Hội chứng thận hư nhũ nhi: Điều trị hoặc không điều trị thuốc ức chế miễn dịch: Nhân bốn trường hợp lâm sàng tại Bệnh viện Nhi đồng 1

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 204 HỘI CHỨNG THẬN HƯ NHŨ NHI: ĐIỀU TRỊ HOẶC KHÔNG ĐIỀU TRỊ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH: NHÂN BỐN TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Nguyễn Đức Quang*, Thân Thị Thúy Hiền*, Huỳnh Ngọc Linh** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Hội chứng thận hư (HCTH) nhũ nhi đa số do đột biến các gen mã hóa các protein ở màng lọc cầu thận, thường không đáp ứng với các loại thuốc ức chế miễn dịch và nguy cơ tử vong cao do biến chứng nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng nặng và suy thận mạn giai đoạn cuối trong thời gian ngắn. Bên cạnh nguyên nhân do gen, HCTH ở nhóm tuổi này cũng có thể vô căn, có đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch và diễn tiến tương tự như HCTH ở trẻ lớn. Chúng tôi báo cáo bốn trường hợp HCTH nhũ nhi được điều trị thành công bằng Prednisone đơn độc hoặc Prednisone kết hợp với Cyclosporin. Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch trên Hội chứng thận hư nhũ nhi. Bệnh nhân và phương pháp: Báo cáo ca lâm sàng. Kết quả: Bốn bệnh nhân nhập viện vì phù toàn thân lúc khoảng 8,5 - 11 tháng tuổi. Không ghi nhận các triệu chứng ngoài thận và tiền căn gia đình có HCTH. Albumin máu giảm, cholesterol máu tăng, tổng phân tích nước tiểu có protein +++, đạm niệu ngưỡng thận hư, chức năng gan thận bình thường, C3, C4 bình thường, các xét nghiệm nhiễm trùng bào thai (CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV) âm tính, sinh thiết thận phù hợp với sang thương cầu thận tối thiểu. 2 bệnh nhân đáp ứng với Prednisone liều tấn công 2mg/kg/ngày x 4 tuần và tiếp tục lui bệnh hoàn toàn sau 7 và 12 tháng theo dõi. 2 bệnh nhân kháng steroid nhưng lui bệnh hoàn toàn với Cyclosporin kết hợp với Prednisone liều thấp và bảo tồn chức năng thận sau 25 tháng và 70 tháng theo dõi. Không ghi nhận biến chứng nhiễm trùng trong quá trình điều trị. Kết luận: Nếu không có điều kiện tầm soát đột biến gen trong HCTH nhũ nhi, tuổi khởi phát bệnh, hình ảnh sinh thiết thận và tiền căn gia đình âm tính có thể giúp tiên đoán HCTH vô căn và thúc đẩy điều trị thuốc ức chế miễn dịch. Đáp ứng với điều trị thuốc ức chế miễn dịch có thể là yếu tố tiên lượng tốt cho HCTH nhũ nhi. Từ khóa: HCTH nhũ nhi, HCTH bẩm sinh, thuốc ức chế miễn dịch, sang thương tối thiểu. ABSTRACT INFANTILE NEPHROTIC SYNDROME: TREAT OR NOT TO TREAT IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS: A REPORT OF FOUR CLINICAL CASES AT CHILDREN HOSPITAL 1 Nguyen Duc Quang, Than Thi Thuy Hien, Huynh Ngoc Linh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 204 – 209 Background: Infantile nephrotic syndrome, which is most frequently related to mutations of genes encoding proteins in glomerular filtration membrane,does not often respond to immunosuppressant and suffers from a high risk of death due to complications such as infection, thrombosis, severe malnutrition and end stage renal failure for a short period of time. Besides genetic causes, nephrotic syndrome of this age group may be idiopathic, responds to immunosuppressant and has a sim ilar progression of childhood-onset nephrotic syndrome. We report 4 cases of