Hóa giải chống đông trong thời đại các thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống mới

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 HÓA GIẢI CHỐNG ĐÔNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI Nguyễn Ngọc Anh* GIỚI THIỆU đường uống mới hay NOAC-novel oral anticoagulant) , các thuốc này tác động trên các Trong hơn 5 thập kỷ qua, chỉ có warfarin- yếu tố chuyên biệt của dòng thác đông máu như thuốc kháng vitamin K là thuốc kháng đông thrombin (dabigatran) hoặc yếu tố Xa đường uống duy nhất để phòng ngừa và điều trị (rivaroxaban, apixaban và edoxaban)(3,8). Thuốc các bệnh huyết khối tắc mạch. Mặc dù, có hiệu đầu tiên được chấp thuận bởi Cục kiểm soát quả nhưng warfarin có một số hạn chế gồm cửa thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) năm 2010 là sổ điều trị hẹp, khởi phát chậm và thời gian tác dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), tiếp dụng dài, cần theo dõi chặt chẽ chức năng đông theo là rivaroxaban (Xarelto, Bayer) năm 2011 và máu và tương tác với nhiều thuốc và thực phẩm. apixaban (Eliquis, Pfizer và Bristol-Myers Đã có những bước tiến lớn trong công tác phòng Squibb) năm 2012. Edoxaban (Lixiana, DaiXHNi chống đột quỵ trong những năm gần đây với sự Sankyo) được phê chuẩn tại Nhật năm 2011 và ra đời của các thuốc kháng đông đường uống hiện đang được FDA xem xét. mới không phải thuốc kháng vitamin K đường uống (trước đây được gọi là thuốc kháng đông Hình 1: Kiểm soát chảy máu liên quan tới NOAC Thuốc kháng đông đường uống mới thấp hơn warfarin nhưng tương tác với thuốc và (NOAC) có tỉ lệ chảy máu thấp tương tự hoặc thực phẩm thấp hơn. Ngoài ra, hiệu quả kháng * Bệnh viện ND 115 Tác giả liên lạc: BSCK2 Nguyễn Ngọc AnhĐT:0913673757 Email: dranh957@yahoo.com.vn 14 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan đông của chúng dễ dự đoán hơn nhiều cho phép nghiêm trọng nhất của warfarin là xuất huyết cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu phải theo não (XHN) với thể tích khối máu tụ lớn hơn và dõi chức năng đông máu thường quy. Một trong kết quả lâm sàng xấu hơn XHN tự phát . Ước những hạn chế tiềm năng của NOAC là chưa có tính có đến 10% bệnh nhân bị chảy máu nặng thuốc hóa giải(antidote) để trung hòa/hóa giải liên quan tới warfarin sẽ chết trong vòng 30 ngày tình trạng đông máu trong trường hợp chảy máu và tử vong phối hợp với XHN chiếm khoảng đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu. Tuy 50% . Yếu tố chính quyết định chảy máu là nhiên, điều này sẽ sớm thay đổi vì các thuốc hóa cường độ của tác dụng kháng đông và nguy cơ giải đặc hiệu của NOAC đang phát triển với kết XHN tăng gấp đôi cho mỗi 1 điểm INR tăng(9). quả đầy hứa hẹn trong thử nghiệm pha 2 đã Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính được công bố gần đây (hình 1 và 2). mạng, cần tập trung vào việc hóa giải tác dụng Bài báo nhằm cung cấp một cái nhìn tổng kháng đông nhanh chóng. Vitamin K là cần thiết quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới để tổng hợp mới các yếu tố đông máu và một mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các liều 5-10 mg tĩnh mạch có thể bình thường hóa chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng INR ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, tác dụng đông máu trong trường hợp chảy máu và những chậm (24 giờ). Vì vậy, sử dụng vitamin K một tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các mình là không hiệu quả và cần phối hợp với thuốc hóa giải đặc hiệu. điều trị thay thế tích cực các yếu tố đông máu. TỔNG QUAN VỀ CHẢY MÁU DO WARFARIN Những lựa chọn hiện có gồm huyết tương tươi đông lạnh (FFP), phức hợp prothrombin đậm Warfarin hoạt động bằng cách ức chế sự đặc (PCC) và yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc (rFVIIa, Novoseven). Huyết tương tươi đông vitamin K gồm các yếu tố II, VII, IX và X. Những lạnh là sản phẩm được sử dụng rộng rãi nhất để yếu tố này được tổng hợp tại gan ở dạng tiền thay thế yếu tố đông máu, nhưng cần phải dùng chất và được kích hoạt bởi phản ứng carboxyl thể tích lớn mới có thể bình thường hóa INR và hóa của axit glutamic đặc hiệu và cần sự có mặt còn có thêm nguy cơ phản ứng dị ứng và truyền của vitamin K với vai trò cofactor. Yếu tố II nhiễm . Ngược lại, PCC có chứa các yếu tố đông (prothrombin) có thời gian bán hủy từ 60-72 giờ, máu nhiều hơn và ba sản phẩm thương mại