Hiệu quả của methotrexate trong điều trị nội khoa ngoài tử cung tại Bệnh viện Hùng Vương năm 2015

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 44 HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA NGOÀI TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN HÙNG VƯƠNG NĂM 2015 Hoàng Thị Thu Huyền*, Tạ Thị Thanh Thủy ** TÓM TẮT Mở đầu: Điều trị bảo tồn thai ngoài tử cung chưa vỡ với Methotrexate đã được ứng dụng tại bệnh viện Hùng Vương từ 2002, với số ca tăng dần theo kinh nghiệm điều trị. Hiện nay trung bình có khoảng một nửa số thai ngoài tử cung chưa vỡ được điều trị bằng thuốc nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của điều trị này. Mục tiêu: Xác định hiệu quả của Methotrexate đơn liều trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung chưa vỡ tại bệnh viện Hùng Vương trong năm 2015. Phương pháp: 142 bệnh nhân thai ngoài tử cung chưa vỡ được tiêm MTX đơn liều 50mg tiêm bắp mỗi lần. Các bệnh nhân được lựa chọn có nồng độ βhCG ≤ 5000UI/l và kích thước khối thai ≤ 3,5 cm đo trên siêu âm. MTX được lập lại vào ngày 7 nếu β-hCG giảm ít hơn 25% so với βhCG ngày điều trị (ngày 1). Tổng liều MTX được sử dụng tối đa là 3 liều. Bệnh nhân được theo dõi mỗi tuần đến khi βhCG âm tính. Điều trị thất bại khi bệnh nhân phải can thiệp phẫu thuật trong thời gian điều trị. Kết quả: Tỉ lệ thành công sau điều trị MTX là 91,6%. Có 68,3% trường hợp chỉ cần tiêm 1 liều MTX; 30,3% tiêm 2 liều và 1,4% còn lại cần tiêm đến 3 liều. Kết luận: Các biến chứng liên quan đến điều trị đều nhẹ và không cần điều trị. Từ khóa: Methotrexate, thai ngoài tử cung ABSTRACT METHOTREXATE IN CONSERVATIVE TREATMENT OF UNRUPTURED ECTOPIC PREGNANCY AT HUNG VUONG HOSPITAL IN 2015 Hoang Thi Thu Huyen, Ta Thi Thanh Thuy * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 44 - 48 Background: Conservative treatment of unruptured ectopic pregnancy has been performed since 2002, with the number of cases gradually increasing. Nowadays, approximately there are more than a half of ectopic pregnancy cases being treated medically, but no any study about its effectiveness being done. Objective: To determine effectiveness of Methotrexate (MTX) in conservative treatment of unruptured ectopic pregnancy in Hung Vuong hospital in 2015. Methods: 142 patients were enrolled and treated with a single dose MTX, 50mg intramuscularly. Participants had serum βhCG level < 5000 UI/L and gestational mass diameter < 3.5cm by ultrasound measuring. Another dose of MTX was repeated on day 7 if β- hCG level decreased less than 25% compared with that on the day of treatment (day 1). Total doses of MTX would not exceed 3. All participants were followed up weekly until βhCG level undetectable. Treatment was unsuccessful when ever patient has suffered surgery during treating period. Results: successful rate was 91.6%, with 68.5% cases received only one dose of MTX; 30.3% two doses of * Khoa Phụ Ngoại BV Hùng Vương ** BV Mekong Tác giả liên lạc: BSCK2 Hoàng Thị Thu Huyền ĐT: 0913859340 Email: bshuyenhv@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 45 MTX, and 1.4% three doses of MTX. Conclusion: