT Scan bụng: áp xe gan 4x4x5 cm, huyết thanh chẩn đoán sán lá gan lớn Fasciola(+), huyết thanh chẩn đoán amip âm; EBV DNA: 1,7x106cps/mL, IgM EBV dươngtính (S/CO: 33,7); IgG EBV dương tính (S/CO>200). Điều trị: Imipenem 21 ngày, Metronidazole, Triclabendazole, điều trị hỗ trợ. Kết quả: Hết sốt sau 11 ngày, lâm sàng hồi phục dần, xuất viện sau 23 ngày nằm viện. Xét nghiệm EBV sau 2 tuần: EBV DNA: dưới ngưỡng phát hiện, IgM EBV dương (S/CO: 26,9); IgG EBV dương (S/CO>200). Tái khám và theo dõi 12 tháng sau khi ra viện: sức khỏe bệnh nhân ổn định. Bảng 3. Tác nhân nhiễm nhiễm trùng kết hợp/bệnh lý kèm theo HCTBM liên quan đến vi rút, Rickettsia và nấm HCTBM liên quan đến vi rút Tác nhân đồng nhiễm/bệnh kèm theo Số ca EBV HBV 1 HIV ca 1 Theo dõi Nhiễm khuẩn huyết, nấm miệng 1 HIV ca 2 Theo dõi Nhiễm khuẩn huyết,nấm miệng, nhiễm HCV, nhiễm EBV. 1 HIV ca 3 Nhiễm nấm Penicillium marneffei máu, nấm miệng, nhiễm HBV, nhiễm EBV, td Lao phổi. 1 Rickettsia EBV: 4,03.10 4 cps/ml 1 Histoplasma capsulatum EBV: 4.10 4 bản sao/ml, viêm vi cầu thận mạn đang điều trị Corticosteroid và thuốc độc tế bào 1 Kết quả điều trị Bảng 4. Kết quả chung điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng Tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM Số ca n=99 Điều trị Kết quả điều trị Kháng sinh, hồi sức Hóa trị Hiệu quả Xin về Chuyển viện Tử vong/ Nặng xin về Vi khuẩn 11 11(100%) 0 7 (63,6%) 0 2 (18,2%) 2 (18,2%) Vi rút 69 EBV 60 60(100%) 22(36,7%) 7(11,7%) 21(35%) 16(26,7%) 16(26,7%) SXH-D 4 4 0 4(100%) 0 0 0 HIV* 3 3 0 3(100%) 0 0 0 HBV 1 1 0 1 0 0 HCV 1 1 0 1 0 0 Ký sinh trùng 5 5 0 5(100%) 0 0 0 Rickettsia 1 1 0 1 0 0 0 Nấm 1 1 0 1 0 0 0 Không rõ tác nhân 12 12 0 8 (66,7%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 2 (16,7%) SXH-D: Sốt xuất huyết-Dengue HIV *: được xem là khỏi khi các triệu chứng của HCTBM ổn định, BN vẫn tiếp tục thuốc Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 70 kháng vi rút HIV. Nhận xét: HCTBM liên quan đến EBV có tỷ lệ điều trị thành công thấp nhất. Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến EBV Bảng 5. Kết quả chung điều trị HCTBM liên quan đến EBV Tải lượng EBV Hóa trị liệu Kết quả EBV DNA<10 4 bản sao/ml n=9 (15%) Không hóa trị 6 ca (66,7%) khỏi bệnh 1 ca bệnh nặng, xin về 2 ca còn sốt, xin về, mất theo dõi EBV DNA ≥10 4 bản sao/ml n=51 (85%) Không hóa trị n=27 (52,9%) 3 ca (11,1%) ổn, sau đó tái lại và tử vong 4 ca (14,8%) bệnh nặng, xin về 11 ca (40,8%) còn sốt, xin về 09 ca (33,3%) chuyển viện, mất theo dõi Có hóa trị n=24 (47,1%) 2 ca (8,3%) ổn* 2 ca (8,3%) khỏe, xuất viện, mất theo dõi 2 ca (8,3%) còn sốt, xin về. 17 ca (70,8%) tử vong hoặc nặng xin về** 01 ca (4,2%) chuyển viện, mất theo dõi Ghi chú: Hóa trị liệu toàn thân gồm: etoposide, dexamethasone, cyclosporin A. *: Trong 2 ca ổn định này, tiếp tục theo dõi, 1 ca bị lao màng bụng, diễn tiết tốt khi điều trị thuốc kháng lao, trường hợp còn lại bị hội chúng thực bào máu tái hoạt sau 41 tháng và diễn tiến đến tử vong. ** Tử vong gồm cả tử vong tại BVBNĐ, bệnh viện bệnh nhân được chuyển đến và tử vong ở địa phương. Với thời gian theo dõi 6 tháng, thời gian từ lúc nhập viện lần đầu tại BVBNĐ đến lúc tử vong hoặc mất theo dõi: trung vị 75 ngày (10 ngày- 170 ngày). Hình 1: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh nhân HCTBM liên quan đến EBV có hóa trị đến thời điểm 24 tuần. Thời gian sống trung vị: 13 tuần (95% CI: 7,5-18,4). BÀN LUẬN Những năm gần đây HCTBM không chỉ gặp ở trẻ em mà còn thấy ở cả bệnh nhân người lớn. Chẩn đoán hội chứng này khó khăn do triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng xuất hiện không cùng lúc. HCTBM liên quan đến nhiễm trùng thường xuất hiện ở các thể bệnh nặng, nguy cơ tử vong