hiện thời gian khởi phát tác dụng của warfarin thì có gồm: PCC 3 yếu tố (gồm yếu tố II, IX và X; chậm và có thể không đạt được tác dụng kháng Profilnine SD và Bebulin VH), PCC 4 yếu tố đông tối đa trước 4-5 ngày. Thuốc có sinh khả (gồm II, VII , IX và X; Octaplex, Beriplex và dụng cao, hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu Cofact) và PCC hoạt hóa (aPCC, yếu tố đông hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu khoảng 90 máu ở dạng hoạt tính; FEIBA). Phức hợp phút sau uống. Warfarin trong máu gắn kết với prothrombin đậm đặc có tác dụng hóa giải INR protein huyết tương và được chuyển hóa chủ nhanh hơn FFP và một nghiên cứu quan sát tiền yếu bởi cytochrom P450 2C9, điều này lí giải một cứu cũng ghi nhận có kết quả cải thiện với biến (1,7) phần sự tương tác với nhiều thuốc của nó . chứng xuất huyết lớn, mở rộng khối máu tụ ít Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng hơn và kết quả chức năng tại 3 tháng tốt hơn . ngẫu nhiên ước tính nguy cơ chảy máu nặng Nguy cơ huyết khối của PCC 4 yếu tố là 1,8% và hàng năm liên quan tới warfarin khoảng 1-2%, của PCC 3 yếu tố là 0,7% . Bằng chứng về rFVIIa nhưng tỉ lệ có thể cao hơn (3-4%) trong các hiện ít rõ ràng. Dữ liệu từ các nghiên cứu loạt ca nghiên cứu trên cộng đồng thường bao gồm nhỏ cho thấy giảm INR ở nhiều mức độ khác những bệnh nhân lớn tuổi có nhiều bệnh đi kèm nhau, nhưng sử dụng rFVIIa không làm giảm và thường kiểm soát liều kém . Biến chứng 15 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 lượng máu mất trong mô hình thực nghiệm ở DABIGATRAN người bị chảy máu do sinh thiết(5). Dược lí học Dựa trên những bằng chứng có sẵn, các Dabigatran là một thuốc ức chế cạnh tranh hướng dẫn hiện nay khuyến cáo nên sử dụng trực tiếp thrombin mạnh, cả ở dạng tự do và gắn PCC 4 yếu tố kết hợp với vitamin K 5-10 mg tĩnh với fibrin. Nó là một tiền thuốc (prodrug) có sinh mạch cho bệnh nhân chảy máu nặng do khả dụng khoảng 6% và chuyển đổi thành warfarin. Tuy nhiên, đáng chú ý là bất chấp có dabigatran nhanh chóng sau uống nhờ men sự điều chỉnh INR nhanh chóng nhưng tiên esteraza huyết thanh. Dabigatran có thời gian lượng của XHN liên quan tới warfarin vẫn còn bán hủy trong huyết thanh từ 12-17 giờ, đạt rất xấu, với nguy cơ mở rộng khối máu tụ và tỉ lệ nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ tử vong trong bệnh viện cao(2,5). sau uống và 80% thuốc được bài tiết qua thận (bảng 1). Bảng 1: Đặc điểm dược động học của các thuốc NOAC Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Rung nhĩ không bệnh 150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày 5mg 2 lần/ngày 60mg 1 lần/ngày van tim Phòng ngừa huyết khối 220mg 1 lần/ngày 10mg 1 lần/ngày 2,5mg 2 lần/ngày 30mg 1 lần/ngày tĩnh mạch sâu Điều trị huyết khối tĩnh 150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong 10mg 2 lần/ngày trong 7 60mg 1 lần/ngày sau mạch sâu/thuyên tắc 21 ngày, sau đó 20mg 1 ngày, sau đó 5mg 2 khởi dùng heparin phổi lần/ngày lần/ngày Trọng lượng phân tử 628 436 460 548 (Da) Tác dụng trên II Xa Xa Xa Sinh khả dụng (%) 6 63-79 66 50 Thời gian đạt nồng độ tối 2-3 2-4 1-3 1-3 đa (giờ) Thời gian bán hủy 12-17 7-13 8-15 9-11 Gắn protein (%) 35 95 87 54 Chuyển hóa 80% thận, 20% gan 1/3 thận, 2/3 gan 25% thận, 75% phân 35% thận, 63% gan Tương tác ức chế P-gp ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế P-gp P-gp P-gp Chỉ định Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa huyết khối tắc mạch hệ thống trong tắc mạch hệ thống trong tắc mạch hệ thống trong tĩnh mạch sâu sau thay rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van khớp gối và háng (tại tim. tim. tim. Nhật) Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng khớp gối và háng khớp gối và háng Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở cứu RE-ALIGN, nghiên cứu này đã phải chấm liều 150mg 2 lần/ngày vượt trội hơn warfarin dứt sớm vì quá nhiều biến cố thuyên tắc huyết trong ngăn ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống khối và chảy máu ở những bệnh nhân điều trị với nguy cơ chảy máu lớn là như nhau . Lợi ích dabigatran(7). của dabigatran cũng đã được chứng minh trong Nguy cơ chảy máu phòng ngừa thuyên tắc huyết khối sau phẫu Trong nghiên cứu RE-LY, tỉ lệ chảy máu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng và trong nặng là 3,36% ở nhóm warfarin so với 2,71% mỗi điều trị các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh năm ở nhóm điều trị 110mg dabigatran (P mạch cấp tính . Thuốc không được khuyến cáo ở =0,003) và 3,11% mỗi năm ở nhóm điều trị 150mg bệnh nhân có van tim cơ học dựa trên nghiên 16 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan dabigatran (P =0,31). Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa tử vong nhưng tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa nặng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở liều 150mg nặng so với warfarin . dabigatran, nhưng xuất huyết đe dọa tính mạng Một nghiên cứu khác của Hernandez sử và xuất huyết não thường xảy ra hơn với dụng chung các dữ liệu này lại đi đến kết luận warfarin so với cả hai liều dabigatran. Kết quả khác. Nghiên cứu này trên một tập hợp nhỏ của XHN cũng tốt hơn ở nhóm điều trị hơn nhiều (631 bn dabigatran) với cỡ mẫu dabigatran với tỉ lệ chảy máu gây tử vong và số chọn ngẫu nhiên 5% bn bảo hiểm y tế với lượng bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu thấp rung nhĩ mới chẩn đoán khởi dùng dabigatran hơn , dabigatran có tỉ lệ chảy máu chu phẫu là hoặc warfarin và có thời gian nghiên cứu ngắn tương đương với warfarin . Dữ liệu từ siêu phân hơn (11 tháng, 10/2010-10/2011). Dabigatran tích xác nhận có sự giảm tỉ lệ chảy máu nặng phối hợp với tỉ lệ chảy máu nặng cao hơn (tỉ (nguy cơ tương đối [RR] 0,88; KTC 95% 0,78-0,98] số nguy cơ [HR] 1,3; KTC 95% 1,20-1,41), nguy và XHN ở bn điều trị dabigatran so với thuốc cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn (HR 1,58; KTC kháng vitamin K(2). 95% 1,36-1,83) nhưng nguy cơ XHN thấp hơn Sau khi phê duyệt dabigatran đầu tiên tại (HR 1,85; KTC 95% 1,64-2,07). Mỹ năm 2010, FDA đã nhận được số lượng các Cần nhiều dữ liệu hơn nữa để hiểu rõ hơn về báo cáo bất thường về chảy máu kết hợp với sử các nguy cơ phối hợp với việc sử dụng ở thế giới dụng loại thuốc này. Cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel thực, đặc biệt là ở những bệnh nhân nguy cơ cao. đã kiểm tra so sánh XHN và xuất huyết tiêu hóa ĐO HIỆU QUẢ CỦA THUỐC KHÁNG ĐÔNG ở những bn mới dùng dabigatran và warfarin từ tháng 10/2010 đến tháng 5/2011. Kết quả cho Mặc dù, không cần theo dõi thường quy thấy tỉ lệ chảy máu do dùng dabigatran trong trong điều chỉnh liều NOAC, nhưng trong thời gian đó không cao hơn so với bn dùng những tình huống đặc biệt (quá liều, chảy máu warfarin và kết luận rằng số lượng lớn các báo cấp hoặc trong trường hợp phẫu thuật cấp cứu) cao ca lâm sàng về chảy máu liên quan với một số xét nghiệm có thể giúp đánh giá tác dụng dabigatran có thể giải thích là xu hướng thiên vị của thuốc kháng đông. Đối với dabigatran, xét trong báo cáo tác dụng phụ của các loại thuốc nghiệm nhạy nhất là thời gian thrombin (TT) để mới phát hành, còn gọi là hiệu ứng Weber . đo hoạt động trực tiếp của thrombin. Thời gian Các nghiên cứu khác về thuốc sau khi ra thị đông ecarin (ecarin clotting time - ECT) và TT trường cũng đề cập đến sự an toàn của xác định bởi test Hemoclot cũng đo trực tiếp ức dabigatran trong thực tế. Một nghiên cứu đoàn chế thrombin nhưng ít nhạy. Trong số các xét hệ lớn ở Đan Mạch trên 4.978 bệnh nhân bảo nghiệm đông máu thường quy, thời gian hiểm y tế điều trị dabigatran đã không tìm thấy thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có bằng chứng chảy máu quá mức so với warfarin . thể giúp đánh giá về hoạt động kháng đông của Xuất huyết dạ dày-ruột do dabigatran liều dabigatran nhưng không có sự tương quan 110mg x 2 lần/ngày là thấp hơn và tương tự với tuyến tính, đặc biệt ở nồng độ trên ngưỡng điều liều dabigatran 150mg x 2 lần/ngày, trong khi trị . Không có xét nghiệm nào ở đây có thể đánh (10) XHN là thấp hơn ở cả hai liều dabigatran. Tương giá chính xác độ mạnh của thuốc kháng đông . tự như vậy, kết quả của một nghiên cứu quan sát Kiểm soát đoàn hệ so sánh dabigatran với warfarin trong Các biện pháp chung thời gian 27 tháng (10/2010-12/2012) trên hơn Cho đến khi có thuốc giải để sử dụng trên 134.000 bệnh nhân lớn tuổi (18.205 bn lâm sàng, điều trị hỗ trợ vẫn đóng vai trò dabigatran), cho thấy dabigatran phối hợp với chính trong trường hợp có biến chứng xuất giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ, XHN và 17 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 huyết. Tạm ngưng thuốc, kiểm tra nguồn chảy Yếu tố VIIa tái tổ hợp (0,1 hoặc 0,5 mg/kg) máu và nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ cho thấy làm giảm thời gian chảy máu và kéo dài chung bao gồm đè ép, cầm máu bằng phẫu aPTT do dabigatran (bolus 1 mmol/kg + 0,5 thuật hay nội soi và bù dịch và các sản phẩm mmol/kg truyền tĩnh mạch trong 25 phút) trong máu . Có thể sử dụng than hoạt tính nếu nghi mô hình chảy máu đuôi chuột. Tuy nhiên, trái ngờ dùng quá liều thuốc gần nhất (2 giờ) . Lọc ngược với PCC, rFVIIa không làm giảm sự mở máu cũng có thể xem xét để loại bỏ thuốc đặc rộng khối máu tụ hoặc tử vong trong mô hình biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong một nghiên chuột XHN. Thuốc đã được sử dụng để kiểm cứu trên 6 bn bệnh thận mãn giai đoạn cuối soát chảy máu sau phẫu thuật tim liên quan tới đang chạy thận nhân tạo được điều trị một dabigatran nhưng bằng chứng của khuyến cáo liều 50mg dabigatran, 62% thuốc lưu hành đã này là yếu . được loại bỏ sau 2 giờ và 68% sau 4giờ(10). Thuốc chống tiêu sợi như acid tranexamic Thuốc cầm máu hoặc aprotinin đã chứng minh không hiệu quả Trong mô hình chảy máu đuôi chuột, aPCC trong việc giảm thời gian chảy máu do các thuốc ở liều 50 hoặc 100 U/kg đã giảm đáng kể thời ức chế trực tiếp thrombin và không được gian chảy máu kéo dài do dùng dabigatran liều khuyến cáo cho bệnh nhân dùng dabigatran . cao (1 mmol/kg bolus + 0,5 mmol/kg/giờ truyền Thuốc hóa giải trong 25 phút) . Tương tự như vậy, trong mô Mặc dù, các biện pháp hỗ trợ và thay thế các hình chuột XHN PCC 4 yếu tố với liều 100 U/kg yếu tố đông máu bằng PCC hoặc rFVIIa có thể ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ do cứu sống bn và vẫn còn là nền tảng trong kiểm dabigatran . Nhưng các nghiên cứu trên người soát hiện nay, nhưng điều trị tối ưu trong trường báo cáo kết quả không giống như vậy. Marlu sử hợp chảy máu do thuốc kháng đông là sử dụng dụng test thrombin generation (TG) và thấy PCC các thuốc hóa giải đặc hiệu và bất hoạt các thuốc 4 yếu tố làm hóa giải tác dụng kháng đông của kháng đông. dabigatran (trong ống nghiệm) và đặc biệt là Idarucizumab là một antidote đặc hiệu cho FEIBA ở người tình nguyện khỏe mạnh. Phức dabigatran được phát triển bởi Boehringer hợp prothrombin đậm đặc có tiềm năng trong Ingelheim. Phân tử này là một mảnh kháng thể điều chỉnh thrombin nội sinh, trong khi FEIBA nhân bản gắn với dabigatran với ái lực lớn hơn điều chỉnh thrombin đỉnh, độ trễ (lag-time) và thrombin khoảng 350 lần, ngăn chặn việc gắn kết thời gian đạt đỉnh. Nghiên cứu đầu tiên trên cơ với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông thể người đã được Eerenberg tiến hành nhằm của thuốc . Trong nghiên cứu in vivo ở chuột cho đánh giá hiệu quả của PCC 4 yếu tố trong phục thấy ở nồng độ dabigatran 200 ng/ml tác dụng hồi tác dụng kháng đông của dabigatran và trung hòa xảy ra trong vòng 1 phút sau tiêm một rivaroxaban. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên, liều bolus tĩnh mạch idarucizumab. Ở người, các kiểm soát giả dược trên 12 nam tình nguyện kết quả từ nghiên cứu đầu tiên pha 1 đã được khỏe mạnh điều trị dabigatran 150mg x 2 trình bày tại hội nghị khoa học 2013 của Hội Tim lần/ngày hoặc rivaroxaban 20mg mỗi ngày trong mạch Mỹ. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù 2,5 ngày, sau đó được bolus 50 UI/kg PCC hoặc 1 đôi, kiểm soát giả dược này trên 145 nam tình thể tích nước muối tương đương. Sau thời gian nguyện khỏe mạnh, các nhà nghiên cứu đã đánh lọc sạch (washout period), các nhóm thay đổi giá sự an toàn, khả năng dung nạp, dược động chéo để nhận thuốc kháng đông khác theo giao học và dược lực học của các mảnh kháng thể thức tương tự. Dabigatran làm tăng aPTT, ECT này. Trong bước đầu tiên, khả năng dung nạp và TT, nhưng PCC không thể hóa giải được của các mảnh kháng thể được thử nghiệm bằng những tác dụng kháng đông này. 18 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan cách truyền tĩnh mạch tăng liều lên đến 8g. Bước cứu pha 3 (RE-VERSE AD) đang được tiến hành thứ hai, đánh giá khả năng hóa giải kháng đông trên những bệnh nhân chảy máu do dabigatran do dabigatran với truyền ba liều khác nhau (1, 2 hoặc cần phải phẫu thuật cấp cứu(6). và 4 g) trong 5 phút sau điều trị trước đó với Một thuốc hóa giải tác dụng kháng đông dabigatran (220mg x 2 lần/ngày trong 3 ngày). khác là ciraparantag (PER977), đây là 1 phân tử Tác dụng kháng đông của dabigatran và sự hóa cation nhỏ tổng hợp, tan trong nước