Hoá trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Thống Nhất

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 HOÁ TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆÂN THỐNG NHẤT Đỗ Kim Quế* TÓM TẮT Ung thư phổi không tế bào nhỏ là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư. Hóa trị là phương pháp điều trị chính cho ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn tiến xa, hoá trị tân bổ trợ và hóa trị bổ trợ hiện đang được đánh giá có cải thiện tiên lượng cho những trường hợp còn khả năng phẫu thuật. Mục đích của nghiên cứu nhằm đánh giá khả năng dung nạp và kết quả trước mắt của hóa trị liệu với các thuốc chống ung thư thế hệ mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Trong thời gian 17 tháng từ tháng 3 năm 2003 tới tháng 8 năm 2004 chúng tôi đã áp dụng hóa trị cho 32 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ với các phác đồ có Platinium. 30 trong số 32 trường hợp được dùng hết 4 chu kỳ theo phác đồ. Tỉ lệ giảm tiểu cầu là 5.9%, rụng tóc 52.9%, buồn nôn và nôn 5.9%, ngứa 23.5%. Trong 21 trường hợp hóa trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn tiến xa có 6 trường hợp có đáp ứng hoàn hoàn, 7 trường hợp đáp ứng một phần, và 1 trường hợp bệnh tiến triển nặng thêm. Hóa trị liệu với Carboplatin phồi hợp với Gemcitabin hay Paclitaxel hay Docetaxel là phương pháp điều trị có độ dung nạp tốt cho những trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ còn khả năng phẫu thuật cũng như ở giai đoạn tiến xa. SUMMARY CHEMOTHERAPY FOR NON SMALL CELL LUNG CANCER IN THONG NHAT HOSPITAL Do Kim Que * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 103 – 108 Non small cell lung cancer is one of leading causes of death of cancer. Chemotherapy is the main method to treat for advanced NSCLC, neoadjuvant and adjuvant chemotherapy is accessing having advantage for resectable NSCLC. The aims of this study are evaluate the tolerance and short term results of chemotherapy with new anticancer drugs for NSCLC. During 17 months from march 2003 to August 2004 we treat for 32 patients who have NSCLC with Platium based regimens. Thirty of thirty-two cases received completely regimen. 5.9% have thrombocytopenia, alopecsive in 52.9%, nause and vomitting in 5.9% and itching in 23.5%. 13 of 21 advanced NSCLC have response with chemotherapy 6 of them have completely response. Chemotherapy with new drug are effective for NSCLC not only avanced stage but also resectable NSCLC. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là loại ung thư thường gặp ở cả nam lẫn nữ và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư. Hiện nay tần suất ung thư phổi có khuynh hướng giảm nhẹ tại các nước phát triển nhưng lại tăng cao ở các nước đang phát triển. Tại Mỹ trong năm 2001 có 169.500 trường hợp ung thư phổi mới phát hiện, và trên 157.400 trường hợp ung thư phổi đã bị tử vong.1,3 Theo báo cáo của Ủy ban phòng chống ung thư quốc gia Việt nam tỉ lệ ung thư phổi ở nam giới là 30.7 / 100.000 dân và 6.7 / 100.000 dân ở nữ giới. Phẫu thuật hiện nay vẫn là phương pháp điều trị chính trong ung thư phổi, tuy nhiên đa số các trường hợp ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn * Khoa Ngoại – Bệnh viện Thống nhất TP. HCM. 103 không còn chỉ định điều trị phẫu thuật. Theo Socinski tại Mỹ hơn 40% các trường hợp ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn IV đã có di căn xa, 40 – 70 % những trường hợp ung thư phổi ở giai đoạn I – III sau điều trị phẫu thuật và / hoặc xạ trị tại chỗ xuất hiện di căn xa.9 Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh hóa trị đem lại kết quả tốt cho những trường hợp ung thư phổi ở giai đoạn muộn, tuy nhiên hóa trị bổ trợ sau mổ vẫn còn được bàn cãi. Các nghiên cứu trong nước về ung thư phổi nguyên phát đã được thực hiện khá nhiều, tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của hóa trị cũng như các nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trong ung thư phổi nguyên phát còn ít. Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi nhằm đánh giá khả năng dung nạp cũng như lợi ích của hóa trị trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Toàn bộ bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được hóa trị hoặc hóa trị bổ trợ tại bệnh viện Thống nhất trong thời gian từ tháng 3/2003 tới tháng 8/2004. Phương pháp Nghiên cứu tiền cứu mô tả cắt dọc. Tiêu chuẩn chọn bệnh Ung thư phổi đã có chẩn đoán giải phẫu bệnh lý. PS ECOG: 1 - 2 Bạch cầu hạt > 1500 /ul Tiểu cầu > 100,000 / ul Đánh giá bệnh nhân trước điều trị (bảng theo dõi) Đánh giá thể trạng bệnh nhân dựa theo thang điểm PS ECOG của Nhóm nghiên cứu ung thư miền đông (Performance Status of Eastern Corporation Oncology Group) 0: Người khỏe mạnh bình thường 1: Hoạt động bình thường, không thể làm việc gắng sức. 2: Hoạt động bình thường nhưng cần có sự gắng sức. 3: Tự chăm sóc nhưng không thể làm các hoạt động gắng sức, cần nghỉ ngơi trên 50% thời gian. 4: Không thể tư chăm sóc vệ sinh cá nhân. Các triệu chứng lâm sàng: Ho: Ho ra máu: Đau ngực: Khó thở: Xét nghiệm sinh hóa: Chức năng thận Men gan CEA. Xét nghiệm huyết học: Hồng cầu Huyết sắc tố Bạch cầu hạt Tiểu cầu. Chẩn đoán hình ảnh học X quang phổi thẳng, CT scan trước điều trị và sau 4 chu kỳ. Đánh giá kích thước khối u, hạch di căn. Chẩn đoán giải phẫu bệnh Nội soi phế quản, sinh thiết hạch thượng đòn, khối u trong những trường hợp sau mổ. Giai đoạn trước mổ hoặc sau mổ ở những trường hợp có được điều trị phẫu thuật. Dựa trên kết quả CT scan ngực có cản quang, nội soi phế quản hoặc đánh giá trong mổ và kết quả giải phẫu bệnh sau mổ. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi theo phân giai đoạn năm 1997 của Ủy ban chống ung thư hoa kỳ (AJCC) và liên hiệp chống ung thư quốc tế (UICC). 104 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 Phác đồ Dùng 3 – 4 chu kỳ, Đối với những trường hợp có điều trị phẫu thuật hóa trị bắt đầu sau phẫu thuật từ 3 – 6 tuần. Mỗi chu kỳ dùng Paclitaxel 70-80mg / m2 da dùng hàng tuần N1, N8, N15. Lặp lại mỗi 4 tuần. Carboplatin 180-200 mg / m2 da dùng mỗi 4 tuần vào ngày 1. Hoặc Gemcitabin 1000 mg / m2 da dùng hàng tuần N1, N8, N 15. Lặp lại mỗi 4 tuần. Carboplatin 180-200 mg / m2 da dùng mỗi 4 tuần vào ngày 1. Hoặc: Docetaxel 80 mg mg / m2 da dùng vào ngày 1 Lặp lại mỗi 4 tuần. Carboplatin 180-200 mg / m2 da dùng ngày 1. Lặp lại mỗi 4 tuần. Đánh giá bệnh nhân sau mỗi chu kỳ (bảng theo dõi) Các triệu chứng lâm sàng. Xét nghiệm sinh hóa, huyết học Chẩn đoán hình ảnh học Đánh giá kết quả Độ dung nạp thuốc: Các tác dụng phụ: Rụng tóc. Chán ăn. Dị ứng Nôn ói, tiêu chảy. Đau nhức cơ, Đau khớp. Viêm gan. Suy tủy Giảm liều / ngưng thuốc do tác dụng phụ/ suy tủy/suy gan. Hiệu quả lâm sàng: Cải thiện các triệu chứng lâm sàng. Kích thước u Kết quả XN tumor maker. Thời gian có biểu hiện tái phát. Thời gian sống thêm. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian 8 tháng từ 3/03 đến 8/04 chúng tôi đã điều trị cho 150 trường hợp ung thư phổi. Trong đó chúng tôi hoá trị cho 32 bệnh nhân với các đặc điểm. Tuổi và giới Có 11 nam và 6 nữ Tuổi trung bình: 64.65, nhỏ nhất là 43 và lớn nhất là 81 0 1 2 2 5 1 4 2 0 1 2 3 4 5 6 70 Nữ Nam Bảng 1: Đặc điểm mô học: Đặc điểm giải phẫu bệnh Số BN % Ung thư tế bào lớn 2 5.9 Ung thư biểu mô tế bào vảy 4 5.9 Ung thư biểu mô tuyến 26 88.2 Bảng 2: Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi: Giai đoạn Số BN % IA - IIA 0 0 IIB 3 17.7 IIIA 8 23.5 IIIB 19 52.9 IV 2 5.9 Phác đồ hoá trị Chúng tôi áp dụng 1 trong 3 phác đồ điều trị: Gemcitabin + Carboplatin 105 Paclitaxel + Carboplatin Doxetaxel + Carboplatin Các tác dụng ngoại ý Bảng 3 Tác dụng ngoại ý Số BN % Giảm bạch cầu hạt 2 6.25 Giảm tiểu cầu 2 6.25 Thiếu máu 6 18.75 Buồn