cao. Trong mẫu nghiên cứu, sốt là triệu chứng chiếm 100% các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. Đây cũng là lý do chính đưa bệnh nhân đến bệnh viện. Thời gian từ lúc sốt đến nhập viện thay đổi rất lớn, từ 3 ngày đối với nhiễm trùng cấp tính lên đến 5 tháng đối với các nhiễm trùng mạn tính kéo dài. Thời gian từ khi nhập viện đến xuất hiện đầy đủ các tiêu chuẩn để chẩn đoán được HCTBM cũng rất thay đổi, từ 2 đến 30 ngày (trung vị 5 ngày) tùy thuộc vào từng loại nhiễm trùng liên quan. Vi rút là nhóm tác nhân nhiễm trùng thường gặp nhất liên quan đến HCTBM, chiếm 69,7% (bảng 1). Trong số này phổ biến nhất là HCTBM liên quan đến EBV. Các tác nhân nhiễm trùng khác như vi khuẩn, nấm, Rickettsia chiếm tỷ lệ ít hơn hẳn. Điều đặc biệt là có những trường hợp nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân gây bệnh như nhiễm đồng thời Staphylococcus aureus và Enterococcus hay E.coli và Enterococcus. Đối với sốt rét, trong 4 trường Thời gian sống sót (tuần) Y Học TP. Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 71 hợp đủ tiêu chuẩn HCTBM, có đến 2 bệnh nhân sốt rét do cả P. falciparum và P. vivax. Những trường hợp nhiễm HIV có biểu hiện của HCTBM cho thấy các bệnh nhân này đều ở giai đoạn AIDS với nhiều nhiễm trùng cơ hội khác nhau và có thể những nhiễm trùng cơ hội này là tác nhân liên quan đến HCTBM chứ không hẳn do chính bản thân HIV (bảng 3). Nhận định này càng được củng cố khi điều trị đặc hiệu các nhiễm trùng cơ hội và hồi sức tích cực, bệnh nhân hồi phục trước khi điều trị đặc hiệu bằng thuốc kháng vi rút HIV (bảng 4). Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tác nhân nhiễm trùng kết hợp thường gặp nhất ở bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm trùng là EBV. Điều này cũng phù hợp với y văn là ở người lớn, hơn 90% đã từng bị nhiễm và có kháng thể chống lại loại vi rút này. Đối với các trường hợp vừa nêu, tải lượng EBV thường ở mức thấp, dưới 104 bản sao/mL. Tuy nhiên cũng có trường hợp áp xe gan đồng thời nhiễm EBV cấp với tải lượng EBV rất cao, trên 106 bản sao/mL hay nhiễm nấm Histoplasma capsulatum, nhiễm Rictkettsia có EBV DNA > 104 bản sao/mL (bảng 3). Ngoài các tác nhân đồng nhiễm, bệnh lý nội, ngoại khoa khác đi kèm cũng rất quan trọng như bệnh thận mạn, thiếu máu tán huyết, u lách hoại tử. Các bệnh này có thể làm cho miễn dịch của bệnh nhân suy giảm, tạo điều kiện thuận lợi cho các nhiễm trùng xảy ra. Như vậy trong vấn đề xử trí bệnh nhân HCTBM người lớn liên quan đến nhiễm trùng, cần lưu ý một số trường hợp có nhiều tác nhân nhiễm trùng cùng lúc cũng như bệnh lý nền để điều trị được toàn diện hơn. Các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCTBM đều có đề cập đến hóa trị toàn thân gồm: etoposide, dexamethasone, cyclosporin A(2,4,8). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nhóm bệnh nhân HCTBM liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng có thuốc điều trị đặc hiệu như vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng hay nhóm có bệnh tự giới hạn như sốt xuất huyết diễn tiến tốt với điều trị đặc hiệu và hồi sức. Khó khăn nhất và có tiên lượng xấu nhất là HCTBM liên quan đến EBV. Điều trị kháng vi rút EBV hiệu quả không cao do EBV đáp ứng kém với acyclovir, ganciclovir và cidofovir(6). Nhóm bệnh nhân có EBV DNA<104 bản sao/ml, chỉ định điều trị kháng sinh phổ rộng cho các nhiễm trùng đi kèm kết hợp với hồi sức tích cực giúp tỷ lệ hồi phục khá cao (66,7%). Điều này cho thấy khi tải lượng EBV thấp, rất khó xác định HCTBM bệnh nhân đang mắc là do chính bản thân EBV hay do nhiễm trùng kết hợp. Vì vậy những trường hợp này nên sử dụng kháng sinh phổ rộng trước đồng thời theo dõi đáp ứng với điều trị. Nếu diễn tiến thuận lợi, có thể HCTBM là