Hiệu quả của phương pháp bơm tinh trùng vào tử cung dùng letrozole kích thích buồng trứng trên phụ nữ buồng trứng đa nang

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019 43 HIỆU QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP BƠM TINH TRÙNG VÀO TỬ CUNG DÙNG LETROZOLE KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN PHỤ NỮ BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Nguyễn Thanh Tùng1; Lâm Thị Mai Ngọc2; Quản Hoàng Lâm1 TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và độ an toàn của letrozole đối với kích thích buồng trứng và mang thai ở bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang và phân tích tình trạng kháng insulin ở những bệnh nhân này. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu mô tả tiến cứu có so sánh hai nhóm: 40 phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang (nhóm nghiên cứu) và 40 phụ nữ vô sinh không do hội chứng buồng trứng đa nang (nhóm chứng) được điều trị tại Viện Mô phôi Lâm sàng Quân đội. Sử dụng letrozole để kích thích buồng trứng từ ngày 2 của chu kỳ kinh. Khi nang noãn phát triển có kích thước ≥ 18 mm, gây trưởng thành noãn bằng hCG 5.000 IU và tiến hành kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung sau 36 giờ. Kết quả: vào ngày gây trưởng thành noãn bằng hCG cho thấy không có sự khác biệt về số lượng nang noãn và độ dày nội mạc tử cung giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng (lần lượt 1,16 ± 0,37 nang; 8,78 ± 1,08 mm và 1,30 ± 0,46 nang; 9,08 ± 1,16 mm). Tuy nhiên, số ngày nang noãn phát triển đến trưởng thành ở nhóm nghiên cứu (13,08 ± 2,38 ngày) dài hơn nhóm chứng (11,93 ± 1,35 ngày) có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Tỷ lệ có thai lâm sàng ở cả nhóm nghiên cứu và nhóm chứng đều 22,5%. Nồng độ insulin trung bình của nhóm nghiên cứu 10,85 ± 5,84 µUI/ml và chỉ số HOMA-IR trung bình (2,42 ± 1,34) cao hơn nhóm chứng tương ứng insulin và chỉ số HOMA-IR (7,44 ± 2,84 µUI và 1,57 ± 0,68) có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Chỉ số QUICKI của nhóm nghiên cứu (0,31 ± 0,03) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (0,36 ± 0,02) với p < 0,05. Kết luận: letrozole kích thích buồng trứng ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang kết hợp với phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung là phương pháp điều trị hiệu quả, những bệnh nhân này có nguy cơ cao đề kháng insulin. * Từ khóa: Hội chứng truồng trứng đa nang; Letrozole; Kháng insulin; Bơm tinh trùng vào buồng tử cung. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là nguyên nhân phổ biến nhất gây vô sinh, ảnh hưởng đến 5 - 10% phụ nữ đang ở độ tuổi sinh sản [2]. Vô sinh do không phóng noãn ảnh hưởng đến 75% phụ nữ mắc HCBTĐN [3]. Đặc điểm lâm sàng của những phụ nữ mắc HCBTĐN là thiểu năng hoặc không phóng noãn; cường androgen; siêu âm có nhiều nang trên buồng trứng [4]. Có nhiều phương pháp điều trị cho phụ nữ mắc buồng trứng đa nang, trong đó phương pháp phổ biến nhất hiện nay là kích thích buồng trứng kết hợp với bơm tinh trùng 1. Học viện Quân y 2. Trung tâm Sản Nhi Phú Thọ Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thanh Tùng (tung_ttcnp@yahoo.com) Ngày nhận bài: 17/09/2019; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 03/10/2019 Ngày bài báo được đăng: 10/10/2019 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019 44 vào buồng tử cung (IUI). Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hóa đang sử dụng ngày càng nhiều để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh. Cơ chế của chất ức chế men thơm hóa là gây ra hiệu ứng rụng trứng bằng cách ức chế men thơm hóa, chúng có mặt ở khắp mọi nơi (nhưng chủ yếu được tìm thấy ở tế bào hạt của nang trứng, mô mỡ và nhau thai). Men này có tác dụng chuyển hóa androgen thành estrogen. Các thuốc ức chế men thơm hóa sẽ ngăn chặn quá trình chuyển hóa của androgen thành estrogen, làm giảm nồng độ estrogen, giải phóng trục hạ đồi - tuyến yên khỏi phản hồi âm tính của estrogen, do đó làm tăng tiết FSH và phát triển nang noãn. Các thuốc ức chế men thơm hóa làm tăng nồng độ LH, androgen và testosteron trong huyết thanh, hỗ trợ phát triển nang trứng [5]. Letrozole là thuốc ức chế men thơm hóa thế hệ thứ ba, thời gian bán hủy ngắn. Letrozole không có tác dụng cạnh tranh thụ cảm thể của estrogen trên mô đích nên không làm mỏng niêm mạc tử cung. Từ năm 1990 đến nay, HCBTĐN được thừa nhận là bệnh lý về rối loạn chuyển hóa mà trung tâm của rối loạn chuyển hóa trong HCBTĐN là tình trạng kháng insulin và tăng insulin máu, dẫn đến rối loạn chức năng của buồng trứng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm: Đánh giá tác dụng của letrozole trong kích thích buồng trứng trên phụ nữ bị HCBTĐN và đánh giá tình trạng kháng insulin ở những phụ nữ bị mắc hội chứng này. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu. 80 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán vô sinh tại Viện Mô phôi Lâm sàng Quân đội từ tháng 9 - 2018 đến 5 - 2019. * Tiêu chuẩn lựa chọn: tuổi < 35, tinh dịch đồ của người chồng bình thường theo tiêu chuẩn WHO (2010), 2 vòi trứng thông. * Tiêu chuẩn loại trừ: tinh trùng yếu, tắc 2 vòi trứng, tử cung dị dạng, có polýp hoặc nhân xơ tử cung. 80 BN vô sinh được chia theo hai nhóm: 40 BN có HCBTĐN (nhóm nghiên cứu), 40 BN không có HCBTĐN (nhóm chứng). 2. Phương pháp nghiên cứu. * Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu có so sánh. * Chẩn đoán BN mắc HCBTĐN: Theo tiêu chuẩn Rotterdam (2003) khi có ít nhất 2/3 tiêu chuẩn sau [3]: - Thiểu năng hoặc không phóng noãn. - Cường androgen biểu hiện trên lâm sàng hoặc cận lâm sàng. - Siêu âm có > 12 nang sơ cấp kích thước từ 2 - 9 mm trên một buồng trứng hoặc thể tích buồng trứng > 10 ml. * Kích thích buồng trứng và kỹ thuật IUI: Cả hai nhóm BN được kích thích buồng trứng bằng letrozole (femara) 2,5 mg x 10 viên, uống 2 viên/ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 của chu kỳ kinh. BN được hẹn siêu âm theo dõi từ ngày thứ 9 chu kỳ để đánh giá nang noãn và niêm mạc tử cung phát triển. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019 45 Nếu chưa có nang noãn trội (đường kính nang < 12 mm), có thể hẹn lại sau 3 - 4 ngày. Nếu nang trội (≥ 12 mm) hẹn sau 2 - 3 ngày lại siêu âm tiếp. Nếu thời gian theo dõi > 20 ngày mà vẫn không có nang noãn trội, xem như thất bại và hủy chu kỳ. Khi nang noãn đạt kích thước > 18 mm, gây phóng noãn với hCG (human chorionic gonadotropin) 5.000 UI tiêm bắp. Lấy tinh trùng của BN vào ngày thực hiện IUI, chuẩn bị mẫu tinh dịch bằng phương pháp bơi lên hoặc thang nồng độ. Thể tích tinh trùng dùng trong IUI là 0,3 ml. BN của hai nhóm được thực hiện kỹ thuật IUI sau 36 giờ kể từ khi tiêm hCG gây trưởng thành noãn. * Các chỉ tiêu nghiên cứu: Tỷ lệ nang noãn trưởng thành và số ngày nang noãn đạt kích thước ≥ 18 mm, độ dày niêm mạc tử cung, kết quả có thai lâm sàng. Đánh giá tình trạng kháng insulin dựa vào chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI. Số liệu được nhập và xử lý theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0. Tính