infantile nephrotic syndrome that have successfully treated with Prednisone alone or Prednisone combined with Cyclosporine. *Khoa Thận – Nội tiết, bệnh viện Nhi Đồng 1, **Khoa Giải phẫu bệnh, bệnh viện Nhi Đồng 1 Tác giả liên lạc: ThS. BS. Nguyễn Đức Quang, ĐT: 0908106434; Email: drquang73@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 205 Objectives: To evaluate the effectiveness of immunosuppressive agents on infantile nephrotic syndrome. Patients and methods: Case report. Results: Both patients were hospitalized for anasarca at 8.5 - 11 months old. Non-renal manifestations of nephrotic syndrome as well as a positive family history of nephrotic syndrome were not found. Laboratory tests revealed hypoalbuminemia, hypercholesterolemia, nephrotic range proteinuria, normal liver and kidney function, normal serum C3 and C4 level, negative fetal infection screening (CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV), and minimal change disease on renal histopathology diagnosis. Two patient completely responded to a 4-week-course of prednisone 2 mg/kg/day and continued complete remission during 7-month and 12-month follow-up.Twoother patients resisted to prednisone, but achieved complete remission with cyclosporine plus low-dose prednisone and conserved renal function after 25-month and 70-month follow-up. Infectious complications were not found during the period of treatment. Conclusions: Without measures to perform genetic screening for infantile nephrotic syndrome, age at onset, renal histopathology and a negative family history can help to predict an idiopathic nephrotic syndrome and prompt an immunosuppressive therapy. Response to immunosuppressive treatment may be a good prognosis of infantile nephrotic syndrome. Keywords: infantile nephrotic syndrome, congenital nephrotic syndrome, immunosuppressive agents, minimal change disease. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư nhũ nhi là 1 hội chứng hiếm gặp, đặc trưng bởi tiểu đạm, giảm albumin máu và phù, xảy ra ở trẻ từ 3 tháng đến 1 tuổi. Nếu xảy ra sớm hơn, ngay lúc sinh hoặc trong vòng 3 tháng đầu sau khi sinh ra, được gọi là hội chứng thận hư bẩm sinh(16,12). Cả 2 dạng đều có dự hậu xấu, nhiễm trùng tái phát, chậm phát triển, giảm chức năng thận và thường tử vong trong vòng 2 năm(16,11). Thuốc ức chế miễn dịch hiếm khi có hiệu quả và thường đi kèm nhiều tác dụng phụ(2,6,10,11,14). Bên cạnh nguyên nhân do gen, HCTH ở nhóm tuổi này cũng có thể vô căn, có đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch và diễn tiến tương tự như HCTH ở trẻ lớn. Chúng tôi báo cáo bốn trường hợp HCTH nhũ nhi được điều trị thành công bằng Prednisone đơn độc hoặc Prednisone kết hợp với Cyclosporin. Mục tiêu Đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch trên HCTH nhũ nhi. BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP Báo cáo ca lâm sàng. KẾT QUẢ Bốn bệnh nhân nhập viện vì phù toàn thân khởi phát từ 8,5 - 11 tháng tuổi. Không ghi nhận các triệu chứng ngoài thận và tiền căn gia đình có HCTH. Albumin máu giảm, cholesterol máu tăng, tổng phân tích nước tiểu có protein +++, đạm niệu ngưỡng thận hư, chức năng gan thận bình thường, C3, C4 bình thường, các xét nghiệm nhiễm trùng bào thai (CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV) âm tính, sinh thiết thận phù hợp với sang thương cầu thận tối thiểu. Hai bệnh nhân đáp ứng với prednisone liều tấn công 2mg/kg/ngày x 4 tuần và đạt tiếp tục lui bệnh hoàn toàn sau 7 và 12 tháng theo dõi. Hai bệnh nhân kháng steroid nhưng lui bệnh hoàn toàn với cyclosporin kết hợp với prednisone liều thấp và bảo tồn chức năng thận sau 25 tháng và 70 tháng theo dõi. Không ghi nhận biến chứng nhiễm trùng trong quá trình điều trị. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 206 Bảng 1: Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị của bốn ca lâm sàng Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Bệnhnhân 4 Lúc khởi phát Tuổi khởi phát 8.5 tháng 9 tháng 10 tháng 11 tháng Lí do nhập viện Phù toàn thân Phù toàn thân Phù toàn thân Phù toàn thân Tiền căn gia đình (*) (-) (-) (-) (-) Biểu hiện ngoài thận (**) (-) (-) (-) (-) Creatinin (µmol/l) 57,27 55,06 27,54 40,43 eGFR (ml/phút/1.73m 2 ) 45,0 48,3 89,3 60,8 Albumin (g%) 1,29 1,07 1,75 1,3 Cholesterol(mmol/l) 10,66 6.03 11,01 C3 (mg/dl) 66,14 103,8 96 144,6 C4 (mg/dl) 43,17 31,3 25 33 ANA (-) (-) (-) (-) Đạm/creatinin niệu (mg/mmol) 2294 1026,7 1000 6125,7 Nhiễm trùng bào thai (***) (-) (-) (-) (-) Sinh thiết thận STTT STTT STTT XHCTKTTP STTT Điều trị Prednisone (+) (+) (+) (+) Cyclosporin (-) (+) (+) (-) Lần tái khám cuối Creatinin (µmol/l) 35,18 43,2 44,29 37,8 eGFR (ml/phút/1.73m 2 ) 73,3 76,4 87,1 77,0 Lui bệnh hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn Thuốc đang dùng không Cyclosporin + Prednisone không không Thời gian theo dõi 7 tháng 25 tháng 70 tháng 12 tháng (*)Cha mẹ đồng huyết thống hoặc gia đình có người mắc HCTH kháng steroid. (**)Bất thường về mắt (đồng tử nhỏ, bất thường thủy tinh thể,), bất thường cơ quan sinh dục ngoài, điếc, giảm trương lực cơ, co giật. (***)CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV. STTT: sang thương tối thiểu, XHCTKTTP: xơ hóa cầu thận khu trú từng phần. Hình 1: Hình ảnh giải phẫu bệnh của bệnh nhân 1. Sinh thiết thận bao gồm 56 cầu thận: 3/56 cầu thận xơ hóa gần toàn bộ, 22/56 cầu thận có tăng sinh gian mao mạch, màng đáy cầu thận không dày, không lắng đóng hyalin trên quai mao mạch và gian mao mạch, vài ống thận dãn to và mô kẻ có ít lymphocyte và xơ hóa 10%. Mạch máu không viêm, không xơ- hyalin hóa. Nhuộm miễn dịch huỳnh quang ghi nhận có sự lắng đọng rất ít ở gian mao mạchvới IgM (d), C1q (e) và Fibrinogene (f). Chẩn đoán sinh thiết thận phù hợp với sang thương cầu thận tối thiểu. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 207 BÀN LUẬN Hội chứng thận hư nhũ nhi là 1 hội chứng hiếm gặp, đặc trưng bởi tiểu đạm, giảm albumin máu và phù, xảy ra ở trẻ từ 3 tháng đến 1 tuổi. Nếu xảy ra sớm hơn, ngay lúc sinh hoặc trong vòng 3 tháng đầu sau khi sinh ra, được gọi là hội chứng thận hư bẩm sinh(16,12). Nguyên nhân của hội chứng thận hư nhũ nhicó thể được chia thành 2 nhóm: do đột biến genvà không do đột biến gen. Các nghiên cứu đến nay cho thấy phần lớn đột biến tìm thấy ở 5 gen sau: NPHS1, NPHS2, NPHS3 (PLCE1), WT1, LAMB2, gây khiếm khuyết các protein của màng lọc cầu thận. Đột biến 2 gen NPHS1 và NPHS2 gây khiếm khuyết nephrin và podocin của tế bào chân giả, chiếm khoảng 95% các đột biến này. Nhóm nguyên nhân không do đột biến gen gồm HCTH vô căn, nhiễm trùng (giang mai bẩm sinh, nhiễm CMV, Rubella, Toxoplasma, HIV bẩm sinh, HBsAg, HCV), ngộ độc thủy