được phát giải thuốc được đánh giá bằng test pha loãng TT triển bởi Perosphere Inc. Thuốc gắn với heparin (Hemoclot DTI assay), TT, aPTT, ECT và thời không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử gian đông máu hoạt hóa (activated clotting time thấp, fondaparinux, dabigatran và các thuốc ức - ACT). Dabigatran kéo dài thời gian đông máu chế yếu tố Xa mới bằng liên kết hydro và tương của tất cả các chỉ điểm( marker) đông máu và có tác charge-charge (charge-charge interaction) . sự hóa giải phụ thuộc liều dùng khi tăng liều Trong các xét nghiệm cầm máu thuốc antidote. thromboelastography (ex vivo) và trong mô hình chảy máu đuôi chuột cắt ngang (rat-tail- transection bleedingmodel), ciraparantag đã hóa giải hoàn toàn tác dụng của dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, fondaparinux và heparin. Nhưng những nghiên cứu trên người điều trị dabigatran hiện chưa có(6). THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP YẾU TỐ Xa: RIVAROXABAN, APIXABAN VÀ EDOXABAN Dược lí học Rivaroxaban và apixaban là hai thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa hiện được chấp thuận tại Bắc Hình 2: Cơ chế hoạt động của các thuốc NOAC và Mỹ và Châu Âu, trong khi Edoxaban đã được antidote của chúng. (A) Phức hợp prothrombinase gồm chấp thuận ở Nhật từ tháng 4/2011. Các thuốc yếu tố Xa và IIa, xúc tác quá trình chuyển prothrombin (II) này ức chế có thể hóa giải yếu tố Xa tự do và yếu thành thrombin (IIa) dẫn tới tạo fibrin và kết tập tiểu cầu. Dabigatran ức chế trực tiếp thrombin còn các thuốc ức chế tố Xa gắn với cục máu đông, do đó ngăn ngừa sự yếu tố Xa (a-Xa) ức chế trực tiếp yếu tố Xa. (B) Andexanet chuyển đổi prothrombin thành thrombin và sau alfa (And-a) là 1 thuốc bất hoạt yếu tố Xa tái tổ hợp, nó gắn đó hình thành cục máu đông fibrin. Chúng có với các thuốc ức chế yếu tố Xa trong tuần hoàn và cho phép khả dụng sinh học cao, dao động khoảng 50% yếu tố Xa chuyển prothrombin thành thrombin và phục hồi đối với apixaban, 62% với edoxaban và đến dòng thác đông máu. (C) Idarucizumab (aDabi-Fab) là 100% với rivaroxaban khi dùng kèm với thức ăn mảnh kháng thể người, nó gắn với dabigatran ngăn không . Sự khác nhau chính là liều dùng một lần mỗi cho thuốc gắn với thrombin và trung hòa tác dụng kháng ngày đối với rivaroxaban và edoxaban so với đông của thuốc. (D) Phân tử nhỏ ciraparantag tổng hợp liều hai lần mỗi ngày của apixaban (bảng 1)(4). gắn hoàn toàn với các thuốc NOAC, phục hồi tác dụng blốc các yếu tố đông máu. (nguồn Enriquez A., 2015, European Rivaroxaban, apixaban và edoxaban có hiệu Society of Cardiology) quả như nhau hoặc cao hơn enoxaparin trong Thời gian thrombin bị hóa giải từ tỉ lệ >14 lần phòng ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch sau so với ban đầu xuống <2 lần. Sự hóa giải này là phẫu thuật chỉnh hình . Rivaroxaban không thua hoàn toàn và kéo dài ở 7/9 người được chỉ định kém enoxaparin + warfarin tiếp theo ở những 2g và trong tất cả những người dùng 4g. Nghiên bệnh nhân đã thành lập huyết khối tĩnh mạch, 19 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 với nguy cơ chảy máu hoặc chảy máu nặng là nghiên cứu ARISTOTLE (2,13 so với 3,09% tương tự nhau. Apixaban và edoxaban cũng mỗi năm; HR 0,69; KTC 95% 0,60-0,80; P không thua kém enoxaparin nhưng có nguy cơ <0.001), XHN ít hơn (0,33 so với 0,80% mỗi chảy máu ít hơn đáng kể. năm; HR 0,42; KTC 95% 0,30-0,58) nhưng tỉ lệ Trong rung nhĩ không bệnh van tim, cả xuất huyết tiêu hóa là tương tự (0,76 so với rivaroxaban trong nghiên cứu ROCKET AF và 0,85% mỗi năm; HR 0,86; KTC 95% 0,70-1,15) . edoxaban trong nghiên cứu AF-TIMI 48 đều Ngoài ra, kết quả XHN là tốt hơn với cho thấy không thua kém so với warfarin apixaban, dẫn đến nhập viện ít hơn, can thiệp trong phòng ngừa đột quỵ hoặc tắc mạch hệ nội khoa hoặc phẫu thuật, truyền máu hoặc thống (Patel, 2011). Mặt khác, cũng sử dụng thay đổi điều trị chống huyết khối cũng ít hơn. tiêu chí chính tương tự, nghiên cứu Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, ARISTOTLE cho thấy apixaban vượt trội hơn liều cao và thấp của edoxaban đều có liên quan warfarin . Cả ba thuốc ức chế yếu tố Xa đều an với tỉ lệ chảy máu nặng thấp hơn so với warfarin toàn như nhau hoặc tốt hơn so với warfarin, (2,75 và 1,61% mỗi năm, so với 3,73% mỗi năm) . với tỉ lệ chảy máu nặng và XHN tương đương Đo tác dụng thuốc kháng đông hoặc thấp