trung bình và độ lệch chuẩn cho các biến số và giá trị p < 0,05 được cho có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Đánh giá hiệu quả của sử dụng letrozole kích thích buồng trứng ở BN có HCBTĐN. HCBCĐN là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất gây vô sinh ở nữ. Việc điều trị chủ yếu cải thiện khả năng phóng noãn bằng các phương pháp khác nhau. Bảng 1: Đặc điểm hai nhóm BN. Nhóm Đặc điểm Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p Tuổi trung bình 26,98 ± 3,63 28,52 ± 3,49 > 0,05 Chiều cao (cm) 153,98 ± 3,66 153,68 ± 3,40 > 0,05 Cân nặng (kg) 52,22 ± 5,59 49,95 ± 3,48 < 0,05 BMI (kg/m2) 22,01 ± 2,17 21,11 ± 1,24 < 0,05 Độ tuổi ở phụ nữ vô sinh có HCBTĐN còn khá trẻ, tuổi trung bình 26,98 ± 3,63, hầu hết là vô sinh nguyên phát (72,5%). Béo phì là một trong những yếu tố thường được đề cập ở những người có HCBTĐN, trong nghiên cứu này, khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm vô sinh có HCBTĐN với BMI trung bình (22,01 ± 2,17) cao hơn nhóm không có HCBTĐN (21,11 ± 1,24). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Lê Minh Tâm về BMI ở BN có HCBTĐN là 20,9 ± 2,9 [1]. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019 46 Bảng 2: Đặc điểm nội tiết sinh sản. Nhóm Xét nghiệm Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p FSH (mIU/ml) 6,67 ± 2,15 8,33 ± 2,65 > 0,05 LH (mIU/ml) 10,76 ± 6,63 7,43 ± 3,62 < 0,05 E2 (pg/ml) 74,97 ± 57,07 66,58 ± 45,24 > 0,05 AMH (ng/ml) 9,68 ± 3,57 3,49 ± 1,75 < 0,05 Nồng độ LH, AMH giữa 2 nhóm khác nhau có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Bảng 3: Hiệu quả kích thích buồng trứng bằng letrozole. Nhóm Kết quả Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p Số nang trung bình 1,16 ± 0,37 1,30 ± 0,46 > 0,05 Kích thước nang trung bình (mm) 21,43 ± 2,18 20,98 ± 2,25 > 0,05 Độ dày niêm mạc tử cung (mm) 8,78 ± 1,08 9,08 ± 1,16 > 0,05 Số ngày kích thích buồng trứng 13,08 ± 2,38 11,93 ± 1,35 < 0,05 Về sinh lý sinh nang noãn, từ ngày 6 - 8 chu kỳ kinh diễn ra sự chọn lọc và sau đó nang lớn nhất vượt trội khi kích thước từ 12 mm. Số ngày kích thích buồng trứng trung bình của nhóm nghiên cứu nhiều hơn so với nhóm chứng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Đặc điểm quan trọng khác khi đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng là tình trạng niêm mạc tử cung khi nang trưởng thành, vì đây là yếu tố tiên lượng thành công trong chu kỳ điều trị. Khi sử dụng letrozole, khả năng ức chế thơm hóa chỉ diễn ra trong thời gian ngắn, không ảnh hưởng đến mô đích ở ngoại biên nên hạn chế được những tác dụng bất lợi như làm mỏng niêm mạc tử cung hay làm giảm chất nhày cổ tử cung. Độ dày niêm mạc tử cung của nhóm nghiên cứu so với nhóm chứng tương đương nhau. Số nang noãn đạt được kích thước ≥ 18 mm sau khi kích thích bằng letrozole trên nhóm nghiên cứu là 1,16 ± 0,37; như vậy gần với chu kỳ tự nhiên, sẽ tránh được nguy cơ đa thai. Một số tác giả đều có chung nhận định này, kết quả số nang đạt ≥ 18 mm trong nghiên cứu của Kallol Kumar Roy (2012) là 1,86 ± 0,26 nang [6]. Atay và CS (2006) báo cáo số lượng nang trứng trưởng thành của nhóm letrozole là 1,2 ± 0,41 nang [7]. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019 47 Bảng 4: Kết quả thai lâm sàng. Không có thai Thai sinh hóa Thai lâm sàng Kết quả Nhóm n % n % n % p Nhóm nghiên cứu 30 75 1 2,5 9 22,5 Nhóm chứng 31 77,5 0 0 9 22,5 > 0,05 Tổng số 80 BN trong hai nhóm, 18 BN có thai lâm sàng, đạt tỷ lệ 23,4%. Kết quả này tương tự như một số nghiên cứu sử dụng letrozole để kích thích buồng trứng cho BN có HCBTĐN như Sedigheh Dehbashi và CS (2015) là 26% [8], Atay và CS (2006) là 21,6% [7]. 