The side effect is rare, transient, and did not need any intervention. Key words: Methotrexate, ectopic pregnancy. ĐẶT VẤN ĐỀ Thai ngoài tử cung là loại bệnh lý phụ khoa thường gặp với tỉ lệ khoảng 2% thai kỳ, là nguyên nhân chủ yếu gây bệnh suất và tử suất trong tam cá nguyệt đầu tiên(4,10). Hiện nay các phác đồ khuyến cáo điều trị nội khoa đều ủng hộ phác đồ đơn liều vì dễ thực hiện và dễ theo dõi. Theo phác đồ của NICE(12), thai ngoài tử cung có chỉ định điều trị nội khoa sẽ được điều trị bằng MTX đơn liều ngoại trú không phải nhập viện. Tại bệnh viện Hùng Vương, một trong hai trung tâm điều trị sản phụ khoa lớn của thành phố, đã có những nghiên cứu đầu tiên về điều trị nội khoa thai ngoài tử cung bằng MTX của tác giả Tạ Thị Thanh Thủy(16). Hiện nay, tại bệnh viện Hùng Vương đang sử dụng phác đồ MTX đơn liều với xét nghiệm βhCG ngày 1-ngày 7 có ngưỡng βhCG giảm 25% và bệnh nhân được theo dõi nội trú. Vì chưa có thống kê kết quả về vấn đề này tại bệnh viện nên chúng tôi thực hiện đề tài “Hiệu quả của Methotrexate trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương ” với mục tiêu nghiên cứu chính là xác định tỷ lệ thành công của MTX đơn liều (theo phác đồ theo dõi βhCG ngày 1 - ngày 7) trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương, đồng thời xác định các tác dụng không mong muốn cũng như tai biến liên quan đến điều trị. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế mô tả loạt ca dọc tiến cứu. Đối tượng là những bệnh nhân thai ngoài tử cung chưa vỡ, có chỉ định điều trị nội khoa tại bệnh viện Hùng Vương trong thời gian nghiên cứu (từ tháng 9/2015 đến tháng 4/2016) và thỏa tiêu chí nhận bệnh. Toàn bộ những trường hợp thai ngoài TC có lượng βhCG ban đầu < 5000mUI/mL, kích thước khối thai < 3,5 cm đo trên siêu âm và không có hoạt động tim thai – được chọn vào nghiên cứu nếu bệnh nhân đồng ý và không có chống chỉ định điều trị. Cỡ mẫu được tính toán dựa vào ước tính giả định tỷ lệ thành công là 90%, mức độ sai lầm loại I 0,05 và độ chính xác so với thực tế d = 0,05 thì số ca cần thiết tối thiểu là 138. Những bệnh nhân được điều trị nội khoa sẽ tuân thủ theo phác đồ đang lưu hành tại bệnh viện (bảng 1). Bảng 1 Phác đồ điều trị nội khoa TNTC của bệnh viện Hùng Vương Ngày điều trị Xét nghiệm Chỉ định Trước điều trị CTM, SGOT,SGPT, Ure, Creatinin, GS, Rh Tiêm Anti D nếu Rh âm MTX 50 mg tiêm bắp 1 ΒhCG Lập lại MTX 50 mg tiêm bắp mỗi tuần nếu βhCG giảm < 25%, tối đa 3 liều MTX. Nếu βhCG giảm > 25% tái khám mỗi tuần tại khoa đến khi βhCG < 5mUI/mL 7 ΒhCG,CTM,SGOT,SGPT, Ure, Creatinin Tất cả bệnh nhân được theo dõi nội trú, thăm khám mỗi ngày theo dõi sát sinh hiệu, cơn đau bụng, các triệu chứng bất thường khác nếu có. Điều trị được coi là thành công khi định lượng βhCG huyết thanh < 5 mUI/mL, và bệnh nhân không phải can thiệp phẫu thuật. Điều trị được coi là thất bại khi bệnh nhân phải phẫu thuật vì chỉ định y khoa hoặc sau tiêm MTX liều 3 một tuần mà βhCG không giảm 25% so với nồng độ βhCG liền trước đó. Số liệu được quản lý chặt chẽ, mã hóa để phân tích và bảo mật kỹ lưỡng. Thống kê mô tả và phân tích dữ liệu bằng phương pháp hồi qui logistic đa biến số. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 46 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Trong thời gian nghiên cứu, có tất cả 142 trường hợp được nhận vào theo dõi với độ tuổi trung bình là 29, thấp nhất 19 và cao nhất là 42 - đa số các trường hợp trong độ tuổi dưới 40 (96,5%). Điều này phù hợp vì đây là lứa tuổi sinh đẻ của phụ nữ. Đối tượng tham gia nghiên cứu có cân nặng > 50kg chiếm 57%. Theo phác đồ của đa số các tác giả thì liều lượng MTX được tính theo cân nặng(9,11), tuy nhiên phác đồ của bệnh viện Hùng Vương từ trước đến nay vẫn sử dụng một liều lượng 50 mg cho tất cả các nhóm cân nặng. Tỉ lệ bệnh nhân chưa đủ con hoặc chỉ mới có 1 con chiếm đa số (83,2%). Những người chưa đủ con thì mong muốn điều trị nội khoa để bảo tồn vòi tử cung, tuy nhiên các bệnh nhân dù đã đủ con vẫn muốn chọn điều trị nội khoa hơn là phẫu thuật do tránh được một cuộc mổ với các nguy cơ về gây mê, tai biến phẫu thuật hoặc điều trị nội khoa thành công thì xét về mặt thẩm mỹ sẽ hơn hẳn phẫu thuật. Có 12,0% đối tượng nghiên cứu đã từng bị thai ngoài tử cung, và 23,9% đã từng ít nhất có 1 lần nạo phá thai. Tuổi thai trung bình 6,3 tuần với tỷ lệ thai < 6 tuần và ≥ 6 tuần tương đương nhau (52,8 và 48,2%). Đây là những đặc điểm khá thuận lợi cho việc điều trị nội khoa thai ngoài tử cung. Khối thai trước điều trị có kích thước trung bình 21,5 mm (10 – 35 mm). Nồng độ βhCG trung bình trước nghiên cứu này là 916,4 mUI/mL với đa số bệnh nhân có nồng độ βhCG < 1000mUI/mL, chiếm tỉ lệ 66,9%. Tỷ lệ thành công trong điều trị nội khoa là 91,6% (KTC=0,87-0,96). Khi so sánh với các tác giả khác có cùng phác đồ theo dõi βhCG N1- N7 thì tỉ lệ này tương đương với Tạ Thị Thanh Thủy, Trần Chiến Thắng, Parichehr(13,16,17), thấp hơn Alshimmiri(1) và cao hơn khi so với Shaamash, Sendy(14,15). Tỉ lệ thành công khác nhau do tiêu chuẩn chọn mẫu khác nhau và định nghĩa thành công cũng khác nhau. Theo Sendy và Shaamash điều trị thai ngoài tử cung bằng MTX đơn liều được gọi là thành công khi bệnh nhân chỉ cần tiêm một liều MTX, nếu tiêm đến liều thứ 2 thì được xem là thất bại(14,15). Trong khi nghiên cứu này, cũng giống phần lớn các nghiên cứu khác, định nghĩa thành công là bệnh nhân được điều trị hoàn toàn bằng nội khoa, có thể phải tiêm 2 đến 3 liều MTX mà không phải phẫu thuật. Tổng số liều MTX sử dụng để điều trị được mô tả chi tiết ở bảng 2. Bảng 2. Số liều MTX Số liều MTX Tần số Tỉ lệ (%) 1 liều 2 liều 3 liều 97 43 2 68,3 30,3 1,4 Trong nghiên cứu này, sau điều trị MTX 1 liều, βhCG sẽ được thử lại vào N7 theo phác đồ của bệnh viện Hùng Vương. Nếu βhCG N7 không giảm > 25% so với N1, bệnh nhân sẽ được tiêm MTX liều 2 với cùng liều thuốc là 50mg và cách tính tương tự như thế với MTX liều 3. Có 68,3% bệnh nhân được tiêm MTX 1 liều, tỉ lệ bệnh nhân phải tiêm liều 2 là 30,3% và chỉ có 1,4% tiêm liều 3. Khi so sánh với các nghiên cứu trên có cùng phác đồ theo dõi N1-N7 thì tỉ lệ bệnh nhân của chúng tôi phải tiêm MTX liều 2 cao hơn do chúng tôi lấy ngưỡng βhCG giữa N1- N7 là 25%. Tỉ lệ thành công sau tiêm 1 liều MTX của chúng tôi thì tương tự như của các nghiên cứu nêu