Hiệu quả của liệu pháp kép liều cao trong tiệt trừ helicobacter pylori trên bệnh nhân đã thất bại phác đồ 3 thuốc chuẩn

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Cơng Cộng 254 HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP KÉP LIỀU CAO TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI TRÊN BỆNH NHÂN ĐÃ THẤT BẠI PHÁC ĐỒ 3 THUỐC CHUẨN Trần Thị Khánh Tường* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Hiệu quả điều trị nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori) giảm do tăng đề kháng với clarithromycin, metronidazole và levofloxacin. Kháng với amoxicillin nĩi chung là thấp và pH dạ dày cao làm tăng hiệu quả của amoxicillin, vì thế liệu pháp kép liều cao được khuyến cáo lựa chọn đầu tiên trong điều trị nhiễm H.pylori nếu khơng cĩ bismuth (Masstrich 2017) và là pháp đồ cứu vãn cho bệnh nhân nhiễm H.pylori (ACG 2018). Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độ an tồn của liệu pháp kép liều cao trong tiệt trừ H. pylori trên những bệnh nhân đã thất bại với phác đồ 3 thuốc chuẩn cĩ clarithromycin. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trên 89 bệnh nhân nhiễm H. Pylori đã thất bại với phác đồ 3 thuốc cĩ clarithromycin. Các bệnh nhân được điều trị liệu pháp kép liều cao. Chẩn đốn nhiễm H.Pylori dựa vào xét nghiệm Clotest hoặc C13 urea‐breath. Bốn đến tám tuần sau khi kết thúc điều trị, tình trạng H. pylori được kiểm tra lại bằng thử nghiệm Clotest hoặc C13 urea‐breath. Kết quả: Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori của liệu pháp kép liều cao theo thiết kế nghiên cứu (PP) và theo ý định (ITT) là 91,6% và 86,5% (p<0,05). Tác dụng phụ nhẹ và xảy ra ở 12,2% bệnh nhân. Tỷ lệ tuân thủ điều trị là 100%. Kết luận: Liệu pháp kép liều cao là phát đồ hiệu quả, an tồn và khả năng dung nạp rất tốt trong diệt trừ H.pylori trên bệnh nhân thất bại lần đầu với phác đồ 3 thuốc cĩ clarithromycin. Từ khĩa: Liệu pháp kép liều cao, diệt trừ, nhiễm Helicobacter pylori ABSTRACT EFFICACY AND SAFETY OF HIGH‐DOSE DUAL THERAPY FOR ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI AFTER FAILURE OF STANDARD CLARITHROMYCIN-TRIPLE THERAPY Tran Thi Khanh Tuong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 ‐ No 2‐ 2019: 254‐258 Background: The efficacy of treatment of Helicobacter pylori (H. pylori) infection has decreased due to increasing resistance to clarithromycin, metronidazole, and levofloxacin. Resistance to amoxicillin is generally low, and high intragastric pH increases the efficacy of amoxicillin, high‐dose dual therapy was recommended as the first choice for in treatment‐nạve if bismuth is not available (Masstrich 2017) and the salvage therapy for treatment‐experienced patients with H. pylori infection (ACG 2018). Objectives: Assessing efficacy and safety of high‐dose dual therapy for eradication of H.pylori on patients who fail standard clarithromycin‐triple therapy. Patients and Methods: The study was carried out on 89 patients who fail initial PPI‐clarithromycin‐ amoxicillin triple therapy. All patients received a high dose dual therapy. Four to eight weeks after completion of therapy, H. pylori status was rechecked by Clotest or C13 urea‐breath test. **Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thach Tác giả liên lạc: TS.BS.Trần Thị Khánh