2. Nhận xét về hội chứng kháng insulin ở BN có HCBTĐN. Hội chứng kháng insulin là rối loạn chuyển hóa có sự kết hợp giữa tình trạng kháng insulin với các triệu chứng béo phì, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, rối loạn glucose máu lúc đói, hoặc đái tháo đường. Có nhiều phương pháp đánh giá tình trạng kháng insulin, trong nghiên cứu, chúng tôi sử dụng chỉ số HOMAR-IR và chỉ số QUICKI. Bảng 5: Đánh giá tình trạng kháng insulin. Nhóm Xét nghiệm Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng p Insulin (µUI/ml) 10,85 ± 5,84 7,44 ± 2,84 < 0,05 Glucose (mmol/l) 4,97 ± 0,45 4,71 ± 0,47 < 0,05 Chỉ số HOMA-IR 2,42 ± 1,34 1,57 ± 0,68 < 0,05 Tứ phân vị trên 2,016 Chỉ số QUICKI 0,31 ± 0,03 0,36 ± 0,02 < 0,05 Tứ phân vị dưới 0,3425 HOMA-IR > 2,016 57,5 25 < 0,05 QUICKI < 0,3425 57,5 25 < 0,05 Nồng độ xét nghiệm insulin máu lúc đói trung bình của nhóm nghiên cứu cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05). Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ số HOMA-IR của nhóm BN có HCBTĐN (2,42 ± 1,34) cao hơn nhóm chứng (1,57 ± 0,68) có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Nhận định này của chúng tôi tương tự với nghiên cứu của Ta Chin Lin (2006) [9]. Chỉ số QUICKI của nhóm BN có HCBTĐN (0,31 ± 0,03) thấp hơn nhóm chứng (0,36 ± 0,02) có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Như vậy, khi chỉ số HOMA-IR càng cao, chỉ số QUICKI càng thấp, tình trạng kháng insulin càng nặng. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2019 48 KẾT LUẬN - Letrozole kích thích buồng trứng ở phụ nữ có HCBTĐN kết hợp với phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung là phương pháp điều trị hiệu quả. - Bệnh nhân HCBTĐN có nguy cơ cao có tình trạng đề kháng insulin. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lê Minh Tâm, Lê Việt Hùng, Nguyễn Thị Phương Lê và CS. Rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. Tạp chí Y Dược học. Trường Đại học Y Dược Huế, 2017, số 3, tháng 6 (7), tr.7-13. 2. Asuncion M, Calvo R.M, San millan J.L, Sancho J, Avila S, Escobar Morreale H.F. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected causasian women from spain. J Chin Endocrinol Metab. 2000, 86, pp.2434-2438. 3. Patel S.M, Nestler J.F. Fertility in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006, 35 (1), pp.137-155. 4. The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2004, 81, pp.19-25. 5. Casper R.F, Mitwally M.F. Aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91 (3), pp.760-771. 6. Kallol Kumar Roy et al. A prospective randomized trial comparing the efficacy of letrozole and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences, 2012, 5 (1), p.20. 7. Atay V, Cam C, Muhcu M, Karateke A. Comparision of letrozole and clomiphen citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res. 2006, 34 (1), pp.73-76. 8. Sedigheh Dehbashi, Sara Dehbashi, Talieh Kazerooni et al. Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate on ovulation and pregnancy rate in patients with polycystic ovary syndrome. Iranian Journal of Medical Sciences. 2009, 34 (1), pp.23-28. 9. Ta-Chin Lin, Jui-Mei Yen, Kum-Bing Gong et al. Abnormal glucose tolerance and insulin resistance in polycystic ovary syndrome amongst the Taiwanese population, not correlated with insulin receptor substrate-1 Gly972Arg/Ala513Pro polymorphism. BMC Med Genet. 2006, 7, p.36.