Giá trị của xét nghiệm tự kháng thể Anti-Dsdna trong chẩn đoán độ hoạt động của viêm thận do lupus

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 226 GIÁ TRỊ CỦA XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ ANTI-DSDNA TRONG CHẨN ĐOÁN ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA VIÊM THẬN DO LUPUS Huỳnh Ngọc Phương Thảo*, Trần Thị Bích Hương* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Viêm thận do Lupus là bệnh diễn tiến thành từng đợt bùng phát xen kẽ những đợt lui bệnh. Còn nhiều bàn cãi về sự tương quan giữa xét nghiệm tự kháng thể Anti-dsDNA và độ hoạt động của bệnh. Mục tiêu: Đánh giá sự tương quan giữa nồng độ kháng thể Anti-dsDNA và độ hoạt động của bệnh thông qua các chỉ số SLEDAI, BILAG, độ hoạt động trên mô học NIH. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, cắt ngang, phân tích. Kết quả: Trong thời gian 6 năm, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 126 bệnh nhân viêm thận do Lupus hoạt động, chúng tôi nhận thấy nồng độ Anti-dsDNA dương tính trong 70,6% các trường hợp, tương quan với chỉ số hoạt động Lupus nói chung SLEDAI, nhưng không tương quan với với chỉ số BILAG thận, cũng không tương quan với chỉ số hoạt động NIH. Kết luận: Sử dụng nồng độ kháng thể Anti-dsDNA trong chẩn đoán độ hoạt động của bệnh viêm thận do Lupus có giá trị hạn chế trong một số trường hợp. Từ khóa: viêm thận do Lupus, độ hoạt động của bệnh, tự kháng thể Anti-dsDNA ABSTRACT VALUE OF ANTI-dsDNA LEVELS IN DIAGNOSIS OF DISEASE ACTIVITY OF LUPUS NEPHRITIS Huynh Ngoc Phuong Thao, Tran Thi Bich Huong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 1- 2019: 226-231 Background: Lupus nephritis has a course of exacerbations following disease quiescence. Correlation of Anti-dsDNA antibody levels and disease activity is up to now controversial. Objectives: To evaluate the correlation between Anti-dsDNA antibody levels and disease activity determined by SLEDAI Index, renal BILAG Index and NIH Activity Index. Method: analysis of a prospective, cross-sectional study Results: For 6 years, we proceeded to study in 126 patients with active lupus nephritis. We showed that the anti-dsDNA antibodies were positive in 70.6% of the patients, correlated with global measures of disease activity (SLEDAI index), but not correlated with renal BILAG index, nor NIH Activity Index. Conclusion: The use of anti-dsDNA antibody levels as biomarkers in evaluating the disease activity lupus nephritis appears to be limited in some cases. Keyword: lupus nephritis, disease activity, Anti-dsDNA autoantibody ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus đỏ hệ thống là bệnh lý phức tạp, gây tổn thương nhiều cơ quan, trong đó tổn thương thận chiếm 50-60% các trường hợp(1,3), là một trong những bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh đồng mắc cao. Ngoài ra, viêm thận do Lupus còn là một trong những bệnh lý diễn tiến nhanh đến suy thận giai đoạn cuối, để lại những gánh nặng cho gia đình và xã hội. Đặc tính của bệnh là diễn tiến thành nhiều đợt bệnh *Bộ môn Nội tổng quát, Đại học Y Dược, TP. Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: ThS Huỳnh Ngọc Phương Thảo ĐT: 0918196969 Email: huynhngocphuongthao@ump.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 227 bùng phát xen kẽ thời gian lui bệnh. Vì vậy nhu cầu tìm ra một xét nghiệm huyết thanh học dễ làm, ít tốn kém có khả năng phản ánh độ hoạt động của bệnh để kịp thời điều trị trở nên vô cùng cấp thiết. Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA (Anti-double- stranded DNA) từ hơn 50 năm qua được xem như một chất đánh dấu hoạt động của bệnh Lupus, đặc biệt là tình trạng tổn thương thận, tuy nhiên kết quả giữa các nghiên cứu chưa có sự thống nhất(4,8,18). Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu đánh giá xem nồng độ kháng thể Anti-ds DNA có tương quan với các chỉ số đánh giá độ hoạt động của bệnh được công nhận trên thế giới ngày nay: Chỉ số SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), chỉ số BILAG thận (British Isles Lupus Assessment Group) và chỉ số hoạt động NIH trên mô học(1,3,16) hay không. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhân đến khám tại phòng khám Thận và nhập viện khoa Nội thận Bệnh viện Nhân dân Gia định, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh trong khoảng thời gian từ tháng 11 năm 2011 đến tháng 06 năm 2018 thỏa các tiêu chuẩn sau đây được nhận vào nghiên cứu: (1) có đủ 4/11 tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus đỏ hệ thống theo Hiệp hội thấp khớp Hoa kỳ ACR và có tổn thương thận, (2) được sinh thiết thận và có ít nhất 10 cầu thận trên mẫu sinh thiết. Các bệnh nhân này không có các tiêu chuẩn loại trừ sau đây: (1) có thai, (2) có tổn thương cầu thận khác đi kèm không phải do Lupus, (3) có chống chỉ định sinh thiết thận, (4) bệnh nặng tiên lượng tử vong như suy hô hấp nặng, suy tim nặng, choáng nhiễm trùng nhiễm độc, (5) không đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang, phân tích. Đây cũng là một phần trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi độ hoạt động của viêm thận do Lupus của tác giả. Các bước tiến hành Chúng tôi thu thập số liệu theo tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ được mô tả ở trên. Tất cả bệnh nhân sau khi được thăm khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng, sẽ được sinh thiết thận qua da bằng súng tự động dưới hướng dẫn trực tiếp siêu âm, gửi mẫu cho Bs Trần Hiệp Đức Thắng thuộc Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhân dân Gia định đọc kết quả. Xết nghiệm tự kháng thể Anti-ds DNA được thực hiện tại trung tâm chẩn đoán Y khoa Medic, bằng phương pháp ELISA, do hãng ORGENTEC Diagnostika GmbH, Đức cung cấp. Theo cung cấp của nhà sản xuất, ngưỡng giới hạn bình thường được xác lập từ những người hiến máu tình nguyện là 25 IU/mL đối với Anti-dsDNA. Các định nghĩa dùng trong nghiên cứu Công thức ước đoán độ lọc cầu thận theo CKD-EPI 2009(11). eGFR (mL/phút/1,73m2 da) = 141 x min (SCr/K, 1)α x max (SCr/K, 1)-1,209 x 0,993tuổi x1,018 (nếu là nữ) x 1,159 (nếu là nam). Trong đó: K=0,7 đối với nữ, K = 0,9 đối với nam, α=-0,329 đối với nữ, α=-0,411 đối với nam (KDIGO). Chỉ số SLEDAI là chỉ số đánh giá độ hoạt động của Lupus gồm bảng tổng hợp các điểm đánh giá về lâm sàng và cận lâm sàng các cơ quan như thần kinh, mạch máu, cơ xương khớp, thận, da niêm, thanh mạc, huyết học theo các trọng số khác nhau. Bệnh Lupus đỏ hệ thống được xem là hoạt động khi SLEDAI lớn hơn 6(3,16). Chỉ số BILAG cũng đánh giá hệ thống gồm 8 cơ quan riêng biệt. Tuy nhiên, ở đây chúng tôi chỉ đánh giá BILAG trên tổn thương thận mà thôi. Kết quả đánh giá BILAG chia làm 5 nhóm: A (Bệnh hoạt động mạnh cần điều trị tích cực), nhóm B (Bệnh hoạt động trung bình), nhóm C (Bệnh nhẹ), nhóm D (tiền căn có tổn thương thận, hiện giờ không có), nhóm E (Chưa có tổn thương thận)(3,16). Chỉ số hoạt động (AI: activity index) NIH Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 228 trên mô học đã được trình bày chi tiết trong nghiên cứu trước đây của chúng tôi. Chỉ số hoạt động được gọi là cao khi lớn hơn 7(2,5). Xử lý thống kê Các biến liên tục được trình bày giá trị trung bình, độ lệch chuẩn nếu có phân phối chuẩn, nếu không sẽ trình bày trung vị và tứ phân vị. Lập bảng 2x2 và dùng phép kiểm Chi bình phương để cho biết hai biến định tính có liên hệ với nhau hay không. Dùng hồi qui logistic để nghiên cứu tương quan giữa hai biến định lượng nếu phân phối chuẩn, nếu không sẽ dùng hệ số tương quan Spearman. Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 23.0, p có ý nghĩa thống kê nếu p <0,05. KẾT QUẢ Trong thời gian từ tháng 11 năm 2011 đến tháng 06 năm 2018, chúng tôi nhận được vào 126 trường hợp đáp ứng đủ điều kiện nghiên cứu. Nữ có 113 ca, chiếm tỉ lệ 89,7%; nam có 13 ca, chiếm tỉ lệ 10,3%. Tỉ lệ nữ:nam là 8:1. Tuổi trung vị là 27 (16-59, tứ phân vị 25% và 75% lần lượt là 22 và 37). Thời gian mắc Lupus đỏ hệ thống trước khi vào nghiên cứu với số trung vị là 3 tháng (1-168 tháng, tứ phân vị 25% và 75% lần lượt là 1 tháng và 14 tháng). Thời gian mắc viêm thận do Lupus với số trung vị là 3 tháng (tứ phân vị là 1 tháng và 12 tháng). Về đặc điểm viêm thận tại thời điểm nghiên cứu, đa số bệnh nhân có tiểu đạm ngưỡng thận hư với số trung vị là 3379 mg/g (tỉ lệ albumin:creatinine nước tiểu) (180-30270 mg/g, tứ phân vị 25% và 75% là 1788 mg/g và 6037 mg/g). Chỉ số creatinine tại thời điểm nhận vào nghiên cứu có trung vị là 0,89 mg/dL (0,44-4,59 mg/dL, tứ phân vị là 0,72 và 1,3 mg/dL. Độ lọc cầu thận ước đoán có số trung vị là 89mL/phút/1,73m2 da (16-147, tứ phân vị là 53,5 và 114 mL/phút/1,73m2 da). Tại thời điểm sinh thiết thận có 48 bệnh nhân bị tổn thương thận cấp, chiếm tỉ lệ 38,1%. Tất cả 126 bệnh nhân đều được sinh thiết thận với số cầu thận đều lớn hơn 10, có ý nghĩa trong việc đánh giá chính xác các sang thương giải phẫu bệnh. Số cầu thận trung bình là 23,6 ± 8,8. Theo phân nhóm ISN/RPS 2003, nhóm nghiên cứu của chúng tôi có 1 trường hợp hội chứng thận hư nhưng sinh thiết ra Class I chiếm tỉ lệ 0,8%, 4 trường hợp class II (3%), 22 trường hợp viêm cầu thận tăng sinh khu trú (Class III: 17,5%), 67 trường hợp viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa (Class IV: 53,2%), 20 bệnh nhân sang thương màng đơn thuần (class V: 15,9%), 5 bệnh nhân kết hợp class III và class V (4%), 7 bệnh nhân kết hợp class IV và class V (5,6%). Kết quả xét nghiệm Anti-ds DNA có số trung vị 51IU/mL (0,4-780 IU/mL, tứ phân vị 25% và 75% là 19,3 và 200IU/mL). Chỉ số hoạt động SLEDAI trung bình trong nghiên cứu chúng tôi là 19,7 ± 0,63 (4-40), trong đó có 123 bệnh nhân có chỉ số SLEDAI cao, chiếm tỉ lệ 97,6%. Khi phân tích mối tương quan giữa hai biến độc lập nồng độ Anti-dsDNA và chỉ số SLEDAI, dùng hệ số tương quan Spearman cho biến định lượng không có phân phối chuẩn, chúng tôi thấy hai biến này tương quan nhau với p = 0,01. Khi đánh giá chỉ số BILAG thận chúng tôi có 123 trường hợp nhóm A (97,6% là hoạt động mạnh) và 3 trường hợp nhóm B (2,4% là hoạt động trung bình. Như vậy, tất cả bệnh nhân chúng tôi đều bị viêm thận do Lupus dạng hoạt động. Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ kháng thể Anti-dsDNA cao là 70,6% (89/126 bệnh nhân). Trong nhóm 123 trường hợp BILAG nhóm A tức là có độ hoạt động mạnh, có 37 bệnh nhân có nồng độ Anti-dsDNA âm tính, chiếm tỉ lệ 30%; trong khi trong nhóm 3 bệnh nhân BILAG nhóm B, nhóm có hoạt động trung bình, tất cả đều có nồng độ kháng thể dương tính. Như vậy không có sự tương xứng giữa nồng độ kháng thể và độ nặng của bệnh theo phân độ BILAG. Có 101 bệnh nhân bị viêm cầu thận tăng sinh thuộc class III và class IV được tính chỉ số hoạt động NIH trên mô học. Chỉ số hoạt động (AI) trung bình là 8,7 ± 0,3. Có 68 bệnh nhân