Tường ĐT: 0903164690 Email: drkhanhtuong@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Cơng Cộng 255 Results: Eradication rates of high‐dose dual therapy on per‐protocol (PP) analysis and ITT were 91.6% and 86.5% (p<0.05). Side effects were mild and occurred low with 12.2% of patients. The compliance rate was 100%. Conclusions: High dose dual therapy was the efficacy regimen with safety profiles and very good tolerability to eradicate H.pylori on patients fails to initial triple therapy. Key words: Highdose dual therapy, eradication, Helicobacter pylori infection ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori) phổ biến trên tồn thế giới và cĩ liên quan chặt chẽ với các bệnh về đường tiêu hĩa bao gồm loét dạ dày và ung thư dạ dày. Phác đồ ba thuốc cĩ chứa clarithromycin đã từng được khuyến cáo là phác đồ điều trị đầu tay để tiệt trừ H. pylori trong nhiều hướng dẫn trước đây. Tuy nhiên, do tăng tỷ lệ đề kháng với clarithromycin nên phác đồ này cĩ tỷ lệ thất bại điều trị cao đối với H. pylori đang gia tăng trên tồn cầu(4). Hiệu quả của điều trị nhiễm H. pylori đã giảm dần do tăng đề kháng với clarithromycin, metronidazole và levofloxacin. Tỷ lệ kháng nguyên phát với amox, metronidazole và clarithromycin lần lượt là khoảng 2%, 44% và 29% ở Mỹ; 0,7%, 35% và 18% ở châu Âu; 2%, 38% và 21%, ở Châu Á(9). Tỷ lệ đề kháng clarithromycin, metronidazole và levofloxacin ở nước ta theo tác giả Phan Trung Nam lần lượt là 42,4%, 76,1 và 41,3%; trong khi đĩ đề kháng amoxicillin chỉ 1,1%(7). Tỷ lệ kháng amoxicillin nĩi chung là thấp và pH dạ dày càng cao càng làm tăng hiệu quả của amoxicillin. Do đĩ, liệu pháp kép được tối ưu hĩa bao gồm PPI và amoxicillin liều cao được đề xuất. Nghiên cứu gộp mới đây (2016) trên 473 bệnh nhân bị nhiễm H. pylori đã thất bại tiệt trừ lần đầu cho thấy liệu pháp kép liều cao và liệu pháp cứu vãn được hướng dẫn sử dụng của Trường phái Tiêu hĩa Hoa kỳ (American college Gastroenterology‐ ACG) 2017(10) đạt hiệu quả tương tự (81,3% so với 81,5%, RR 1,00 [95% CI 0,93‐1,08], phân tích theo ý định), tuân thủ (95,3% so với 95,4%, RR 1,00 [95% CI 0,97‐1,03]) và tác dụng phụ (17,9% so với 19,7%, RR 0,88 [95% CI 0,62‐1,25])(3). Tại Việt Nam hiện chưa cĩ nghiên cứu về hiệu quả và độ an tồn của liệu pháp này trên những bệnh nhân đã thất bại tiệt trừ H. Pylori lần đầu nên chúng tơi thực hiện đề tài này với mục tiêu. Xác định tỷ lệ tiệt trừ H. pylori của liệu pháp kép liều cao. Xác định tỷ lệ tác dụng phụ và sự tuân thủ điều trị của liệu pháp kép liều cao. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu trước sau. Đối tượng nghiên cứu Các bệnh nhân (BN) được chẩn đốn nhiễm H.pylori đã thất bại với phác đồ 3 thuốc chuẩn (PPI, amoxicillin, clarithromycin) trước đây tại phịng khám tiêu hố thuộc BV Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh và phịng khám đa khoa trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Tiêu chuẩn chọn mẫu Các BN từ 18 tuổi trở lên và dưới 80 tuổi được chẩn đốn nhiễm H.pylori đã thất bại với phác đồ 3 thuốc chuẩn (PPI, amoxicillin, clarithromycin) trước đây bằng 1 trong 2 test sau: Test urease nhanh (CLO test) dương tính. Test hơi thở C13 (C13 urea‐breath test) dương tính. Tiêu chuẩn loại trừ Ung thư dạ dày (chẩn đốn qua nội soi cĩ hay khơng cĩ giải phẫu bệnh). Hội