Hội chứng dravet: Đặc điểm lâm sàng vàdi truyền học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Thần kinh 129 HỘI CHỨNG DRAVET: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN HỌC Huỳnh Thị Thúy Kiều*, Lê Thị Khánh Vân** TÓM TẮT Mở đầu: Hội chứng Dravet là bệnh não sinh động kinh nghiêm trọng và hiếm gặp. Khoảng 70 - 80% bệnh nhân mắc hội chứng Dravet có đột biến gen SCN1A, gen mã hóa cho tiểu đơn vị alpha-1 của kênh Natri. Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, điện não đồ, hình ảnh học sọ não, tỷ lệ đột biến gen SCN1A và các loại đột biến gen SCN1A, tìm mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của hội chứng Dravet. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, 24 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet, được khảo sát điện não, hình ảnh học sọ não và làm xét nghiệm máu tìm đột biến gen SCN1A tại khoa Thần Kinh Bệnh Viện Nhi Đồng II. Kết quả: 24 bệnh nhân (15 nam, 9 nữ) thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet, 96% khởi phát bệnh trước 1 tuổi trên trẻ phát triển bình thường, tất cả bệnh nhân đều có sốt co giật tái phát nhiều lần, co giật không sốt, nhiều kiểu cơn co giật khác nhau, chậm phát triển tâm thần vận động từ năm thứ 2, 88% động kinh kháng trị, 70,83% mang đột biến gen SCN1A gồm 3 đột biến vô nghĩa, 1 đột biến mất đoạn exon, 1 đột biến sai nghĩa đồng hợp tử, 11 đột biến sai nghĩa, 1 đột biến vùng intron. Mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình trong hội chứng Dravet chưa rõ ràng. Kết luận: Hội chứng Dravet có biểu hiện lâm sàng rất phức tạp, do đột biến gen SCN1A, kiểu đột biến vô nghĩa, mất đoạn lớn exon thường gây ra bệnh cảnh nặng. Từ khóa: hội chứng Dravet, đột biến gen SCN1A ABSTRACT DRAVET SYNDROME: CLINICAL CHARACTERISTICS AND GENETICS Huynh Thi Thuy Kieu, Le Thi Khanh Van * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 2 - 2017: 129 - 133 Background: Dravet syndrome is a rare and severe epileptic encephalopathy. It is found that up to 70 - 80% of cases, Dravet syndrome is caused by mutations in SCN1A, the gene encoding alpha-1 subunit of the sodium channel. Objective: Description clinical characteristics, electroencephalography, image of brain, proportion of SCN1A mutations and types of SCN1A mutations. Search correlation between genotype and phenotype of Dravet syndrome. Methods: Case series, 24 patients are diagnosed Dravet syndrome, tested electroencephalography, image of brain and SCN1A mutations in the department of neurology of children’s hospital Nᵒ2. Results: 24 patients (15 males, 9 females) diagnosed Dravet syndrome, 96% beginning before 1 year with normal development, all of them have repeative febrile seizures, nonfebrile seizures, multiplex seizures, delay development after 2 year, 88% resistant epilepsy, 70.83% had SCN1A mutations including nonsense mutations (3), deletion exon (1), missen homologous (1), missen mutations (11) and mutation intron (1). Conclusion: Dravet syndrome has complex clinical characteristics, caused by SCN1A mutations, nonsense and deletion exon mutations were associated with severe feature. * Bệnh viện Nhi Đồng II, ** Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch TPHCM Tác giả liên lạc: BS. Huỳnh Thị Thúy Kiều ĐT: 0938292700 Email: thuykieu99a1@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 130 Keywords: dravet syndrome, SCN1A mutation ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Dravet là một bệnh não sinh động kinh hiếm gặp, xảy ra ở trẻ nhỏ với tần xuất 1/20.000 – 1/40.000. Bệnh thường khởi phát sớm, có biểu hiện lâm sàng phức tạp, ảnh hưởng nặng nề đến sự phát triển tâm thần vận động của trẻ, thường được chẩn đoán muộn và đây là hội chứng động kinh rất kháng thuốc(1). Khoảng 70%-80% HC Dravet gây ra do các đột biến gen SCN1A, mã hóa cho tiểu đơn vị α1 của kênh Natri(3,4). Ở Việt Nam, các nghiên cứu động kinh chỉ dừng lại ở mô tả lâm sàngchưa có nghiên cứu về gen sinh động kinh và vấn đề chẩn đoán nguyên nhân bằng xét nghiệm gen còn khá mới. Do đó, nghiên cứu của chúng tôi “hội chứng Dravet: đặc điểm lâm sàng và di truyền học”. Mục tiêu nghiên cứu Mô tả đặc điểm lâm sàng, EEG, hình ảnh học sọ não hội chứng Dravet tại Bv Nhi Đồng II. Mô tả các loại đột biến gen SCN1A và tỷ lệ các loại đột biến này trong hội chứng Dravet. Mô tả mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của hội chứng Dravet. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 24 bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng Dravet, được làm xét nghiệm gen SCN1A đang điều trị tại khoa Nội Thần Kinh, BV Nhi Đồng II từ tháng 12/2015 -06/2016. Tiêu chuẩn chọn mẫu Các bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet năm 2001: Bệnh khởi phát trong năm đầu đời Cơn khởi đầu: cơn co giật toàn thể, cơn co giật nửa người hoặc nửa người luân phiên, cơn giật cơ, cơn cục bộ xoay mắt xoay đầu, cơn vắng ý thức. Cơn co giật có thể kèm sốt hoặc không Co giật bị kích thích mạnh bởi sốt, nhất là giai đoạn khởi phát. Co giật thường kéo dài trên 15 phút, có thể thành trạng thái động kinh. Động kinh rất kháng thuốc. Phát triển bình thường trong năm đầu, sau đó chựng lại và diễn tiến thoái lui. EEG lúc đầu bình thường, sau đó gai sóng khu trú đa ổ hay toàn thể. MRI não ban đầu không ghi nhận bất thường. Tiêu chuẩn chọn vào khi bệnh nhân ≥ 4 tiêu chuẩn. Bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm máu tìm đột biến gen SCN1A. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không làm được xét nghiệm gen. Bệnh nhân và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca. Các bước tiến hành Phỏng vấn bố mẹ theo bộ câu hỏi. Thu thập kết quả EEG, hình ảnh học sọ não, xét nghiệm tìm đột biến gen SCN1A. KẾT QUẢ Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi khởi phát bệnh: Đa số bệnh nhân khởi phát bệnh co giật lần đầu dưới 12 tháng tuổi chiếm 96%, chỉ có 1 trường hợp khởi phát trễ lúc 18 tháng tuổi. Giới: Tỷ lệ nam/ nữ= 1,66/1, bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ 62% ưu thế hơn so với nữ. Tiến căn sốt co giật và động kinh: Về sốt co giật chiếm 33%, có gia đình có 1-2 bị sốt co giật, đặc biệt có 1 gia đình có đến 10 người bị sốt co giật,96% không ghi nhận tiền căn động kinh. Đặc điểm co giật khi sốt 100% khởi đầu với sốt co giật, cơn co giật phức tạp với nhiều kiểu cơn khác nhau, 3 kiểu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Thần kinh 131 cơn gặp nhiều nhất là cơn co cứng co giật (100%), cơn cục bộ (62,5%) và cơn giật cơ (54,17%). Bảng 1: Phân bố kiểu co giật khi sốt. Kiểu sốt co giật Tần số (n=24) Tỉ lệ (%) Cơn co cứng co giật 24 100 Cơn cục bộ 15 62,5 Cơn giật cơ 13 54,2 Cơn vắng ý thức 7 29,2 Cơn mất trương lực 5 20,8 Cơn co cứng 1 4,2 Cơn co giật 0 0 Đặc điểm co giật không sốt Bảng 2: Phân bố kiểu co giật không sốt. Kiểu co giật Tần số (n=24) Tỉ lệ (%) Cơn co cứng co giật 24 100 Cơn cục bộ 9 37,5 Cơn giật cơ 8 33,3 Cơn mất trương lực 7 29,7 Cơn co giật 6 25 Cơn vắng ý thức 6 25 Cơn co cứng 2 8,3 100% bệnh nhân có những cơn co giật không sốt, kiểu co giật phức tạp, thường gặp nhất là 3 kiểu cơn: cơn co cứng co giật (100%), cơn cục bộ (37,5%) và cơn giật cơ (33,3%). Trạng thái động kinh: kèm sốt 14/24 (58,33%), không kèm sốt 9/24 (37,5 %). Đặc điểm phát triển tâm thần vận động trước khởi phát bệnh (trước 1 tuổi): 100% trẻ phát triển bình thường được đánh giá dựa trên các mốc phát triển bình thường theo tuổi. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động sau 1 tuổi Bảng 3: Phân bố mức độ chậm phát triển sau 1 tuổi. Mức độ chậm phát triển tâm thần vận động Tần suất Tỉ lệ % Nhẹ 6 25 Trung bình 10 42 Nặng 8 33 Bảng 4: Các rối loạn khác. Các rối loạn khác Tần suất Tỉ lệ % Tự kỷ 2 13 Tăng động 10 67 Kém chú ý 2 13 Khác 1 7 Tất cả bệnh nhân Dravet đều chậm phát triển từ năm thứ 2, 65% kèm những rối loạn phát triển khác. Các rối loạn phát triển chiếm tỷ lệ không nhỏ trong hội chứng Dravet, trong đó tăng động chiếm tỷ lệ nhiều nhất 67%, tự kỷ chiếm 13%. Điện não đồ: Tất cả EEG trong năm đầu không ghi nhận bất thường. Sau thời gian diễn tiến với co giật tái phát nhiều lần, nhiều loại cơn động kinh EEG có những bất thường (54%). Hình ảnh học sọ não: MRI 21/24, CT 3/24 khi mới khởi phát bệnh, tất cả đều bình thường. Có 2 trường hợp được khảo sát lại MRI não sau trạng thái động kinh kháng trị kéo dài, ghi nhận: 1 teo não lan tỏa, 1 xơ hồi hải mã. Điều trị động kinh: đa trị liệu chiếm 88%. Bảng 5: Phân bố thuốc chống động kinh. Thuốc điều trị Tần số (n=24) Tỉ lệ (%) VPA 24 100 TPA 13 54,2 LVT 8 33,3 OBZ 6 25,0 PHB 5 20,8 LMT 3 12,5 CBZ 2 8,3 CLB 1 4,2 STP 1 4,2 VPA được sử dụng nhiều nhất, hầu như là thuốc được sử dụng đầu tiên trong tất cả các trường hợp, kế tiếp là TPA(54,2%), LVT (33,3%), có 2 trường hợp sử dụng STP, có những trường hợp lựa chọn thuốc chưa phù hợp như CBZ, OXB, LMT vì những thuốc này làm nặng thêm cơn động kinh và làm tăng tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân hội chứng Dravet. Xét nghiệm gen SCN1A Qua kết quả phân tích gen SCN1A, chúng tôi ghi nhận có 17/24 trường hợp mang đột biến gen SCN1A trong dân số nghiên cứu, chiếm tỷ lệ khoảng 70,83%. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 132 Bảng 6: Phân bố các loại đột biến gen. Loại đột biến Tần suất Tỷ lệ% Đột biến vô nghĩa 3 18 Đột biến mất đoạn exon 1 6 Đột biến sai nghĩa 12 70 Đột biến vùng intron 1 6 Kết quả phân tích gen SCN1A có 17 đột biến, gồm 3 đột biến vô nghĩa, 1 đột biến gây mất đoạn lớn exon 7, 12 đột biến sai nghĩa và 1 đột biến tại vùng intron. Mối liên quan giữa có đột biến gen và chậm phát triển, động kinh Không có mối liên quan giữa có đột biến gen hay không, giữa loại đột biến gen với mức độ chậm phát triển và mức độ động kinh (kiểm định Fisher với P ≤ 0,05). BÀN LUẬN Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi và giới Hội chứng Dravet xuất hiện ở cả hai giới, tuy giới nam có vẻ ưu thế hơn. Bệnh khởi phát sớm trước 1 tuổi, chiếm tỷ lệ 96%, tuổi trung bình 6,9 tháng, trong đó nhỏ nhất là 2 tháng tuổi, lớn nhất là 18 tháng. Kết quả này tương tự báo cáo của Kwong AK(6), Claudia CB(5), Okumura A(7)., Wu YW(9). Như vậy tuổi khởi phát bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với những nghiên cứu khác. Tiến căn sốt co giật và động kinh Kết quả có 33,33 % có tiền căn sốt co giật và 4,17% có tiền căn gia đình bệnh động kinh. Đặc điểm này cũng được đề cặp đến trong một vài báo cáo trường hợp lâm sàng như Tang S(8). Đặc điểm co giật Tất cả bệnh nhân đều có cơn co giật do sốt. 3 kiểu cơn thường gặp nhất ở bệnh nhân hội chứng Dravet là cơn co cứng co giật, cơn cục bộ và cơn giật cơ. Kết quả này cũng tương tự như báo cáo hàng loạt ca của tác giả Kwong AK, Wu YW và Catarino CB(5,6,9). Điều này cho thấy đặc tính nhạy sốt và kiểu sốt co giật phức tạp của hội chứng Dravet. Trạng thái động kinh Chúng tôi ghi nhận 14/ 24 bệnh nhân bị trạng thái động kinh kèm theo sốt, 9/ 24 bệnh nhân bị trạng thái động kinh không kèm sốt, trong đó có 3 trường hợp xảy ra trạng thái động kinh kéo dài 55 phút, 2,5 giờ và 2,5 giờ, kháng với các thuốc điều trị, phải hỗ trợ hô hấp bằng thở máy. Kết quả này thấp hơn báo cáo của tác giả Kwong AK(6), Chipaux M(2), Okumura A(7). Tỷ lệ ghi nhận thấp hơn có thể do điều kiện chẩn đoán chưa chính xác, gia đình không ghi nhận thời gian co giật của trẻ, gia đình chủ quan, không chú ý với những kiểu co giật dạng giật cơ cục bộ, mức độ nhẹ nhưng kéo dài hay những cơn co giật ngắn, lặp lại nhiều lần Phát triển tâm thần vận động sau 1 tuổi Tất cả bệnh nhân đều có biểu