chỉ số Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 229 hoạt động cao, chiếm tỉ lệ 67,3%; 33 bệnh nhân chỉ số hoạt động thấp, chiếm tỉ lệ 32,7%. Khi phân tích tương quan giữa hai biến định lượng nồng độ kháng thể Anti-dsDNA và chỉ số hoạt động NIH, dùng hệ số tương quan Spearman, chúng tôi thấy hai biến này không tương quan nhau vì p = 0,108. Lập bảng 2 x 2, dùng phép kiểm Chi bình phương kiểm định hai biến định tính là chỉ số hoạt động NIH cao hay thấp và nồng độ Anti-dsDNA cao hay thấp, ta có χ2 = 0,167, df = 1, p = 0,683, cũng không có ý nghĩa thống kê. BÀN LUẬN Trong 6 năm từ tháng 11 năm 2011 đến tháng 6 năm 2018, chúng tôi thu nhận được 126 bệnh nhân, trong đó có 101 bệnh nhân viêm thận do Lupus thể tăng sinh. Đây là một số lượng bệnh nhân tương đối lớn so với các nghiên cứu khác. Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ nữ:nam là 8:1, tuổi trung vị là 27 cũng gần giống y văn về dịch tể học(1,3). Phần lớn các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có độ hoạt động bệnh nặng về ảnh hưởng của Lupus trên các cơ quan nói chung thông qua chỉ số SLEDAI cao, có tổn thương thận nặng với chỉ số BILAG thận phần lớn là nhóm A, có tiểu đạm nhiều, chủ yếu mức thận hư. Tóm lại, đây là những bệnh nhân đang vào đợt bùng phát Lupus nên dễ đánh giá các chỉ số hoạt động và mối tương quan của chúng. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy Anti-dsDNA dương tính trong 70,6% các trường hợp và có tương quan với độ hoạt động của bệnh tính bằng chỉ số SLEDAI. Điều này cũng giống với các nghiên cứu khác trên thế giới(8,9,12). Isenberg DA(8) đã cho thấy trong đoàn hệ nghiên cứu về lupus của Ông trên 450 bệnh nhân từ năm 1978 có nồng độ anti –dsDNA tăng cao trong những giai đoạn hoạt động của bệnh là 70%. Tỉ lệ này là 60% trong 300 bệnh nhân bị Lupus đỏ hệ thống tại một phòng khám chuyên điều trị lupus UCH/Middlesex từ năm 1978 đến năm 2000(6,12). Nồng độ kháng thể này thường tăng cao trong những bệnh nhân lupus đỏ hệ thống có tổn thương thận và thường liên quan đến hoạt động của bệnh(7,13,15). Điều này xuất phát từ cơ chế sinh bệnh của bệnh Lupus đỏ hệ thống, đặc biệt là những trường hợp có tổn thương thận. Đây là bệnh lý gây rối loạn điều hòa miễn dịch, dẫn đến mất khả năng tự dung nạp và đáp ứng miễn dịch thứ phát, liên quan đến sự giảm tế bào T độc tế bào, tế bào T ức chế, làm tăng số lượng tế bào T giúp đỡ (CD4+), hoạt hóa tế bào B, dung nạp tế bào B khiếm khuyết, phát tín hiệu cho các tế bào T rối loạn chức năng tạo ra các Cytokin Th1, Th2 bất thường, dẫn đến tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào tạo kháng thể chống lại kháng nguyên nhân như Anti-dsDNA. Sự tạo thành các phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu, sự lắng đọng phức hợp miễn dịch cùng với hoạt hóa bổ thể gây tổn thương cầu thận(1). Các cơ sở lý thuyết trên đã được chứng minh qua những bằng chứng thực nghiệm trên bệnh nhân bị Lupus đỏ hệ thống cũng như trên mô hình thực nghiệm ở chuột, có thể gây ra tổn thương cầu thận ở chuột nếu chích huyết thanh của bệnh nhân bị lupus đỏ hệ thống có chứa kháng thể Anti-dsDNA(10). Sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch tại cầu thận có thể do kháng thể này phản ứng chéo với thành phần α-actinin của màng đáy hoặc tế bào biểu mô tạng hoặc thông qua cơ chế gián tiếp kháng thể này kết hợp với nucleosome mà bên trong có chứa DNA lưu hành trong dòng máu tích điện dương sẽ đến gắn với phân tử heparan sulphate tích điện âm tại màng đáy, sẽ kích hoạt bổ thể gây ra tổn thương cầu thận(8). Nhưng không phải kháng thể Anti-dsDNA nào