trên nhưng thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Alshimmiri với ngưỡng giảm βhCG N1-N7 gần tương đương với nghiên cứu của chúng tôi. Liều MTX trong nghiên cứu của Alshimmiri được tính theo công thức 50mg/m2 da, còn liều MTX của chúng tôi lấy liều 50 mg cho tất cả bệnh nhân không tính theo cân nặng hay diện tích da(1). Tuy xét về mối liên quan giữa cân nặng và số liều MTX không cho thấy sự khác biệt, có thể do mẫu của chúng tôi không đủ lớn để chứng minh sự khác biệt, nhưng chúng tôi cho rằng liều lượng MTX có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Cân nặng trung bình trong nghiên cứu là 52kg, chiều cao trung bình 1.53, diện tích da trung bình 1.49. Như vậy, liều MTX cho mỗi lần điều trị khoảng 75 mg. Vương Tiến Hòa và cs. cũng thấy rằng liều thuốc MTX thấp Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 47 50mg cho tất cả bệnh nhân cho tỉ lệ thành công thấp hơn với các tác giả khác(18). Nghiên cứu chưa cho thấy mối liên quan giữa nồng độ βhCG ban đầu và hiệu quả điều trị. Theo tổng quan Cochrane, điều trị MTX có tỉ lệ thành công cao khi βhCG dưới 3000mUI/mL, tỉ lệ thành công cao nhất là 98% khi βhCG <1000mUI/mL(3,7). Chỉ có βhCG ngày 1 là yếu tố tiên đoán duy nhất cho nhu cầu điều trị MTX liều 2 và sự thành công của điều trị. Giá trị ngưỡng cho kết quả điều trị tốt nhất là 2.234 mUI/mL(6). Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy có mối liên quan giữa kích thước khối thai và tỷ lệ điều trị thành công. Khối thai càng lớn thì hiệu quả điều trị càng giảm (p=0,01) tương tự các nghiên cứu khác. Tuy nhiên, điều này chỉ có ý nghĩa với nhóm có kích thước > 30mm, với nhóm có kích thước từ 20-30 mm thì chưa tìm được sự khác biệt có thể do cỡ mẫu không đủ lớn. Theo Lê Thụy Quế Lâm nhóm thất bại điều trị có kích thước khối thai lớn hơn nhóm thành công, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê(9). Theo Vương Tiến Hòa, Nguyễn Thị Bích Thủy thì kích thước khối thai càng nhỏ, tỷ lệ thành công càng cao. Khối thai <1,5cm thành công 94,6%, khối thai từ 1,5 - < 2,5 cm thành công 89,4% và từ 2,5 đến ≤ 3,5cm thành công 72,7%(18). Theo Krissi và cs, các bệnh nhân thai ngoài tử cung có βhCG ban đầu tương đối thấp thì yếu tố tiên đoán quan trọng nhất cho thất bại khi điều trị MTX là kích thước khối thai và sự hiện diện của túi noãn hoàng trong khối thai. Kích thước khối thai càng lớn thì khả năng thất bại càng cao(8). Những ca thất bại Trong 12 trường hợp mổ cấp cứu thì chỉ có 1 ca bị vỡ thật sự (0,7%), 11 ca còn lại chỉ là khối thai ngoài tử cung rỉ máu qua loa vòi tử cung (7,7%). Sau mổ, có 1 ca bị vỡ máu mất 700ml, 2 ca có máu mất 300ml, còn lại 9 ca có máu mất ít chỉ từ 100-200ml. Như vậy, chỉ định mổ có phải là quá rộng khi chỉ có 3 ca mất máu nhiều trong đó có 1 ca vỡ thật sự. Theo chúng tôi, các trường hợp thai ngoài tử cung đang điều trị mà bị đau bụng hoặc kích thước khối thai tăng lên do tạo khối máu tụ nên cân nhắc tiếp tục theo dõi điều trị nội khoa hơn là có chỉ định mổ. Thời điểm phẫu thuật trong nghiên cứu này đa số là từ 2-8 ngày sau tiêm MTX, phù hợp với nghiên cứu của tác giả Tạ Thị Thanh Thủy đa số các trường