ngân, lupus sơ sinh(14). Nguyên nhân vô căn hiếm khi biểu hiện sớm trong thận hư bẩm sinh nhưng tăng dần theo tháng tuổi trong thận hư nhũ nhi(12). Tỉ lệ đột biến gen thay đổi theo từng chủng tộc(8). Nghiên cứu tại Trung Quốc trên 120 trẻ HCTH từ 0 - 17 tuổi được báo cáo năm 2017, ghi nhận tỉ lệ đột biến gen ở trẻ 0 - 3 tháng tuổi là 75%, trong khi đó ở trẻ 4 - 12 tháng tuổi chỉ còn 27,8% (hình 2)(8). Trautmann và cộng sự nghiên cứu trên 1174 trẻ 0 - 18 tuổi tại 21 quốc gia gồm Châu Âu, Trung Đông và Châu Mỹ Latinh năm 2008, tỉ lệ đột biến gen ở trẻ 0 - 3 tháng tuổi là 66.3% và từ 3-12 tháng tuổi là 35,6%(13). Tỷ lệ đột biến gen trong HCTH bẩm sinh là 100% theo báo cáo của Buscher AK và công sự trên 91 trẻ em Đức(2). Hình 2: Tỉ lệ đột biến gen theo từng nhóm tuổi (nghiên cứu của Trung Quốc năm 2017)(8). Theo Patrick Niaudet, các yếu tố làm tăng khả năng nguyên nhân do đột biến gen của HCTH gồm: tiền căn gia đình có người mắc HCTH kháng steroid, cha mẹ đồng huyết thống, HCTH khởi phát trước một tuổi hoặc có các biểu hiện ngoài thận dạng hội chứng (gồm bất thường về mắt như đồng tử nhỏ, bất thường thủy tinh thể,, bất thường cơ quan sinh dục ngoài, điếc, giảm trương lực cơ, co giật,). Mặc dù hầu hết các nguyên nhân do gen của HCTH kháng steroid có các đặc trưng mô học không thể phân biệt được các nguyên nhân không do gen Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 208 (chủ yếu là xơ hóa cầu thận khu trú từng phần), một số hình ảnh mô học là gợi ý của một khuyết tật gen như: xơ hóa trung mô lan tỏa (DMS- diffuse mesangial sclerosis) trong các đột biến gen WT1 hoặc LAMB2 hoặc các thay đổi ống thận mô kẻ bao gồm dãn các ống thận gần dạng vi nang không đều trong đột biến gen NPHS1(14). 40 trong 41 trẻ HCTH kháng steroid không do đột biến các gen thường gặp trong HCTH nhủ nhi (NPHS1, NPHS2, NPHS3 (PLCE1), WT1, LAMB2 và TRPC6), sinh thiết thận gồm các chẩn đoán mô học: xơ hóa cầu thận khu trú từng phần (28 trường hợp), sang thương tối thiểu (10 trường hợp), xơ hóa trung mô lan tỏa (1 trường hợp) và tăng sinh trung mô (1 trường hợp)(2). Mặc dù chưa có nghiên cứu về tỷ lệ đột biến gen trong HCTH nhủ nhi ở trẻ em Việt Nam, chúng tôi cho rằng tỷ lệ này có lẽ cũng tương tự như báo cáo từ nghiên cứu của Trung Quốc là khoảng 27,8%(8). Bốn ca lâm sàng của chúng tôi đều khởi phát trể trong năm đầu (8.5 - 11 tháng tuổi), không có tiền căn gia đình và biểu hiện ngoài thận dạng hội chứng, giải phẫu bệnh là sang thương tối thiểu nên nhiều khả năng không phải do đột biến gen. Ngoài ra, các xét nghiệm tầm soát nguyên nhân nhiễm trùng bào thai đều âm tính. Do đó, chúng tôi có cơ sở nghĩ rằng các ca này nhiều khả năng là HCTH vô căn và tiến hành điều trị thuốc ức chế miễn dịch. Sau thời gian theo dõi từ 10 - 70 tháng, cả 4 bệnh nhân đều đạt được lui bệnh hoàn toàn và bảo tồn được chức năng thận. Chưa ghi nhận biến chứng nhiễm trùng trong thời gian theo dõi. Kết quả tốt của điều trị thuốc ức chế miễn dịch càng hổ trợ cho suy đoán HCTH vô căn của chúng tôi. Trong khi nguyên nhân do đột biến gen hầu như hoàn toàn không đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch, tỉ lệ tử vong cao do biến chứng nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng nặng và suy thận mạn giai đoạn cuối trong thời gian ngắn. Theo Büscher AK và cộng sự, 68% bệnh nhân HCTH không