nôn, nôn 3 9.38 Rụng tóc 21 65.63 Ngứa 5 15.63 Mất ngủ 5 15.63 Tác dụng Bảng 4 Tác dụng Số BN % Giảm ho 7 / 15 46.67 Giảm đau 5 / 27 18.52 Khô dịch màng phổi 2/2 100.0 Khối u 61.9 Đáp ứng toàn phần 6 /21 28.57% Đáp ứng 1 phần 7 /21 33.33% BÀN LUẬN Ung thư phổi là một bệnh lý khá thường gặp, trong thời gian 18 tháng qua tại bệnh viện chúng tôi đã nhận điều trị cho 152 trường hợp ung thư phổi. Phần lớn các trường hợp đều được phát hiện ở giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu của chúng tôi có tới 70% các trường hợp ung thư phổi ở giai đoạn III và IV, mặc dù khoa chúng tôi chỉ nhận những trường hợp còn có khả năng điều trị phẫu thuật. Cho tới nay phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu tuy nhiên đối với những trường hợp ung thư phổi ở giai đoạn tiến triển thì vai trò của hóa trị trở nên vô cùng quan trọng. Theo các nghiên cứu trên thế giới thì hóa trị giúp bệnh nhân kéo dài cuộc sống thêm từ 9 – 13 tháng, đồng thời hóa trị cũng làm giảm nhẹ các triệu chứng của ung thư ở giai đoạn cuối. Chúng tôi áp dụng 3 phác đồ hóa trị cho ung thư phổi là Docetaxel + Carboplatin dùng mỗi 3 tuần hay Gemcitabin + Carboplatin hoặc Palitaxel + carboplatin dùng hàng tuần. Theo phần lớn các nghiên cứu gần đây trong hoá trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ cho thấy phác đồ phối hợp có platinum và một thuốc chống ung thư thế hệ mới cho tỉ lệ đáp ứng cao. (bảng 5) Về mức độ dung nạp thuốc chúng tôi nhận thấy tất cả các trường hợp của chúng tôi đều chấp nhận điều trị tới chu kỳ cuối cùng theo phác đồ. Bảng 5: Kết quả hóa trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Tác giả Phác đồ điều trị Số BN Tỉ lệ đáp ứng Thời gian sống TB (tuần) Tỉ lệ sống 1 năm Sandler12 Cisplatin 262 11 30 28 Sandler Cisplatin + Gemcitabin 260 30 36 39 Schiller13 Paclitaxel+Cisplatin 292 21 31 31 Schiller Cisplatin+Gemcitabin 288 21 32 36 Schiller Cisplatin+Docetaxel 293 17 30 31 Schiller Paclitaxel+Carboplatin 290 15 33 35 Bonomi2 Etoposide+Cisplatin 193 12 30 32 Shepherd14 Cisplatin+tirapazamine 270 15 27 21 Takiguchi16 Cisplatin+irrinotecan 98 29 40 40 Grigorescu5 Carboplatin+Gemcitabin 56 21 46 23 Parente10 Carboplatin+Gemcitabin 34 56 44 NR Rinaldi11 Gemcitabin+Cisplatin 45 42 62 53 Langer6 Carboplatin+Paclitaxel 22 55 49 45 Srimuninnimit15 Carboplatin+Paclitaxel 23 52 51 NR Các tác dụng phụ thường gặp Rụng tóc 13/16 trường hợp sử dụng Paclitaxel có hiện tượng rụng tóc, trong đó có 3 trường hợp rụng hoàn toàn. Qua thời gian theo dõi có tất cả các trường hợp này tóc mọc lại sau khi chấm dứt đợt điều trị 2 tháng. Chán ăn Gặp trong 20% các trường hợp. 2 14 16 Gemcitabin+Carboplatin Paclitaxel+Carboplatin Docetaxel+Carboplatin 106 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 Các tác dụng trên hệ tạo máu không đáng kể Chúng tôi chỉ gặp 2 trường hợp giảm tiểu cầu còn 20.000 sau 2 lần điều trị Gemcitabin và carboplatin ở chu kỳ đầu, tuy nhiên sau khi ngưng thuốc 1 tuần tiểu cầu trở lại bình thường và tiếp tục dùng thuốc hết 4 chu kỳ. 2 trường hợp hồng cầu giảm dưới 2 triệu / mm3 phải truyền máu trong giai đoạn đang hoá trị. 2 trường hợp cần truyền máu sau khi chấm dứt 4 chu kỳ hoá trị 2 tháng. Ngứa Thường gặp ở chu kỳ đầu trong điều trị với Gemcitabin, tuy nhiên sau khi dùng kháng histamin thì không gặp ở các chu kỳ sau. Triệu chứng này ít thấy ghi nhận trong các nghiên cứu trong và ngoài nước khác. Trong số 32 trường hợp ung thư phổi đã được hoá trị có 2 trường hợp không đáp ứng, bệnh nhân xuất hiện dấu hiệu di căn xa sau khi điều trị 2 tháng. Chúng tôi đánh giá đáp ứng dựa trên kết quả CT scan, theo Mac Manus (thì tỉ lệ đáp ứng sẽ chính xác hơn và cao hơn nếu đánh giá dựa trên PET, tuy nhiên phương tiện này còn đắt tiền và không phải trung tâm nào cũng thực hiện được 8. Trong nghiên cứu của mình với 74 bệnh nhân Mac Manus ghi nhận tỉ lệ có đáp ứng trên CT scan là 64% so với PET là 84%. Và tỉ lệ không đáp ứng và bệnh tiến triển là 27% trên CT scan so với PET chỉ còn 17%(8). Đa số các trường hợp ung thư phổi ở giai đoạn tiến xa có đáp ứng một phần và giảm các triệu chứng do ung thư. Những trường hợp hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt thùy phổi còn đang được tiếp tục theo dõi. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 32 trường hợp hóa trị ung thư phổi với các thuốc chống ung thư thế hệ mới chúng tôi rút ra một số kết luận: Hóa trị với thuốc chống ung thư thế hệ mới có độ dung nạp cao. Tỉ lệ phải chỉnh liều hoặc ngưng thuốc thấp. Tỉ lệ đáp ứng với điều trị rất đáng khích lệ. Tuy nhiên cần thêm thời gian theo dõi để có thể đánh giá kết quả lâu dài cũng như đánh giá thời gian sống thêm và tỉ lệ sống 2 năm, 5 năm. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Betticher DC, Schmitz SH, Totsch M, et al: Mdiastinal lymph node clearance after Docetaxel-Cisplatin Neoadjuvant chemotherapy is pronogtic of survival in patient with stage IIIA pN2 Non small cell lung cancer: A multicenter phase II trial. J Clin Oncol 21: 1752-1759, 2003. 2 Bonomi P, Kim K, Fairclough D et al, Comparison of survival and quanlity of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18(3):623-631. 3 Conundrums in the management of lung cancer: Challenges I lung cancer pathology. Am Soc Clin Oncol 2003, p164-169 4 Gajra A, Newman N, Gamble GP, Kohman LJ, Graziano SL: Effect of number of lymph nodes on outcome in patients with stage I non small cell lung cancer. J Clin Oncol 21: 1029-1034, 2003. 5 Grigorescu AC, Draghici NI, Gutulescu N, Gemcitabin plus carboplatin versus Cisplatin plus viblastin in stage 6 Langer CJ, Mac Aleer CA, Bonjo CA et al, Paclitaxel by 1 hour infusion in combination with carboplatin in advanced non-small cell lung carcinoma. Eur J cancer 2000;36(2):183-193. 7 Leong SS,Tan EH, Fong KW, et al: Randomized double blind trial of combined modality treatment with or without amifostin in unresectable stage II non small cell cancer. J Clin Oncol 21: 1767-1774, 2003. 8 Mac Manus MP, Hicks RJ, Mathews JP et al, Positron Emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy odr chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2003; 21:1285-1292 9 Mark A. Socinski:Adressing the optimal duration of therapy in advanced, metastatic non small cell lung cancer. American society of clinical oncology 2003, p144-152 10 Parente B, Barroso A, Conde S, Moura-Sa J, Seada J, A randomized phase III study of Gemcitabin and carboplatinum versus vinorelbine and carboplatinum in advanced non-small cell lung cancer. Lung cancer 2000;29(suppl 1):61. 11 Rinaldi M, Crino L, Scagliotti GV et al, A three weeks schedule of gemcitabine-cisplatin in advanced non- small cell lung cancer with two different cisplatin dose levels: A phase II randomized trial. Ann Oncol 2000;11(10):1295-1300. 107 12 Sandler AB, Numunaitis J, Denham C et al: PhaseIII trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000; 18(1): 122-130 13 Schiller JH, Harrington D, Sandler A et al, Arandomized trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 18:1a. 14 Shepherd F, Koschel G, von Pawel J et al, Comparison of Tirazone and cisplatin v. etoposide and cisplatin in advanced non-small cel lung cancer: final results of the international phase III CATAPULT II trial. Lung cancer 2000;29(suppl 1):27. 15 Srimuninimit V, A phase II study with carboplatin and paclitaxel plus amifostine in treatment of advanced non-small cell lung cancer: prelimentary report. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 18:524a. 16 Takiguchi Y, Nagao K, Nishiwaki Y et al, the final results of a randomized phase III trial comparing irrinotecan and cisplatin with vindesine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Lung cancer 2000; 29(suppl 1):28. 108