hiện chậm phát triển và kèm theo các rối loạn phát triển khác như tăng động 67%, kém chú ý 13%, tự kỷ 13%.Kết quả này có sự khác biệt so với báo cáo của tác giả Kwong AK(6), Catarino CB(5). Điều trị động kinh Tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân hội chứng Dravet khá cao 87,5 %, trong đó đa số bệnh nhân sử dụng trên 3 loại thuốc chống động kinh, tương tự tác giả Okumura A(7), Catarino CB(5) Xét nghiệm gen SCN1A Kết quả chúng tôi phát hiện 17/24 trường hợp đột biến, chiếm 70,83 %. Kết quả này trùng hợp với y văn và báo cáo của nhiều tác giả trước đây như OkumuraA(7), Kwong AK(6). Trong nghiên cứu này, tác giả tìm các đột biến gen bằng phương pháp giải trình tự DNA. Mối liên quan giữa có đột biến gen và chậm phát triển, động kinh Chúng tôi nhận thấy mối liên quan giữa có đột biến gen và chậm phát triển, động kinh chưa rõ ràng, tương tự báo cáo Okumura A(7), Wu YW, Chipaux M và Tang S(2,8,9).Tuy nhiên vì đây là nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, cỡ mẫu nhỏ nên rất khó đánh giá được mối liên quan này. Hiện tại vẫn chưa có một nghiên cứu nào về mối liên quan này. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Thần kinh 133 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 24 bệnh nhân hội chứng Dravet, chúng tôi nhận thấy có những đặc điểm nổi bật sau: Về lâm sàng Bệnh khởi phát sớm, 96% trước 1 tuổi, trung bình 6,9 tháng tuổi. Khởi phát bệnh ở trẻ phát triển bình thường Tiền sử gia đình về sốt co giật (33%), động kinh (4%). 100% bệnh nhân đều có cơn co giật kèm sốt, tái phát nhiều lần, 100% cơn co giật không sốt. Kiểu cơn động kinh rất đa dạng, 3 kiểu cơn thường gặp nhất là cơn co cứng co giật, cơn cục bộ và cơn giật cơ. Trạng thái động kinh là một biến chứng thường gặp, có thể dẫn đến bệnh não cấp, để lại di chứng thần kinh nặng nề. 100% bệnh nhân đều chậm phát triển tâm thần, vận động sau 1 năm bệnh diễn tiến, kèm các rối loạn khác, trong đó tăng động (67%), tự kỷ (13%). MRI não, EEG đa số bình thường. Động kinh kháng trị (88%), 43% sử dụng đa trị liệu trên 3 loại thuốc chống động kinh. Về xét nghiệm gen 70,83% bệnh nhân mang đột biến gen SCN1A, gồm 3 đột biến vô nghĩa, 1 đột biến mất đoạn exon 7, 1 đột biến sai nghĩa đồng hợp tử, 11 đột biến sai nghĩa và 1 đột biến intron. Về mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình động kinh Chưa rõ ràng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Akiyama M, Kobayashi K, et al. (2012). Dravet syndrome: a gentic epileptic disorder. Acta Med Okayama, 66 (5), pp. 369-376. 2. Chipauxa M, Villeneuve N, et al. (2010). Unusual consequences of status epilepticus in Dravet syndrome.Seizure, 19, pp. 190– 194 3. Claes L, Del-Favero J, et al. (2001). De novo mutations in the sodium-channel gen SCN1A cause severe myoclonic epilepsy in infancy.Am J Hum Gent, 68 (6), pp. 1327–1332. 4. Claes LR, Deprez L, et al. (2009). The SCN1A variant database: a novel research and diagnostic tool. Hum Mutat, 30 (10), pp. 904-920. 5. Claudia CB, Liu JY, et al. (2011). Dravet syndrome as epileptic encephalopathy: evidence from long-term course and neuropathology. Brain, 134, pp. 2982–3010. 6. Kwong AK, Fung CW, et al. (2012). Identification of SCN1A and PCDH19 Mutations in Chinese Children with Dravet Syndrome. PLoS ONE, 7 (7), pp. e41802. 7. Okumura A, Uematsu M, et al. (2012). Acute encephalopathy in children with Dravet syndrome. Epilepsia, 53 (1), pp. 79–86. 8. Takayanagi M, Haginoya K, et al. (2010). Acute Tang S, Lin JP, et al. (2011). Encephalopathy and SCN1A mutations. Epilepsia, 52 (4), pp. 26–30. 9. Wu YW, Sullivan J, et al. (2015). Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. Pediatrics, 136 (5), pp. 1310-1315. Ngày nhận bài báo: 18/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 17/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017