do đột biến gen đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch, ngược lại 100% bệnh nhân HCTH có đột biến gen không đáp ứng với cysclosporin và tỉ lệ bảo tồn chức năng thận ở nhóm không có đột biến cao hơn hẳn nhóm có đột biến (71% so với 29%) trong thời gian theo dõi trung bình là 8,6 năm(2). Báo cáo của Ruf RG và cộng sự cũng cho thấy, không có ca nào đạt được lui bệnh hoàn toàn trong 29 ca HCTH có đột biến NPHS2 khi điều trị với cyclosporin hay cyclophosphamide(7). Điều trị corticoid có thể gây nhiều tác dụng phụ như nhiễm trùng nặng trên cơ địa thận hư vốn đã dễ nhiễm trùng (do mất Globulin miễn dịch và bổ thể qua nước tiểu, môi trường phù thuận lợi cho vi trùng phát triển,). Ljungberg và cộng sự nghiên cứu hồi cứu 21 trẻ HCTH bẩm sinh thể Phần Lan, trong thời gian trung bình 1 năm, có 63 biến cố nhiễm trùng huyết xác định và 62 nghi ngờ nhiễm trùng huyết. Kháng sinh dự phòng hoặc truyền immunoglobulin dự phòng cũng không làm giảm tần suất nhiễm trùng(12). Do đó, chúng tôi không khuyến cáo dùng thuốc ức chế miễn dịch cho trẻ mắc HCTH bẩm sinh (khởi phát 1 - 3 tháng tuổi), hoặc có yếu tố gợi ý đột biến gen. Tuy nhiên, vẫn có báo cáo một vài ca riêng lẻ có đột biến “dạng nhẹ” trên gen NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE 1, có đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch nhưng cơ chế chưa được hiểu rõ(7). Gellermann và cộng sự báo cáo 3 ca HCTH bẩm sinh có đột biến gen WT1 được điều trị thành công với prednisone và cyclosporin(5). Heeringa và cộng sự báo cáo 13 ca HCTH bẩm sinh có đột biến NPHS1, đặc biệt có 1 ca đạt được lui bệnh một phần với điều trị prednisone và cyclosporin(3). Gần đây, Faul và cộng sự đã đề xuất giả thuyết về tác dụng giảm đạm niệu không qua cơ chế miễn dịch của cyclosprin, đó là nhờ tác dụng lên synaptopodin- một protein liên kết actin và điều hòa chức năng, biểu hiện trong các tế bào chân giả (podocytes)(4). Calcineurin gây khử phosphoryl hóa của synaptodin và gây thoát protein qua sự suy thoái cấu trúc của nó. Cyclosporin ức chế calcineurin, giúp ổn định khung actin của tế bào chân giả. Corticoid cũng tác dụng trực tiếp lên tế bào chân giả, như là điều hòa tăng biểu hiện của nephrin, tăng sự Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 209 trưởng thành của tế bào chân giả(16). Giả thuyết này còn giúp giải thích hiệu quả của cyclosporin trong hội chứng thận hư kháng steroid nói chung. Những điều trị nâng đỡ khác có thể có hiệu quả cho HCTH nhũ nhi bao gồm: truyền albumin cách ngày, gamma globulin, giảm đạm niệu bằng thuốc ức chế men chuyển và indomethacin hoặc cắt 1 hoặc 2 bên thận. Ức chế men chuyển và Indomethacin không chỉ làm giảm áp lực lọc cầu thận nên giảm sự mất protein qua nước tiểu mà còn tạo ra tác dụng bảo vệ trên tế bào chân giả. Heaton và cộng sự đã báo cáo 2 trường hợp HCTH bẩm sinh đáp ứng lâu dài với điều trị nâng đỡ bằng Captopril và indomethacin và không ghi nhận tác dụng phụ(10). Tương tự, copelovitch báo cáo hiệu quả lui đạm niệu một phần hoặc hoàn toàn bằng thuốc ức chế trục renin-angiotensin trong các trường hợp xơ hóa cầu thận khu trú từng phần có tính gia đình(2). Ngoài ra, có thể cắt thận 1 bên hoặc 2 bên để làm giảm lượng đạm mất qua nước tiểu và thẩm phân phúc mạc thay thế trong khi chờ ghép thận(7). Ghép thận vẫn là điều trị lí tưởng cho HCTH bẩm sinh và hiệu quả thường tốt. KẾT LUẬN Nếu không có điều kiện tầm soát đột biến gen trong HCTH nhũ nhi, tuổi khởi phát bệnh, hình ảnh sinh thiết thận và tiền căn gia đình âm tính có thể giúp tiên đoán nguyên nhân vô căn của HCTH. Trì hoãn điều trị thuốc ức chế miễn dịch có thể làm HCTH kéo dài, dẫn đến các biến chứng nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng nặng. Đáp ứng với điều trị thuốc ức chế miễn dịch là yếu tố tiên lượng tốt cho HCTH nhũ nhi. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Agnes T, Monica B, Fatih O, Alaleh G, Anette M et al. (2015), "Spectrum of Steroid-Resistant and Congenital Nephrotic Syndrome in Children: The PodoNet Registry Cohort", Clin J Am Soc Nephrol, 10: 592–600, doi: 10.2215/CJN.06260614. 2. Buscher AK, Kranz B, Buscher R, Hildebrandt F, Dworniczak B et al (2010), "Immunosuppression and renal outcome in congenital and pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome". Clin J Am Soc Nephrol, 5(11), pp. 2075-84. 3. Christian F et al. (2008), "The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A". Nature medicine, 14(9), pp. 931-938. 4. Copelovitch L, Guttenberg M, Pollak MR, Kaplan BS (2007), "Renin-angiotensin axis blockade reduces proteinuria in presymptomatic patients with familial FSGS". Pediatr Nephrol, 22(10), pp. 1779-84. 5. Gellermann J, Stefanidis CJ, Mitsioni A, Querfeld U (2010), "Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WT1 mutations". Pediatr Nephrol, 25(7), pp. 1285- 9. 6. Hallman N, Norio R, Rapola J (1973), "Congenital nephrotic syndrome". Nephron, 11(2), pp. 101-10. 7. Hannu J et al (2016), "Congenital Nephrotic Syndrome", In: Ellis D. Avner et al. Editors, Pediatric Nephrology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp. 753-776. 8. Haws RM, Weinberg AG, Baum M (1992), "Spontaneous remission of congenital nephrotic syndrome: a case report and review of the literature". Pediatr Nephrol, 6(1), pp. 82-4. 9. Heaton PA, Smales O, Wong W (1999), "Congenital nephrotic syndrome responsive to captopril and indometacin". Arch Dis Child, 81(2), pp. 174-5. 10. Huttunen NP (1976), "Congenital nephrotic syndrome of Finnish type. Study of 75 patients". Arch Dis Child, 51(5), pp. 344-8. 11. Niaudet P (2018), "Congenital and infantile nephrotic syndrome". https://www.uptodate.com/contents/congenital-and- infantile-nephrotic-syndrome. 12. Niaudet P et al (2018), "Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children". https://www.uptodate.com/contents/steroid- resistant-idiopathic-nephrotic-syndrome-in-children. 13. Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM, Haas JP, Anacleto FE et al (2004), "Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome". J Am Soc Nephrol, 15(3), pp. 722-32. 14. Saskia HF et al (2008), "Thirteen novel NPHS1 mutations in a large cohort of children with congenital nephrotic syndrome", Nephrology Dialysis Transplantation, pp: 3527-33. 15. Wang F, Zhang Y, Mao J, Yu Z, Yi Z et al (2017), "Spectrum of mutations in Chinese children with steroid-resistant nephrotic syndrome". Pediatr Nephrol, 32(7), pp. 1181-1192. 16. Xing CY, Saleem MA, Coward RJ et al (2006), "Direct effects of dexamethasone on human podocytes". Kidney Int, 70(6), pp. 1038-45. Ngày nhận bài báo: 14/06/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018