hơn. Apixaban và edoxaban liều Tất cả các thuốc ức chế yếu tố Xa kéo dài PT thấp (30mg) cũng đều làm giảm tỉ lệ tử vong và thường là giá trị bình thường ngoại trừ tác do tất cả nguyên nhân(4). dụng kháng đông còn lại của các loại thuốc này, Nguy cơ chảy máu nhưng độ nhạy phụ thuộc vào thuốc thử sử Khi sử dụng để phòng ngừa huyết khối sau dụng . Chỉ số chuyên biệt hơn cho tác dụng thay khớp háng hoặc gối, nguy cơ chảy máu kháng đông là đo hoạt động chống yếu tố Xa nặng liên quan đến rivaroxaban dao động từ 0,3- thông qua xét nghiệm chất nhiễm sắc 0,6% với liều dùng 10mg mỗi ngày trong thời (chromogenic assays), nhưng xét nghiệm này gian 2-6 tuần. Trong nghiên cứu ROCKET AF, tỉ không phải có sẵn trong hầu hết các cơ sở điều lệ chảy máu nặng hàng năm của rivaroxaban và trị và không có dữ liệu về điểm cắt và định nghĩa warfarin là như nhau (3,6 so với 3,4%; P =0,58). rõ ràng về ngưỡng an toàn . Điều thú vị là tỉ lệ XHN thấp hơn đáng kể ở Kiểm soát nhóm rivaroxaban so với nhóm warfarin (0,5 so Các biện pháp chung với 0,7% mỗi năm; P =0,02), trong khi xuất huyết tiêu hóa thường gặp hơn ở nhóm rivaroxaban Thực hành tương tự như với dabigatran, (3,2 so với 2,2%; P <0,001), một thực tế là do sự ngưng thuốc và áp dụng các biện pháp hỗ trợ hiện diện của thuốc hoạt động trong lòng ống chung là các bước quan trọng nhất trong trường tiêu hóa và có thể gây ra hoặc làm nặng thêm sự hợp chảy máu nặng hoặc đe dọa tính mạng kết chảy máu từ những tổn thương tại chỗ. Siêu hợp với các thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa . phân tích các thử nghiệm lâm sàng lớn so sánh Than hoạt tính có thể làm giảm tiếp xúc với rivaroxaban với warfarin đã xác nhận tỉ lệ chảy apixaban 50% khi dùng sau 2 giờ và 28% khi máu nặng của cả hai loại thuốc là như nhau (RR dùng sau 6 giờ . Do rivaroxaban và apixaban gắn 1,01; KTC 95% 0,89-1,16) và giảm nguy cơ XHN với protein huyết tương cao nên không lọc máu (10) với rivaroxaban(4). được (bảng 2 và 3) . Tỉ lệ chảy máu nặng hàng năm của apixaban thấp hơn so với warfarin trong 20 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan Bảng 2: Chiến lược kiểm soát chảy máu do warfarin và các thuốc NOAC Warfarin Dabigatran Rivaroxaban, apixaban, endoxaban Biện pháp chung Ngưng thuốc, đè ép, phẫu Ngưng thuốc, đè ép, phẫu Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật thuật cầm máu, truyền dịch- thuật cầm máu, truyền dịch cầm máu, truyền dịch máu Than hoạt tính Nếu liều cuối <2 giờ Nếu liều cuối <2 giờ Nếu liều cuối <2 giờ Lọc máu Không có lợi (gắn protein cao) Lấy bỏ 62-68% thuốc lưu hành Không có lợi (gắn protein cao) Yếu tố đông máu PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần); PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần); PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần) FFP (10-15 ml/kg); rFVIIa (90 rFVIIa (90 ug/kg) hoặc FEIBA (50 IE/kg, max 200 ug/kg) IE/ngày); rFVIIa (90 ug/kg) Ức chế chuyên Vitamin K (5-10 mg tm) Idarucizumab (pha 1), Andexanet alfa (Pha 1–3), biệt Ciraparantag (tiền lâm sàng) Ciraparantag (Pha 1) Bảng 3: So sánh các antidote đặc hiệu của các thuốc NOAC Thuốc Idarucizumab(Boehringer Andexanet alfa (Portola Ciraparantag (Perosphere) Ingelheim) Pharmaceuticals) Mục tiêu Dabigatran Ức chế Xa (Rivaroxaban, Dabigatran, ức chế Xa Apixaban, Edoxaban, (Rivaroxaban, Apixaban, Betrixaban) Edoxaban, Betrixaban), Fondaparinux, heparin Cấu tạo Mảnh kháng thể người Yếu tố Xa người tái tổ hợp xúc tác Phân tử nhỏ tổng hợp (512 Da) bất hoạt Cơ chế Gắn với dabigatran không hoàn Gắn hoàn toàn với thuốc ức chế Gắn với heparin và thuốc ức chế toàn với ái lực mạnh hơn thrombin trực tiếp Xa Xa và IIa uống qua cầu nối hydro 350 lần Nghiên cứu in Hóa giải thời gian đông máu kéo Hóa giải hoàn toàn và phụ thuộc Hóa giải hoàn toàn hoạt động vitro dài do dabigatran liều rivaroxaban, apixaban và chống Xa của rivaroxaban, betrixaban trong huyết tương apixaban và edoxaban người Mô hình động Giảm mất máu và tử vong trên mô Giảm mất máu do rivaroxaban trên Giảm chảy máu trên mô hình đuôi vật hình lợn chấn thương gan mô hình chuột (đuôi cắt ngang) và chuột cắt ngang thỏ (rách gan) Thử nghiệm Pha 1: Hóa giải tức thì, hoàn toàn Pha 1: Hóa giải phụ thuộc liều Pha 1: Hóa giải nhanh chóng và lâm sàng và kéo dài tác dụng chống đông do rivaroxaban ở người khỏe mạnh; kéo dài edoxaban dabigatran ở người khỏe mạnh; Pha 2: Hóa giải nhanh