chứng ruột kích thích chẩn đốn theo tiêu chuẩn ROME IV. Bệnh nội khoa nặng: xơ gan mất bù, bệnh thận mạn giai đoạn cuối, suy tim nặng, COPD. BN đang sử dụng kháng sinh nào khác ngồi các kháng sinh cĩ trong phác đồ nghiên cứu. BN khơng tái khám theo thiết kế. Phụ nữ cĩ thai hay đang cho con bú. Cách tiến hành Tất cả BN được điều trị bằng phác đồ sau Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Cơng Cộng 256 trong 14 ngày gồm: rabeprazole (pariet) 20mg x 4 lần uống trước ăn 30‐60 phút, amoxicillin 500mg/viên, 2 viên x 4 lần/ngày uống sau ăn, các lần uống cách nhau ít nhất 5 giờ trong 14 ngày, khơng phối thêm bất kỳ thuốc tiêu hĩa nào ngồi 2 thuốc trong liệu pháp như men vi sinh, thuốc điều hịa vận động dạ dày (prokinertics), antacidMỗi ngày BN phải ăn 4 bữa: sáng, trưa, chiều và thêm 1 cữ thứ 4 vào tối, các bữa ăn phải cĩ đạm. Dặn dị kỹ BN cách uống thuốc, tác dụng phụ như tiêu chảy, đau bụng cĩ thể gặp, cho BN số điện thoại của bác sĩ để liên lạc khi cần. Mỗi BN đều được vẽ và đánh dấu các thời điểm uống thuốc trong ngày và cài đặt phần mềm nhắc nhở thời điểm uống thuốc trên điện thoại, phù hợp với sinh hoạt của mình sau toa thuốc. Theo dõi và kiểm tra H. pylori sau điều trị: Các BN được tái khám sau 2‐4 tuần để đánh giá tác dụng phụ và sự tuân thủ thuốc. Kiểm tra tình trạng nhiễm H. pylori sau khi kết thúc điều trị từ 4‐8 tuần bằng test urease nhanh (CLO test) hay test hơi thở C13 (C13 urea‐breath test). BN khơng uống kháng sinh nào khác hay bismuth ít nhất 4 tuần, thuốc ức chế bơm proton ít nhất 2 tuần và thuốc kháng thụ thể H2 ít nhất 1 tuần trước khi kiểm tra lại tình trạng nhiễm H. pylori. Đánh giá sự tuân thủ thuốc: < 50% số thuốc được uống khơng tuân thủ được loại khỏi nghiên cứu, 50‐<80% tuân thủ kém, ≥80% tuân thủ tốt BN tuân thủ ≥ 80% mới được xếp vào nhĩm phân tích theo thiết kế nghiên cứu (PP). Xử lý số liệu Bằng phần mềm Stata 12, p <0,05 cĩ ý nghĩa thống kê. Dùng phép kiểm χ2 hoặc hiệu chỉnh Yate’s để so sánh 2 tỷ lệ. So sánh 2 trung bình bằng t test. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian từ tháng 7/2018‐12/2018, chúng tơi thu thập được 89 trường hợp nhiễm H. pylori thất bại với phác đồ 3 thuốc chuẩn. Đặc điểm dân số nghiên cứu Tất cả BN đang sử dụng thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAIDs), được yêu cầu tạm ngưng trong 2 tuần điều trị nhiễm H.pylori. Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu N % Nam 41 46,1 Tuổi 42,73* 15,75** Bệnh lý đi kèm (GERD) 26 29,2 Hút thuốc Uống rượu Tiền căn hay đang sử dụng NSAIDs 12 13 16 13,5 14,6 17,9 *trung bình, ** độ lệch chuẩn Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori Tất cả BN được xét nghiệm để xác nhận tiệt trừ H.pylori được đưa vào phân tích theo ý định nghiên cứu (ITT) và theo thiết kế nghiên cứu (PP). Tổng cộng cĩ 5 BN tái khám khơng theo thiết kế nghiên cứu do bận cơng việc các nhân. 100% BN tuân thủ điều trị, uống đủ thuốc và đủ thời gian. Như vậy số bệnh nhân trong nghiên cứu phân tích theo PP là 84 và theo ITT là 89. Bảng 2. Hiệu quả tiệt trừ H. pylori N n/N (%) p Theo ITT 89 77/89 (86,5) < 0,05 Theo PP 84 77/84 (91,6) Hiệu quả tiệt trừ H.pylory phác đồ kép liều cao đều trên 85%. Tác dụng phụ và sự tuân thủ điều trị Bảng 3. Tác dụng phụ của phác đồ Tác dụng phụ N % Tiêu chảy nhẹ 7 7,9 Đau bụng Sơi