do nhiễm vi khuẩn, những trường hợp này có thể hồi phục hoàn toàn. Trong những bệnh nhân có tải lượng EBV DNA ≥104 bản sao/ml, có 59,6% không đồng ý sử dụng phác đồ có hóa trị toàn thân. Những trường hợp này hoặc chuyển chuyên khoa huyết học, hoặc được điều trị kháng sinh phổ rộng và hồi sức tích cực. Kết quả chỉ có 3 trường hợp (10,4%) (bảng 5) bệnh thoái lui, hết sốt, các xét nghiệm trở về gần bình thường. Tiếp tục theo dõi những trường hợp này sau khi ra viện, có 1 trường hợp tử vong ở địa phương trong bệnh cảnh xuất huyết tiêu hóa sau 3 tuần. Hai trường hợp còn lại nhập viện lại lần thứ 2, 1 ca sau 1 tháng và 1 ca sau 7 tháng, trong bệnh cảnh HCTBM liên quan đến EBV nặng, quá chỉ định dùng hóa trị và diễn tiến đến tử vong. HCTBM liên quan đến EBV, bệnh có thể được kích hoạt bởi vi khuẩn, đáp ứng tạm thời điều trị kháng sinh nhưng có thể tái hoạt sau đó. Trong nhóm có dùng hóa trị toàn thân gồm etoposide, dexamethasone, cyclosporin A kết hợp với kháng sinh phổ rộng và hồi sức, bệnh nhân có đáp ứng ban đầu. Tuy nhiên quá trình theo dõi lâu dài không ghi nhận kết quả khả quan. Sau 24 tuần điều trị, chỉ còn 3/24 bệnh nhân còn sống (12,5%). Đường cong Kaplan-Meier (hình 1) cho thấy xác suất sống sót của những bệnh nhân này trong 24 tuần điều trị. Bệnh có thể Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 2 * 2017 Nội Khoa 72 cải thiện tạm thời trong những tuần đầu tiên nhưng có thể tái hoạt lại và đưa đến tử vong, thời gian tử vong trung vị là 75 ngày. Chỉ có 2 trường hợp (9,1%) ổn định sau 1 năm. Theo dõi tiếp 2 trường hợp này, 1 trường hợp tái hoạt sau 41 tháng và cũng đưa đến tử vong. Kết quả trên cho thấy đối với bệnh nhân HCTBM liên quan đến EBV, nguy cơ tái hoạt và đưa đến tử vong rất cao dù bệnh nhân có được hóa trị toàn thân hay không. Do vậy cần theo dõi lâu dài các trường hợp này. KẾT LUẬN Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM chiếm tỷ lệ cao nhất là vi rút (69,7%), trong đó quan trọng nhất là EBV (60,6%). Một số trường hợp nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân khác nhau hay xảy ra ở người có bệnh lý nội, ngoại khoa đi kèm. Các tác nhân gây bệnh có thuốc điều trị đặc hiệu hoặc các trường hợp nhiễm trùng có thể tự giới hạn cho kết quả điều trị khả quan. Đối với HCTBM liên quan đến EBV, đặc biệt các trường hợp nhiễm EBV có tải lượng trên 104 bản sao/ml tỷ lệ tử vong khá cao dù điều trị tích cực. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bệnh viện Chợ Rẫy (2013). Hội chứng thực bào máu.Nhà xuất bản y học, TP.Hồ Chí Minh, tr.910-915. 2. Bộ Y tế (2015). "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học". Số 1494/QĐ-BYT ngày 22/4/2015, tr.160-164. 3. Créput C, Galicier L, Buyse S, Azoulay E (2008). "Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis". Intensive Care Med, 34(7), 1177-1187. 4. Henter JI, Horne A, Arico M, et al (2007). "HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis". Pediatr Blood Cancer, 48(2), 124-131. 5. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, Yasukawa M, Tsuda H, Miura I, Yamamoto K, Horiuchi H, Takada K, Ohshima K, Nakamura S, Kinukawa N, Oshimi K, Kawa K (2007). "Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan". International journal of hematology, 86(1), 58-65. 6. Nadine RM, Abeer M, Jesse TJ, Helmut A (2010). "Viral infections associated with haemophagocytic syndrome". Rev. Med. Virol, 20(93-105. 7. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X (2014). "Adult haemophagocytic syndrome". Lancet, 383(9927), pp.1503-16. 8. Sở Y tế TP.HCM (2012). "Phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu". Số 1380/SYT-NVY, ngày 23/02/2012. Ngày nhận bài báo: 29/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017