hợp thất bại đều xảy ra trong vòng 7 ngày đầu sau tiêm thuốc(16). Tỉ lệ vỡ thai ngoài tử cung trong tuần đầu tiên sau điều trị rất thấp (1/142 ca), như vậy có nên xem xét phương án điều trị ngoại trú sau tiêm MTX, đặc biệt là các trường hợp tiêm MTX liều 2 hoặc 3. Đánh giá tác dụng ngoại ý của Methotrexate Tác dụng ngoại ý sau điều trị MTX thường gặp nhưng hầu hết là nhẹ và thoáng qua, đáp ứng tốt với thuốc điều trị triệu chứng, xuất hiện khoảng 1-3 ngày sau tiêm MTX. Các tác dụng ngoại ý nặng như loét niêm mạc miệng, hầu như không gặp. Thường gặp nhất là tăng đau bụng (34,4%) sau tiêm MTX 1-2 ngày và thường không cần phải điều trị. Buồn nôn (26,1%), chán ăn (16,2%), tăng men gan (9,9%) tiêu chảy (6,3%). Theo dõi các chỉ số về xét nghiệm máu như huyết đồ, chức năng gan thận trong quá trình điều trị, chúng tôi nhận thấy với liều lượng thuốc đang điều trị, MTX không gây giảm bạch cầu hay giảm chức năng thận nhưng thuốc có thể làm tăng men gan nhẹ nhưng vẫn dưới ngưỡng cho phép và không cần điều trị. Chỉ có 1 ca bị tăng men gan gấp 8 lần, nhưng βhCG không giảm > 25% sau 1 tuần điều trị nên được chỉ định mổ bụng hở. Hồi cứu lại trường hợp này thấy bệnh nhân có xét nghiệm HbsAg (+). Theo khuyến cáo của ACOG và ASRM, các bệnh nhân thai ngoài tử cung điều trị MTX cần phải được thử chức năng gan thận trước và sau điều trị 1 tuần. Các hướng dẫn này chủ yếu dựa trên các nghiên cứu điều trị bệnh lý nguyên bào nuôi(2,3). Trong khi đó, hiện nay, điều trị thai ngoài tử cung bằng MTX thường sử dụng phác đồ đơn liều mà phần lớn bệnh nhân chỉ cần tiêm 1 liều MTX là đủ. Trong nghiên cứu của Clark và cs. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 48 trên 383 bệnh nhân thai ngoài tử cung phác đồ MTX đơn liều thì việc xác nhận chức năng gan thận bình thường vì mục đích an toàn thuốc ở phụ nữ khỏe mạnh không có tiền căn hay nguy cơ bệnh lý gan thận trước khi điều trị là không cần thiết. Điều này không chỉ loại bỏ được xét nghiệm không cần thiết làm trì hoãn điều trị mà còn giảm những bất tiện và giá thành điều trị cho bệnh nhân. Cũng theo nghiên cứu này, sau điều trị MTX 1 liều đầu tiên cũng không cần thử lại chức năng gan thận, chỉ thử lại khi cần điều trị MTX liều 2 hoặc MTX đa liều(5). Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tăng men gan gặp trong 9,9% trường hợp và phần lớn là tăng nhẹ không cần điều trị. Như vậy, vấn đề được đặt ra là có nên xét nghiệm lại huyết đồ, chức năng gan thận hàng loạt sau chỉ 1 liều MTX như khuyến cáo hay chỉ cần thử lại chức năng gan ở các bệnh nhân cần MTX liều 2,3 hoặc ở các bệnh nhân có HbsAg (+)? Chúng tôi nghĩ rằng cần có thêm những nghiên cứu lớn về vấn đề này. KẾT LUẬN Điều trị nội khoa thai ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương cho tỷ lệ thành công 91,6% (KTC=0,87-0,96). Tác dụng ngoại ý của MTX thường gặp là buồn nôn-nôn (26,1%), chán ăn (16,2%), tăng men gan (9,9%) với triệu chứng thoáng qua không cần điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alshimmiri M., AL-Saleh E, et al. (2003). Treatment of ectopic pregnancy with single intramuscular dose of methotrexate. Archives of Gynecoloy and Obstetrics, Vol. 268, Issue 3,181-183. 