cũng có thể là thủ phạm gây bệnh, chỉ những kháng thể có ái lực cao với kháng nguyên như phân nhóm IgG1 và IgG3 mới có khả năng gây bệnh(17). Xét nghiệm của chúng tôi không có khả năng phân tích các thành phần dưới nhóm của kháng thể này. Ngoài ra định lượng nồng độ kháng thể Anti- dsDNA bằng phương pháp ELISA mặc dù dễ thực hiện, rẻ tiền nhưng cũng bộc lộ nhiều khuyết điểm đáng lưu ý khi nhận định kết quả như tính không đồng nhất về nguồn sản xuất Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 230 kháng nguyên, tính không đồng nhất về kích thước và cách trình diện kháng nguyên, vấn đề gắn kết phức hợp miễn dịch do lớp áo bọc ngoài kháng nguyên chứ không liên quan trực tiếp đến kháng nguyên, tạp nhiễm ssDNA, ngưỡng giá trị bình thường khác nhau dẫn đến khó khăn trong chuẩn hóa giữa các phòng xét nghiệm(14). Nghiên cứu của chúng tôi mặc dù cho thấy sự tương quan giữa nồng độ kháng thể Anti- dsDNA với chỉ số hoạt động Lupus nói chung (SLEDAI) nhưng lại không có tương quan với chỉ số BILAG thận, và không tương quan độ hoạt động trên mô học (chỉ số AI NIH). Điều này có nghĩa là đôi khi tổn thương thận rất nặng, nhiều bệnh nhân có sang thương tăng sinh lan tỏa, có sang thương liềm, suy thận tiến triển nhanh nhưng lại có kháng thể Anti-dsDNA âm tính. Các kết quả này cũng được quan sát trong nghiên cứu của tác giả Ho A(4). Ông cũng so sánh nồng độ Anti-dsDNA với chỉ số hoạt động BILAG và SLEDAI, lại thấy một điều nghịch lý là nồng độ kháng thể này giảm khá thấp khi bệnh nhân bị đợt bùng phát nặng. Nghiên cứu của Villegas-Zambrano N(18) cho thấy mối tương quan kém giữa độ hoạt động của bệnh và nồng độ tự kháng thể và nồng độ bổ thể C3, C4. Nguyên nhân của điều nghịch thường này là trong những trường hợp đợt bùng phát nặng kháng thể bị lắng đóng trong phức hợp miễn dịch tại mô thận làm giảm nồng độ lưu hành trong huyết tương là giá trị mà chúng ta đo lường. Ngoài ra, khi bệnh nhân bị tổn thương cầu thận nặng gây tiểu đạm ngưỡng thận hư sẽ mất protein qua nước tiểu rất nhiều trong đó có thành phần kháng thể này. Biểu hiện bệnh thận còn do kết hợp nhiều yếu tố khác nhau trên từng cá thể bệnh nhân chẳng hạn như tuổi, tăng huyết áp, béo phì, các tác động khác của môi trường và thuốc men. Nghiên cứu của chúng tôi mặc dù có số lượng bệnh nhân tương đối lớn, sử dụng công cụ đánh giá hiện đại, được công nhận trên thế giới nhưng vẫn còn hạn chế là chỉ so sánh tương quan nồng độ kháng thể và độ hoạt động của bệnh tại một thời điểm, mà chưa có sự theo dõi sự biến thiên nồng độ ở những thời điểm khác nhau. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 6 năm trên 126 bệnh nhân viêm thận do Lupus hoạt động, chúng tôi nhận thấy kháng thể Anti-dsDNA dương tính trong 70% trường hợp, nồng độ kháng thể này có tương quan với độ hoạt động của bệnh Lupus nói chung (thông qua chỉ số SLEDAI) nhưng không có tương quan với độ nặng của tổn thương thận qua biểu hiện lâm sàng (thông qua chỉ số BILAG thận), không tương quan với độ hoạt động của bệnh trên mô học. Vì vậy, khi nhận định kết quả của một bệnh nhân nào đó cần kết hợp nhiều yếu tố như lâm sàng, giải phẫu bệnh, các xét nghiệm huyết thanh học để quyết định chẩn đoán. Kháng thể Anti-dsDNA ra đời hơn 50 năm nhưng vẫn còn giữ giá trị nhất định chưa có kháng thể nào khác thay thế được cho đến thời điểm hiện tại, và vẫn còn cần được tiếp tục nghiên cứu để làm rõ giá trị lâm sàng của nó. Nghiên cứu này cần được tiếp tục bằng nghiên cứu so sánh sự tương quan giữa biến thiên nồng độ kháng thể và độ hoạt động của bệnh ở nhiều thời điểm khác nhau nhằm có giá trị dự báo đợt bùng phát cũng như có ý nghĩa theo dõi điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Appel GB, Radhadkrishnan J, D’Agati V (2016). “Chapter 33: Secondary Glomerular Disease”. Brenner &Rector’s The Kidney, 10th ed: pp 1092-1102. Elservier, Philadelphia, USA. 2. Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, Antonovych T, Barlow JE (1984). “Diffuse proliferative lupus nephritis: Identification of specific pathologic features affecting renal outcome”. Kidney Int, 25: 689-695. 3. Gorden C (2018). “The British Society for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus in adults”. Rheumatology (Oxford), 57(1): e1-e45. 4. Ho A, Laurence SM, Barr SG, Petri M (2001). “Decrease in Anti-Double-Stranded DNA levels are associated with concurrent flares in Patients with systemic lupus erythematosus”. Arthritis & Rheumatism, Col 44, No 10, pp 2342-2349. 5. Huỳnh Ngọc Phương Thảo (2018). “Đánh giá chỉ số hoạt động, mạn tính NIH trong viêm thận do Lupus”. Y học TP. Hồ Chí Minh, Phụ bản Tập 22 (Số 2): tr 277-283. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 231 6. Isenberg DA (2004). “Anti-dsDNA antibodies: still a useful criterion for patients with systemic lupus erythematosus”. Lupus, 13: 881-885. 7. Isenberg DA, Garton M, Reichlin MW (1997). “Long-term follow-up of autoantibodies profiles in black female lupus patients and clinical comparison with Caucasian and Asian patients”. Br J Rheumatol; 36: 229-33. 8. Isenberg DA, Manson JJ, Ehrenstein MR and Rahman A (2007). “Fifty years of anti-dsDNA antibodies: are we approaching journey’s end?”. Rheumatology, 46: 1052-1056. 9. Jia Y, Zhao L, Wang C, Shang J, Miao Y, Dong Y, Zhao Z (2018). “Anti-double-stranded DNA isotypes and Anti-C1q antibody improve the Diagnostic speciaficity of systemic lupus erythematosus”. Hindawi Disease Markers, Article ID 4528547, 7 pages. 10. KAllenberg CGM, Stegeman CA, Bootsma H, Bijl M, Limburg PC (2006). “Quantitation of autoantibodies in systemic autoimmune diseases: clinical useful?”. Lupus, 15, 397: 402. 11. KDIGO (2013). “KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease”. Kidney Int Supple, 3 (1): 19-62. 12. Rahman A, Hiepe F (2002). “Anti-DNA antibodies – overview of assays and clinical correlations”. Lupus, 11: 770-773. 13. Ravirajan CT, Rowse L, MacGowan JR, Isenberg DA (2001). “An analysis of clinical disease activity and nephritis associated with serum autoantibodies profiles in patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study”. Rheumatology, 40: 1405-12. 14. Rouquette AM, Desgruelles C (2006). “Detection of antibodies to dsDNA: an overview of laboratory assays”. Lupus, 15: 403-407. 15. Ter Borg EJ, Horst G, Hummel EJ et al (1990). “Measurement of increase in double-stranded DNA antibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus. A long-term prospective study”. Arthritis Rheum, 35: 634-43. 16. Tsokos GC (2016). “Systemic Lupus Erythematosus: Basic, applied and clinical aspects”. Harvard Medical School, Boston, USA. 17. Villalata D, Romelli PB, Savina C, Bizarro N, Tozzoli R, Tonutti E, Ghirardello A, Doria A (2003). “Anti-ds-DNA antibody avidity determination by a simple reliable ELISA method for SLE diagnosis and monitoring”. Lupus, 12: 31-36. 18. Villegas-Zambrano NV, Martinez-Taboada VM, Boliva A, Martin MS, Alvarez L, Martin MJ, Lopez-Hoyos M (2009). “Correlation between clinical activity and serological markers in a wide cohort of patients with systemic lupus erythematosus”. Ann N.Y Acad Sci, 1173: 60-66. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019