Hiện tượng canxi hóa giác mạc do sử dụng nước mắt nhân tạo Sodium Hyaluronate

83 HIỆN TƯỢNG CANXI HÓA GIÁC MẠC DO SỬ DỤNG NƯỚC MẮT NHÂN TẠO SODIUM HYALURONATE "Corneal calcification following intensified treatment with sodium hyaluronate artificial tears" W Bernauer, M A Thiel, M Kurrer, A Heiligenhaus, K M Rentsch, A Schmitt, C Heinz, A Yanar Br J Ophthalmol, March 2006, Vol. 90, No. 3, p 285-288 Người dịch: HỒ THỊ TUYẾT NHUNG Lớp CH13 - Đại học Y Hà Nội Hiện tượng lắng đọng canxi trên giác mạc có thể biểu hiện ở mức độ rất nhẹ với những biến đổi do tuổi rất tinh tế ở bề mặt cho đến vôi hóa toàn bộ chiều dày giác mạc gây giảm thị lực. Về hình thể học, người ta phân biệt 2 dạng lắng đọng canxi ở giác mạc. Loại thường gặp nhất còn được gọi là bệnh giác mạc hình dải băng, với canxi lắng đọng ở màng Bowman và lớp nhu mô nông, chủ yếu tập trung ở vùng khe mi. Dạng kia gọi là thoái hóa vôi, với lắng đọng canxi ở lớp sâu của nhu mô và màng Descemet, rất hiếm gặp, có thể phối hợp với bệnh giác mạc hình dải băng. Báo cáo này nhằm mô tả 5 bệnh nhân có thoái hóa canxi phối hợp với bệnh lý bề mặt nhãn cầu và việc sử dụng thường xuyên nước mắt nhân tạo sodium hyaluronate. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Vào năm 2004 chúng tôi đã quan sát thấy 6 giác mạc của 5 bệnh nhân xuất hiện hiện tượng canxi hóa một cách nhanh chóng. Tình huống lâm sàng sẽ được mô tả dưới đây. Phẫu thuật ghép giác mạc phục hồi thị lực được thực hiện ở 5 mắt. Trường hợp 1 Bệnh nhân nữ 45 tuổi bị viêm kết mạc giả mạc nặng ở cả 2 mắt, để lại di chứng sẹo kết mạc. Bệnh nhân đã được mổ quặm cả 4 mi và dùng nước mắt nhân tạo liên tục nhưng tình trạng viêm khô kết giác mạc vẫn không cải thiện. Bốn tuần sau phẫu thuật quặm, mắt trái xuất hiện 1 mảng canxi hóa lớn trên giác mạc. Mảng này hình thành trong vòng 5 ngày. Tại thời điểm này, bệnh nhân đang dùng ofloxacin (Floxal, Bausch & Lomb) 3 lần/ngày, dexamethasone phosphate (Dexasine, Alcon) 3 lần/ngày, nước mắt nhân tạo không có chất bảo quản hyaluronate (Hylo-Comod, Ursapharm, Germany) 10 phút/lần. Ba tháng sau mắt phải xuất hiện 1 mảng tương tự trên giác mạc. Mảng canxi này xuất hiện nhanh 84 trong vòng 2 ngày ở vị trí trước đó có lông xiêu. Tại thời điểm này, mắt phải đang tra cefuroxime, dexamethasone (Maxidex, Alcon) 3 lần/ngày và Hylo- Comod 10 phút/lần. Việc sử dụng disodium edate (EDTA) 0.16% tra mắt 3 lần/ngày hầu như không làm thay đổi tình trạng bệnh. Thị lực vẫn ở mức 6/12, nhưng sau 4 tháng, bắt buộc phải tiến hành phẫu thuật ghép giác mạc vì nhu mô trở nên quá mỏng. Mắt trái lúc đầu dự định sẽ ghép giác mạc lớp, nhưng khi phẫu tích thấy canxi lắng đọng đến màng Descemet nên phải tiến hành ghép giác mạc xuyên. Mắt phải cũng bị canxi hóa toàn bộ chiều dày, được ghép xuyên với miếng ghép lệch tâm, để lại vùng trung tâm nguyên vẹn và thị lực vẫn được giữ ở mức 6/18. Bốn tuần sau mổ, xuất hiện 1 mảng lắng canxi nhỏ, ở lớp nông của miếng ghép mắt trái. Lúc này bệnh nhân đang dùng ofloxacin, prednisolone acetate (Predforte, Allergan) và Hylo-Comod tra mắt. Mảng này được gọt bỏ bằng laser excimer, ngừng tra Hylo-Comod, thay bằng dung dịch BBS (Alcon). Không thấy tái phát mảng canxi. Trường hợp 2 Bệnh nhân nam 64 tuổi, bị bệnh pemphigoid và sẹo kết mạc, có khuyết biểu mô