2. American College of Obtetricians and Gynecologists (2008). ACOG Practice Bulletin No.94:Medical management of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol;111 3. ASRM Practice committee-Treatment of eotopic pregnancy. Vol 86 suppl4, November 2006 ( supp/) 4. Center for control of disease (CDC) (2012). Ectopic pregnancy Mortality Florida, 2009-2010.MMWR Morbod Mortal Wkly Rep;61:106-109. 5. Clark E., Bhagavath B et al (2012). Role of routine monitoring of liver and renal function during treatment of ectopic pregnancies with single-dose methotrexate protocol. Fertility and Sterility. July 98(1):84-88. 6. Cohen A, BibiG, Almog B (2014). Seconddose methotrexate in ectopic pregnancies: the role of beta human chorionic gonadotropin. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1646-9. 7. Hajenius PJ, Engelsbel S, Mol BW et al.(1997). Randomized trial of systemic methotrexate versus laparoscopic salpingostomy in tubal pregnancy.Lancet; 350:774-779. 8. Krissi H, Peled Y, Eitan R (2013). Single-dose methotrexate injection for treatment of ectopic pregnancy in women with relatively low levels of human chorionic gonadotropin. FIGO.May 121(2): 141–143 9. Lê Thụy Quế Lâm (2012). Hiệu quả của Methotrexate trong điều trị thai ngoài tử cung chưa vỡ tại bệnh viện đa khoa Bạc Liêu. Luận văn Thạc sỹ Y học. Đại học Y Dược TP.HCM. 10. Lipscomb GH, Given VM, Meyes NL et al (2005). Comparison of multi and single methotrexate protocol for the treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 11. Nguyễn Thị Kim Huê (2009). Hiệu quả của Methotrexate trong điều trị thai ở vòi tử cung chưa vỡ tại bệnh viện đa khoa Bình Dương.Luận án tốt nghiệp chuyên khoa cấp II. Đại học Y Dược TP.HCM. 12. NICE (2014). Ectopic pregnancy and miscarriage. https://www.nice.org.uk/guidance/qs69. 13. Parichehr K, Zahra K, Azadeh M. (2013), The Importance of Gestational Sac Size of Ectopic Pregnancy in Response to Single-Dose Methotrexate. ISRN Obstetrics andGynecology. 14. Sendy F, AlShehri E, Al Ajmi A (2015). Failure Rate of Single Dose Methotrexate in Managment of Ectopic Pregnancy. Obstetrics and Gynecology International . 15. Shaamash AH, Alshahrani MS et al (2014). Falling in serum β human chorionic gonadotropine levels between days 1 and 7 as a new protocol to predict successful single-dose of Methotrexate therapy for ectopic pregnancy. Middle East Fetility SocJ, 16. Tạ Thị Thanh Thủy, Đỗ Danh Toàn (2001). Điều trị thai ngoài tử cung với MTX: một nghiên cứu thực nghiệm không so sánh tại bệnh viện Hùng Vương. Hội nghị tổng kết khoa học kỹ thuật bệnh viện Hùng Vương, trang 69-74. 17. Trần Chiến Thắng, Vương Tiến Hòa, Nguyễn Viết Tiến (2011). Nghiên cứu chửa ngoài tử cung chưa vỡ bằng Methotrexate tại bệnh viện Phụ sản Trung ương. Y học thực hành (778), trang 59-63. 18. Vương Tiến Hòa, Nguyễn Thị Bích Thủy (2013). Nghiên cứu điều trị chửa ngoài tử cung chưa vỡ bằng methotrexat đơn liều tại bệnh viện phụ sản Hà Nội. Y học thực hành số 11/2014, trang 62-65. Ngày nhận bài báo: 08/12/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017