bụng 6 9 6,7 10,3 Tổng số BN cĩ tác dụng phụ 10 12,4 Tác dụng phụ thường gặp nhất là xơ ruột, tổng số các biến cố là 21. Số bệnh nhân cĩ tác dụng phụ là khá ít (12,4%). BÀN LUẬN Tỷ lệ tiệt trừ H. pylori Theo khuyến cáo của trường phái Tiêu hĩa Hoa kỳ (ACG 2017), liệu pháp điều trị kép gồm thuốc ức chế bơm proton liều chuẩn hay liều gấp đơi x 3 hay 4 lần/ ngày, amoxicillin 750 mg hay 1000 mg x 3 hay 4 lần/ngày. Chúng tơi đã chọn rabeprazole là PPI trong nghiên cứu của mình vì Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Cơng Cộng 257 rabeprazole khơng chuyển hĩa theo con đường CYP2C19 và do đĩ khơng bị ảnh hưởng bởi tính đa hình của enzyme này. Rabeprazole cũng đã được xem là một chất ức chế axit mạnh với tác dụng nhanh chĩng(1). Mức độ ức chế axit ổn định đã được chứng minh là rất quan trọng trong việc tối ưu hĩa các tác dụng của kháng sinh như amoxicillin là loại kháng sinh khơng bền với axit. Liệu pháp ba thuốc dựa trên levofloxacin được khuyến cáo là liệu pháp cứu vãn cho nhiễm H. pylori sau khi thất bại trong điều trị đầu tay. Tuy nhiên, sự gia tăng khả năng kháng kháng sinh, bao gồm levofloxacin, cĩ thể hạn chế khả năng áp dụng các liệu pháp này. Trong những năm gần đây, liệu pháp kép liều cao đã được sử dụng như liệu pháp thứ hai sau khi thất bại điều trị lần đầu với hiệu quả khá cao. Trong nghiên cứu của chúng tơi, liệp pháp kép liều cao cĩ tỷ lệ tiệt trừ H. pylori ở bệnh nhân thất bại phác đồ 3 thuốc chuẩn theo ITT và PP 86,5% và 91,6% cao hơn đáng kể so với nghiên cứu gộp gần đây trên 473 bệnh nhân bị nhiễm H. pylori đã thất bại tiệt trừ lần đầu là 81,3%. Do sự khơng đồng nhất giữa các nghiên cứu này về loại PPI được sử dụng và liều của PPI, amoxicillin nên hiệu quả tiệt trừ khơng cao. Tuy nhiên hiệu quả tiệt trừ H. pylori của liệu pháp này trong nghiên cứu của chúng tơi khá tương tự nghiên cứu của Yang và cộng sự ở Đài Loan là 89%(11). Nghiên cứu của Yang cĩ khác biệt với nghiên cứu của chúng tơi về dân số nghiên cứu (bao gồm cả các bệnh nhân bị một hoặc nhiều lần thất bại trước đĩ) và liều amoxicillin (750 mg x 4 lần/ngày). Chúng tơi sử dụng liều amoxicillin là 1000mg x 4 lần/ngày do viên amoxicillin hàm lượng 250mg khơng cĩ sẵn. Tác dụng phụ và sự tuân thủ Các liệu pháp cứu vãn thường bao gồm các chế độ điều trị phức tạp với một số loại thuốc khơng cĩ sẵn hay khơng được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng như các hợp chất bismuth và rifabutin. Tỷ lệ BN cĩ tác dụng phụ của các liệu pháp cứu vãn khá cao như phác đồ 4 thuốc cĩ bismuth trong nghiên cứu của chúng tơi năm 2017 là 80,5%(8), Đ.N.Q.Huệ 81,93%(2); theo Nguyễn Thị Thảo, phác đồ 3 thuốc cĩ levofloxacin cĩ 2 tác dụng phụ thường gặp nhất là mất ngủ chiếm tỷ lệ 66,2%, buồn nơn chiếm tỷ lệ 53,2%(6). Các nghiên cứu về liệu pháp kép liều cao cho thấy đây là liệu pháp an tồn, dung nạp tốt và rất ít tác dụng phụ. Trong nghiên cứu của K.