chóng Pha 3 đang tiến hành rivaroxaban và apixaban. Edoxaban đang nghiên cứu; Pha 3: Hóa giải nhanh chóng apixaban. Rivaroxaban đang nghiên cứu. Edoxaban đã lên kế hoạch nghiên cứu. THUỐC CẦM MÁU thông số xét nghiệm đông máu nhưng hiệu quả trên thời gian chảy máu là rất khác nhau . Trong PCC, aPCC và rFVIIa có hiệu quả một phần trong hóa giải tác dụng kháng đông do mô hình chuột XHN do rivaroxaban, FFP, PCC rivaroxaban (in vitro). Perzborn ghi nhận aPCC và rFVIIa ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ quá mức . và rFVIIa có hiệu quả hơn PCC trong hóa giải sự kéo dài PT, CT và TG lag-time nhưng tác dụng Trong nghiên cứu được Eerenberg trích dẫn hóa giải không hoàn toàn, đạt được sự ổn định trước đây, rivaroxaban gây kéo dài PT hoạt hóa với hiệu quả tối đa khoảng 50%. (15,8±1,3 so với 12,3±0,7 giây tại mức cơ sở; P Trên các mô hình động vật, PCC, APCC và <0,001) đã bị hóa giải hoàn toàn và tức thì bằng PCC 4 yếu tố (12,8±1,0 giây; P <0,001). Hiệu quả rFVIIa cũng cho thấy khả năng cải thiện các tương tự cũng xảy ra với thrombin nội sinh, nó 21 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 bị ức chế bởi rivaroxaban (51±22 so với 92±22% rivaroxaban cũng bị hóa giải một phần bằng tại mức cơ sở; P =0,002) và được bình thường hóa exanet alfa theo kiểu phụ thuộc liều. Thuốc bằng PCC 4 yếu tố (114±26%; P <0,001). Mặc dù, được dung nạp tốt và không có biến cố huyết những kết quả này rất hứa hẹn, nhưng cần phải khối hay tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Kết xem xét khả năng cải thiện các thông số xét quả của exanet alfa trên apixaban cũng được nghiệm và tác dụng của PCC hoặc rFVII vì công bố tại hội nghị 2013 của Hội huyết khối chúng chưa được nghiên cứu trên những bệnh và đông cầm máu quốc tế . Trong nghiên cứu nhân chảy máu do rivaroxaban. pha 2 ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi Thông tin về tác dụng của yếu tố đông máu này, 27 người tình nguyện khỏe mạnh được đậm đặc trên tác dụng kháng đông do apixaban điều trị từ ngày 1-6 với apixaban 5mg x 2 còn hạn chế. Dữ liệu hiện có cho rằng PCC, lần/ngày và sau đó chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ rFVIIa và fibrinogen đậm đặc cải thiện các thông 6:3 để tiêm tĩnh mạch exanet alfa (ba liều khác số xét nghiệm, nhưng chúng không hóa giải nhau: 90, 210 hoặc 420mg) hoặc nước muối tại được sự chảy máu trên mô hình thỏ . ngày 6, 3 giờ sau khi nhận liều apixaban cuối cùng. Kết quả cho thấy hóa giải hoạt động Thuốc hóa giải kháng đông của apixaban phụ thuộc liều. Hai Andexanet alfa là thuốc hóa giải dạng tiêm phút sau chỉ định 420mg exanet alfa (n =6), của thuốc ức chế yếu tố Xa được phát triển gần hoạt động kháng đông của apixaban giảm đây bởi Portola Pharmaceuticals. Protein tái tổ >95% khi đo hoạt động chống yếu tố Xa. hợp này là một dạng biến đổi của yếu tố Xa, nó Tương tự, liều 210mg làm giảm 80% hoạt động xúc tác làm bất hoạt nhưng vẫn giữ ái lực cao chống yếu tố Xa so với nước muối (n =9). Từ gắn kết với thuốc ức chế yếu tố Xa . Andexanet các nghiên cứu nói trên cho thấy một thực tế alfa hóa giải ngay lập tức tác dụng kháng đông rằng, tác dụng kháng đông hồi phục mức độ của rivaroxaban, apixaban và edoxaban và phụ như trước khi điều trị trong vài giờ sau tiêm thuộc vào liều dùng, và trong hai mô hình động bolus thuốc hóa giải, vì vậy có thể cần phải vật thuốc antidote này làm giảm chảy máu >85%. truyền thuốc liên tục để hóa giải tác dụng Trong nghiên cứu pha 1, 32 người tình kháng đông trong thời gian dài hơn(10). nguyện khỏe mạnh được chọn ngẫu nhiên để Kết quả gần đây nhất của nghiên cứu pha 3 tiêm 4 liều tĩnh mạch andexanet alfa hoặc giả ANNEXA-A đã được trình bày tại hội nghị khoa dược, và rivaroxaban được thêm vào mẫu học 2014 của Hội Tim mạch Mỹ (Crowther, huyết tương ex vivo . Thuốc antidote hóa giải 2014). Trong phần đầu tiên, 33 bệnh nhân điều tác dụng chống yếu tố Xa theo kiểu phụ thuộc trị apixaban được chọn ngẫu nhiên để tiêm bolus liều dùng và không có biến cố huyết khối nào. 400mg andexanet alfa so với giả dược. Thuốc Tháng 12/2013, kết quả pha 2 của nghiên cứu antidote làm bình thường hóa nhanh chóng mù đôi, kiểm soát giả dược đã được trình bày nồng độ chống yếu tố Xa và thrombin, tác dụng tại hội nghị của Hội Huyết học Mỹ . Nghiên đỉnh đạt được vài phút sau tiêm. Trong trường cứu này trên 18 người tình nguyện khỏe mạnh hợp không duy trì truyền