giác mạc mắt trái (khoảng 2x2mm). Bệnh nhân được dùng ofloxacin 3 lần/ngày và hyaluronate (Hylo-Comod) 1 giờ/lần. Bệnh nhân đã được ghép màng ối nhiều lớp 2 lần, nhưng tình trạng khuyết biểu mô vẫn tái phát. Sau 1 tuần mảng lắng đọng canxi hình dải băng xuất hiện, thâm nhập đến tận lớp nhu mô sâu và phải ghép giác mạc xuyên. Trường hợp 3 Bệnh nhân nam 70 tuổi bị chàm dị ứng, đã được ghép giác mạc xuyên sau viêm giác mạc do vi khuẩn. Điều trị sau mổ bao gồm dexamethasone kết hợp gentamicin (Dexamytrex, Gerhard Mann GmbH, Germany) tra mắt 3 lần/ngày và hyaluronate (Hylo-Comod) 6 lần/ngày. Mảnh ghép và một vùng rộng của giác mạc chủ bị tróc biểu mô hoàn toàn. Sáu ngày sau mổ xuất hiện một mảng canxi lớn trên giác mạc. Sau 2 tháng canxi thâm nhập đến màng Descemet và phải ghép giác mạc lần 2. Trường hợp 4 Bệnh nhân nam, tiểu đường, sau mổ cắt dịch kính điều trị xuất huyết dịch kính. Mười ngày sau mổ xuất hiện khuyết biểu mô rộng, được điều trị bằng dung dịch hyaluronate (Hylo-Comod) tra mắt 1 giờ/lần và Dexamytrex tra mắt 3 lần/ngày. Hai tuần sau xuất hiện mảng canxi trên giác mạc, đi từ bề mặt đến lớp sâu của nhu mô. Phẫu thuật ghép giác mạc xuyên chưa đặt ra do tiên lượng thị lực tồi. Trường hợp 5 Bệnh nhân nữ 73 tuổi bị hội chứng Sjogren tiên phát và khô mắt mức độ trung bình, được phẫu thuật tán nhuyễn thể thủy tinh với gây tê bề mặt. Sau mổ 2 tuần xuất hiện tổn hại biểu mô trung tâm. Bệnh nhân được chỉ định tra mắt hyaluronate (Hylo-Comod) 30phút/lần và ofloxacine 3 lần/ngày. Tổn hại biểu mô vẫn tiếp tục tiến triển. Sau 2 tháng xuất hiện 1 vết loét canxi hóa không viêm. 85 Hylo-Comod được thay bằng huyết thanh tự thân. Hiện tượng canxi hóa không tiến triển thêm, nhưng phẫu thuật ghép giác mạc được chỉ định nhằm phục hồi thị lực. Mô học: Các mảnh giác mạc cắt ra được cố định bằng formalin và gắn vào paraffin, nhuộm bằng haematoxylin và eosin, von Kossa, periodic acid Schiff (PAS), và nhuộm bạc để tìm nấm. Nhiễu xạ tia X: Các tinh thể lắng đọng ở trường hợp 1 được nghiền nhỏ và phân tích bằng máy đo nhiễu xạ CubixPro. Xác định thành phần của chất lắng đọng này dựa vào cơ sở dữ liệu của ICDD (International Centre for Diffraction Data). Nồng độ phosphate Nồng độ phosphate của thuốc tra mắt được đo và so sánh với các chế phẩm nước mắt nhân tạo hyaluronate khác. Dùng máy phân tích tự động Modular P để định lượng nồng độ phosphate. KẾT QUẢ Mô học: Soi dưới kính hiển vi cho thấy giác mạc mất một phần biểu mô và có hiện tượng khoáng hóa màng Bowman và toàn bộ nhu mô. ở 4 mẫu giác mạc, hiện tượng canxi hóa đã lan đến màng Descemet. Có 3 mẫu có thâm nhiễm viêm nhẹ nhưng không tìm thấy vi sinh vật. Nhiễu xạ tia X: Kết quả phân tích cho thấy thành phần của tinh thể lắng đọng trên giác mạc 100% là hydroxyapatite Ca5(PO4)3OH. Nồng độ phosphate trong các chế phẩm tra mắt Nồng độ phosphate trong các chế phẩm tra mắt nói chung Chế phẩm PO4 (mmol/l) Sodium hyaluronate (Hylo-Comod, Ursapharm,Germany) 50.9 Dexamethasone phosphate 0.1% (Dexasine,Alcon) 45.5 Dexamethasone alcohol 0.1% (Maxidex, Alcon) 13.9 Dexamethasone phosphate 0.1%, gentamicin 70.3 (Dexamytrex, Gerhard Mann Gmbh, Germany) Prednisolone acetate 1% (Predforte, Allergan) < 0.1 Ofloxacin 0.3 % (Floxal, Bausch & Lomb) 0.21 Balanced salt solution (BSS, Alcon) < 0.1 Huyết thanh, thủy dịch, nước mắt 0.4–1.45 Nồng độ phosphate trong các chế phẩm tra mắt hyaluronate Chế phẩm PO4 (mmol/l) Hylo-Comod, Ursapharm, Germany (0.1%)* 50.9 Hyabak, Laboratoires Théa, France (0.15%) 10.9 86 Vismed, TRB chemedica, Germany (0.18%) 10.5 Comfort Shield, i.com medical GmbH, Germany (0.15%) 2.3 Hyal-drop, Bausch & Lomb (0.2%) 2 Fermavisc, Novartis Pharma (0.1%) 1.7 Lacrycon, Pfizer (0.14%) < 0.1 Nồng độ phosphate trong dung dịch tra mắt hyaluronate thay đổi trong khoảng 0.1–50.9 mmol/l. Nồng độ cao nhất là trong chế phẩm Hylo-Comod. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều dùng chế phẩm này. BÀN LUẬN Hiện tượng lắng đọng canxi ở lớp nông giác mạc thường gặp và có thể điều trị được bằng các chất gắp canxi hoặc gọt giác mạc. Ngược lại, canxi hóa các lớp sâu của giác mạc rất hiếm gặp và là mối bận tâm lớn, đặc biệt khi xuất hiện sau một liệu trình điều trị và hình thành với tốc độ nhanh, như các trường hợp mô tả trong nghiên cứu này. Sự canxi hóa giác mạc xuất hiện điển hình là sự lắng đọng calcium phosphate. Trong nghiên cứu này, đó là chất hydroxyapatite Ca5(PO4)3OH. Chất này có độ hòa tan rất kém, độ hòa tan giảm khi pH tăng. Chỉ cần một sự tăng nhẹ Ca2+ hoặc PO4 3- sẽ gây kết tủa. ở nhóm bệnh nhân của chúng tôi không thấy có hiện tượng tăng canxi hoặc phosphate huyết thanh. Tuy nhiên, có thể có hiện tượng tăng canxi tự do tại chỗ sau thoái biến mô do phản ứng viêm, viêm biểu mô giác mạc, ghép màng ối. Các chế phẩm tra mắt cũng liên quan đến hiện tượng lắng đọng canxi. Vài báo cáo đã nghi ngờ chất bảo quản phenylmercuric nitrate, thiomersal, retinoic acid, dexamethasone, timolol có liên quan đến hiện tượng này. Việc sử dụng các steroid có gốc phosphate cũng được cho là có liên quan. Tuy nhiên các báo cáo này đều chú ý đến các hoạt chất mà bỏ quên việc sử dụng đồng thời các chất đệm phosphate trong các chế phẩm tra mắt. Vai trò của hệ đệm phosphate trong dịch rửa đã được nghiên cứu. Sự canxi hóa có thể xuất hiện một cách nhanh chóng sau bỏng hóa chất nếu có khuyết biểu mô rộng và pH kiềm. Dựa trên quan sát này có thể nghi ngờ rằng hệ đệm phosphate của thuốc tra mắt cũng hoạt động tương tự. Trong nghiên cứu của chúng tôi, hệ đệm phosphate đóng vai trò chủ yếu trong quá trình canxi hóa. Các bệnh nhân đều dùng chế phẩm sodium hyaluronate giàu phosphate (Hylo-Comod) trong thời gian dài với tần số cao. Nồng độ phosphate cao cùng với sự phá hủy hàng rào mô sẽ gây lắng đọng hydroxyapatite trên giác mạc. Ngoài hyaluronate, cũng cần xem xét nồng độ phosphate trong các chế phẩm nhỏ mắt khác. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ phosphate trong các chế phẩm này không cao. Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy nước mắt nhân tạo hyaluronate biệt dược ‘‘Hylo-Comod’’ (và cả ‘‘Hycosan’’) gây lắng đọng canxi trên giác mạc có tổn hại biểu mô. Lý do là vì chế phẩm này có nồng độ phosphate cao, và được dùng liên tục nhiều lần trong ngày. Các nhà sản xuất và bác sỹ kê đơn cần lưu ý rằng 87 thuốc nhỏ mắt có nồng độ phosphate cao khi dùng quá nhiều lần trong ngày có thể gây những tác dụng phụ nghiêm trọng. Cần công bố rõ nồng độ chất đệm phosphate trên lọ thuốc và trong tờ hướng dẫn sử dụng kèm theo. Trường hợp 1, mắt trái Trường hợp 1, mắt phải