‐L. Goh và cộng sự ở Malaisia chỉ cĩ 5,6% BN phàn nàn về tiêu chảy nhẹ trong quá trình điều trị, 01 BN (0,7%) bị phát ban da đã giảm dần khi ngừng sử dụng thuốc(5). Kết quả của nghiên cứu này cũng cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ của liệu pháp kép liều cao thấp hơn nhiều so với 4 thuốc cĩ bismuth và 3 thuốc cĩ levofloxacin. Tác dụng phụ của liệu pháp này gồm tiêu chảy nhẹ, đau bụng và sơi bụng với tỷ lệ BN cĩ tác dụng phụ là 12,4%. Tuy nhiên các tác dụng phụ này đều nhẹ và tất cả BN đều dung nạp và tuân thủ điều trị. 100% BN tuân thủ điều trị đối với liệu pháp kép liều cao dù phải uống thuốc 4 lần/ ngày. Dân số nghiên cứu là các bệnh nhân nhiễm H.pylori đã thất bại điều trị trước đây và được tư vấn rất kỹ về liệu pháp kép liều cao để tránh thất bại tiệt trừ vi trùng lần 2 và hầu như khơng cĩ tác dụng phụ, vì thế tất cả BN đều tuân thủ điều trị. Tương tự trong nghiên cứu của K.‐L. Goh và cộng sự, tỷ lệ tuân thủ điều trị là 97,9%, chỉ cĩ 2,1% bệnh nhân đã bỏ lỡ một vài liều nhưng vẫn uống trên > 90% số lượng thuốc(5). Rất ít tác dụng phụ và cách uống thuốc khá đơn giản dù uống 4 lần/ngày nhưng chỉ cĩ 2 loại thuốc và thời điểm uống cùng lúc nên liệu pháp kép liều cao được dung nạp tốt và sự tuân thủ điều trị rất cao. Đây là đặc điểm nổi trội của liệu pháp này so với các liệu pháp cứu vãn khác như liệu pháp 4 thuốc cĩ bismuth và 3 thuốc cĩ levofloxacin. KẾT LUẬN Liệu pháp kép liều cao ở những bệnh nhân nhiễm H.pylori thất bại với phác đồ 3 thuốc chuẩn trước đĩ rất an tồn, dung nạp tốt và cĩ hiệu quả tiệt trừ vi khuẩn cao. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baldwin CM, Rabeprazole KS (2009). A review of its use in the Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Cơng Cộng 258 management of gastric acid‐related diseases in adult. Drug; 69:1373‐401. 2. Đặng Ngọc Quý Huệ, Trần Văn Huy, Nguyễn Thanh Hải (2017). Viêm dạ dày mạn do Helicobacter pylori: hiệu quả tiệt trừ của phác đồ bốn thuốc cĩ bismuth (EBMT). Tạp chí Y Dược học.32:149‐59. 3. Gao CP ZZ, Wang JZ, et al (2016). Efficacy and safety of high‐ dose dual therapy for Helicobacter pylori rescue therapy: A systematic review and meta‐analysis. J Dig Dis. 17(2):811‐9. 4. Graham DY FL (2010). Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut;.59:1143‐53. 5. K.‐L, Goh JM, Qua CS (2012). High‐dose rabeprazole– amoxicillin dual therapy andrabeprazole triple therapy with amoxicillin and levofloxacinfor 2 weeks asfirst and second line rescue therapies forHelicobacter pyloritreatment failures. Aliment Pharmacol Ther; 35:1097‐102. 6. Nguyễn Thị Thảo (2017). Hiệu quả phác đồ LAL trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm, loét dạ dày – tá tràng. Luận văn chuyên khoa II, Đại học Y Phạm Ngọc Thạch, tr.51‐53. 7. Phan TN, Santona A, Tran VH, Tran TNH, Cappuccinelli P, Rubino S, et al (2015). High rate of levofloxacin resistance in a background of clarithromycin‐and metronidazole‐resistant Helicobacter pylori in Vietnam. International journal of antimicrobial agents.;45(3):244‐8. 8. Trần Thị Khánh Tường (2017). Hiệu quả điều trị của phác đồ 4 thuốc cĩ Bismuth trong điều trị nhiễm Helicobacter Pylori, Tạp chí khoa học Tiêu hố Việt Nam. IX‐2017;49:3067‐73. 9. Vakil N VD (2013). Treatment for H. pylori infection: New challenges with antimicrobial resistance. J Clin Gastroenterol;47:383‐8. 10. William D, Chey GIL, Colin W. Howden (2017). ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol;112:212‐38. 11. Yang JC LC, Wang HL, et al (2015). High‐dose dual therapy is superior to standard fi rst‐line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol;13:895‐ 905.e5. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 20/03/2019