liên tục, nồng độ được điều trị rivaroxaban liều uống 20mg mỗi chống yếu tố Xa tăng lên dần dần 25% sau 1 giờ ngày trong 6 ngày và sau đó được dùng liều và tương tự với giả dược sau 2 giờ. Không ghi bolus tĩnh mạch andexanet alfa hoặc giả dược nhận tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm các tại ngày 6. Liều 210mg hóa giải 32% hoạt động biến cố huyết khối. Phần thứ hai của nghiên cứu, chống yếu tố Xa và liều 420mg hóa giải 51% bolus tĩnh mạch được tiếp theo sau với truyền 2 hoạt động chống yếu tố Xa. Ngoài ra, sự ức giờ hoặc giả dược, nghiên cứu vẫn đang tiến chế tạo thrombin và kéo dài cả PT và ACT do 22 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan hành và kết quả sẽ sớm báo cáo. Nghiên cứu pha nay đã có một dòng thuốc hóa giải đặc hiệu mới 3 là ANNEXA-R cũng đang diễn ra(10). của các loại thuốc này đang phát triển ở các giai Tóm lại, các dữ liệu sơ bộ thu được từ thuốc đoạn khác nhau và có lẽ sẽ lưu hành trong tương hóa giải ciraparantag là rất có triển vọng. Phân lai gần. Hy vọng rằng với sự ra đời của các thuốc tử này có hiệu quả hóa giải sự chảy máu phối hóa giải mới này sẽ xóa đi những lo ngại trong hợp với các thuốc ức chế yếu tố Xa trên mô hình việc dùng các thuốc NOAC và có được sự hợp động vật xuất huyết nội và bên ngoài. Hơn nữa, tác toàn diện hơn trong thực hành lâm sàng. kết quả đầu tiên ở người trong nghiên cứu pha I TÀI LIỆU THAM KHẢO đã được công bố. Trong nghiên cứu này, một 1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. liều ciraparantag tĩnh mạch duy nhất (100 và et al. (2008). Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence- 300mg) 3 giờ sau chỉ định edoxaban đã phục hồi Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest, 133: thời gian đông máu toàn bộ về mức cơ bản trong pp. 160S–98S. ≤10 phút và hiệu quả này duy trì trong 24 giờ. 2. Cucchiara B, Messe S, Sansing L, Kasner S, Lyden P. (2008). Hematoma growth in oral anticoagulant related intracerebral Không giống như andexanet alfa, ciraparantag hemorrhage. Stroke, 39: pp. 2993–6. cho thấy không có bằng chứng của hoạt động 3. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, tiền đông máu (procoagulant) được đánh giá Bachmann F et al. (2013). Position paper of the ESC Working Group on thrombosis-task force on anticoagulants in heart bằng cách đo D-dimer, mảnh prothrombin 1,2 và disease. Thromb Haemost, 109: pp. 569–79. chất ức chế yếu tố tổ chức (tissue factor pathway 4. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK et al. (2008). Rivaroxaban versus enoxaparin for inhibitor-TFPI) và thời gian đông máu toàn bộ. thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl JMed, 358: Điều này cho thấy ngoài phổ rộng, nó có thể là p. 2765–75. một lợi thế tiềm năng hơn andexanet alfa. Tác 5. Garcia DA, Crowther MA. (2012). Reversal of warfarin: case- based practice recommendations. Circulation, 125: pp. 2944–7. dụng phụ có thể có là rối loạn vị giác 6. Glund S, Stangier J, Schmohl M, De Smet M, Gansser D, Lang (dysgeusia), đỏ bừng mặt và quanh miệng B et al. (2013). A specific antidote for dabigatran: immediate, thoáng qua. complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy male volunteers. Circulation, 128: KẾT LUẬN pp. A17765. 7. Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J et Thuốc kháng đông non-vitamin K là thuốc al. (2001). Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 119: pp. thế hệ mới để phòng ngừa và điều trị các bệnh 8S–21S. huyết khối tắc mạch. Chúng đã được chứng 8. Husted S, de Caterina R, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann minh hiệu quả với tác dụng kháng đông dễ dự F, Huber K et al. (2014). Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): no longer new or novel. Thromb đoán và không cần phải theo dõi thường quy, vì Haemost, 111: pp. 781–2. vậy các thuốc này đã dần dần thay thế warfarin 9. Jackson SL, Peterson GM, Vial JH, Daud R, Ang SY. (2001). trong một số chỉ định. Tuy nhiên, một trong Outcomes in the management of atrial fibrillation: clinical trial results can apply in practice. Intern Med J, 31: pp. 329–36. những mối quan tâm lớn của các bác sĩ lâm sàng 10. Vılchez JA, Gallego P, Lip GY. (2014). Safety of new oral là thiếu các thuốc hóa giải đặc hiệu để kiểm soát anticoagulant drugs: a perspective. Ther Adv Drug Saf, 5: pp: 8–20. các biến chứng xuất huyết nặng. Nhưng hiện 23