Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 166 GIÁ TRỊ CỦA LH, FSH VÀ TỈ SỐ LH/FSH NỀN TRONG CHẨN ĐOÁN DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG Huỳnh Thị Vũ Quỳnh*, Phạm Lê An*, Phạm Thị Minh Hồng*, Vũ Huy Trụ* TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, tỉ số khả dĩ (Likelihood ratio) của LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang phân tích. Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 584 trường hợp dậy thì sớm, trong đó có 504 trường hợp dậy thì sớm trung ương và 80 trường hợp dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần. So sánh với FSH và tỉ số LH/FSH nền, LH nền có giá trị cao nhất trong chẩn dậy thì sớm trung ương với diện tích dưới đường cong ROC là 0,8875. Ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 90% và 70%, chỉ số LR+ là 3, LR- là 0,14 trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. LH ≥ 0,84 mUI/ml có độ nhạy, đặc hiệu, LR+ và LR- lần lượt là 52,2%, 98%, 20,9 và 0,49. Kết luận: LH nền có giá trị tốt trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tùy theo ngưỡng chẩn đoán mà độ nhạy, độ đặc hiệu, LR+, LR- của LH khác nhau. Khi phối hợp với lâm sàng và các xét nghiệm khác, giá trị chẩn đoán của LH nền có thể cao hơn mà không cần phải làm nghiệm pháp kích thích. Từ khóa: Dậy thì sớm, trung ương, LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền ABSTRACT BASAL LH, FSH AND LH/FSH RATIO IN DIAGNOSIS OF CENTRAL PRECOCIOUS PUBERTY Huynh Thi Vu Quynh, Pham Le An, Pham Thi Minh Hong, Vu Huy Tru * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 21 - No 3 - 2017: 166 - 174 Objective: to determine the sensitivity, specificity, LR+, LR- (Likelihood ratio) of LH, FSH and LH/FSH ratio in diagnosis of central precocious puberty (CPP). Method: Crossectional – analysis. Results: We recorded 584 cases of precocious puberty from 2010-2016, including 504 CPP cases and 80 peripheral and partial precocious puberty cases. Compared with basal FSH and LH / FSH ratio, basal LH was highest diagnostic value for CPP with an area under the ROC curve of 0.8875. LH cut off ≥0.1 mUI/ml had sensitivity 90%, specificity 70%, LR+ 3 and LR- 0.14 for diagnosis of CPP. A sensitivity, specificity, LR+ and LR- of LH ≥ 0.84 mUI / ml was 52.2%, 98%, 20.9 and 0.49, respectively. Conclusions: Basal LH had good diagnostic value for CPP. Depending on cut off points, the sensitivity, specificity, LR+ and LR- of LH were different. Combined with clinical signs and other laboratory tests, the diagnostic value of basal LH may be higher without GnRH or aGnRH stimulation test. Keywords: precocious puberty, central, causes, basal LH, FSH and LH/FSH ratio ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy thì sớm trung ương là kết quả của tình trạng hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên -tuyến sinh dục dẫn đến sự phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát trước 8 tuổi ở trẻ nữ và trước 9 tuổi ở trẻ nam(17). Triệu chứng của dậy thì sớm không * Bộ môn Nhi, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Ths.Bs Huỳnh Thị Vũ Quỳnh ĐT: 0989350127 Email: huynhvuquynhnt@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 167 đồng nghĩa với một tình trạng dậy thì sớm thật mà có khi chỉ là một biến thể của dậy thì bình thường (dậy thì sớm 1 phần). Bước quan trọng trong chẩn đoán dậy thì sớm là cần phải phân loại đây là dậy thì sớm trung ương, ngoại biên hay dậy thì sớm một phần vì việc điều trị hoàn toàn khác nhau. Chẩn đoán dậy thì sớm trung ương khi chứng minh được sự hoạt hóa trục hạ đồi – tuyến yên - tuyến sinh dục sớm hơn tuổi dậy thì bình thường của trẻ. Tuy nhiên, rất khó để định lượng trực tiếp nội tiết tố phóng thích Gonadotropin (GnRH), chẩn đoán chủ yếu dựa vào định lượng nồng độ gonadotropin (LH và FSH) và hormone sinh dục trong máu. Tuy nhiên, nồng độ FSH, LH và các hormone sinh dục tại một thời điểm, đặc biệt là vào ban ngày có thể không chẩn đoán được giai đoạn sớm của dậy thì sớm trung ương vì trong giai đoạn này, các xung GnRH tăng chủ yếu vào ban đêm, dẫn đến sự tăng LH và FSH cũng phần lớn vào ban đêm (16). Trên thế giới, có một số nghiên cứu về giá trị của LH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Theo tác giả Houk và cộng sự, khi đo LH bằng phương pháp hoá phát quang, giá trị ngưỡng LH 0,83 có độ nhạy là 93% và độ đặc hiệu là 100% trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương(6). Trong một nghiên cứu trên 805 trẻ dậy thì sớm, sử dụng phương pháp miễn dịch phóng xạ để đo LH, kết quả cho thấy nồng độ LH ≥ 1,1 UI/L có độ nhạy là 69,1% và độ đặc hiệu là 50,5%(9). Như vậy, các kết quả nghiên cứu rất khác nhau, có thể là do phương pháp xét nghiệm, dân số và cỡ mẫu khác nhau. Tại Việt Nam, có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng để chẩn đoán dậy thì sớm, nhưng đa số các nghiên cứu đều mô tả, chưa có nghiên cứu về giá trị của xét nghiệm Gonatropin nền để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương (2, 7, 12). Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm xác định độ nhạy, độ đặc hiệu cũng như chỉ số khả dĩ của các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số LH/FSH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Điều này rất cần thiết để giúp các bác sĩ tại phòng khám ra quyết định về chẩn đoán dậy thì sớm, quyết định nhập viện hay không và định hướng điều trị. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang phân tích Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân nhập khoa thận - nội tiết bệnh viện Nhi Đồng 2 TP HCM từ tháng 1/2010- 12/2016 được chẩn đoán dậy thì sớm. Cỡ mẫu Nghiệm pháp kích thích GnRH trong chẩn đoán dậy thì sớm cần độ nhạy khoảng 80% và độ đặc hiệu là 95%. Cỡ mẫu được tính theo công thức Với tỉ lệ hiện hành của bệnh là 0,2%. Số lượng bệnh nhân để cho một xét nghiệm có độ đặc hiệu 95% là: 456 / (1-0,002) = 457 Tiêu chí đưa vào Tất cả trẻ đã chẩn đoán dậy thì sớm (phát triển các một trong các đặc tính sinh dục thứ phát như vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn) trước 8 tuổi ở trẻ nữ và phát triển tinh hoàn, dương vật, mụn, vỡ giọng trước 9 tuổi ở trẻ nam tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ tháng 1/2010 đến tháng 12/2016. Được ghi nhận các dấu hiệu lâm sàng và làm đầy đủ các xét nghiệm theo bệnh án nghiên cứu. Đối với các bệnh nhân tiền cứu, đồng ý tham gia nghiên cứu và kí vào phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Các xét nghiệm FSH, LH được làm tại phòng xét nghiệm sinh hóa của bệnh viện Nhi Đồng 2 Tiêu chuẩn chẩn đoán dậy thì sớm trung ương Phát triển các đặc tính sinh dục phụ (vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn trứng cá) trước 8 tuổi ở nữ, hoặc phát triển tinh hoàn, dương vật, mụn, cơ bắp, vỡ giọng, xuất tinhtrước 9 tuổi ở nam. Tuổi xương – tuổi thật ≥ 1 tuổi Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 168 ± Estradiol > 25 pg/ml (nữ), Testosteron > 0,7 nmol/L(nam) ± Kích thước tử cung/buồng trứng trên siêu âm lớn hơn so với tuổi Đã được loại trừ dậy thì sớm 1 phần và tất cả các nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc hormon sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, u buồng trứng (nữ), hội chứng Mc -Cune Albright, u tuyến thượng thận, u tế bào mầm, u tinh hoàn ở (nam)) Tiêu chí loại ra Bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh và suy giáp. Thu thập dữ liệu Ghi nhận các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng như tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, các triệu chứng lâm sàng (vú to, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, huyết trắng, tinh hoàn lớn, dương vật lớn), các kết quả cận lâm sàng như tuổi xương, nồng độ FSH, LH, estradiol, testosterone nền, nồng độ FSH, LH, estradiol, testosterone sau khi làm nghiệm pháp kích thích bằng GnRH, kết quả MRI hạ đồi – tuyến yên. Trong đó, độ lệch chuẩn cân nặng, chiều cao, BMI xác định dựa theo biểu đồ tăng trưởng của tổ chức Y tế thế giới. Thừa cân và béo phì khi BMI theo tuổi ≥ 2SD, chiều cao tiến triển so với tuổi khi chiều cao theo tuổi ≥ 2SD(20). Tuổi xương được đánh giá dựa trên X quang xương bàn tay trái, đọc kết quả theo hệ thống X quang tuổi xương chuẩn của Greulich – Pyle (19). Tuổi xương tiến triển so với tuổi thực khi tuổi xương – tuổi thực ≥ 1 tuổi. Nồng độ estradiol mức dậy thì khi ≥ 25 pg/mL, nồng độ testosterone mức dậy thì khi ≥ 0,7 nmol/L(3). Xử lý số liệu Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Epidata và Stata. Các biến số định lượng trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ vị), các biến số định tính trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ %. Tương quan giữa các biến số khảo sát bằng phép kiểm chi bình phương, phép kiểm Fisher và phép kiểm phi tham số Mann-Whitney. Giá trị p ≤ 0,05: khác biệt có ý nghĩa thống kê. So sánh diện tích dưới đường cong ROC để xác định giá trị của các xét nghiệm. Mỗi xét nghiệm được tính độ nhạy, độ đặc hiệu, chỉ số khả dĩ (LR+ và LR-). KẾT QUẢ Đặc điểm dân số chung Trong thời gian từ 1/2010-12/2016, có 584 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí đưa vào. Trong đó, chúng tôi phân thành 2 nhóm là dậy thì sớm trung ương (504 bệnh nhân) và không phải là dậy thì sớm trung ương (dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần: 80 bệnh nhân). Bảng 1: Đặc tính dân số chung Các xét nghiệm Kết quả chẩn đoán dậy thì sớm trung ương p Có (n = 504) Không (n = 80) Tuổi 7,6 ± 1,3 5,6 ± 2,3 < 0,001 BMI 18 ± 1,5 16,6 ± 2,9 0,069 Cân nặng SD 1,4 ± 0,9 0,7 ± 1,3 <0,001 Chiều cao SD 1,2 ± 1 0,5 ± 1,2 0,02 Tỉ lệ dư cân béo phì 264 (52,4%) 25 (31,3%) < 0,001 Tuổi xương 9,9 ± 1,9 5,9 ± 2,6 <0,001 Tuổi xương-tuổi thật 2,3 ± 1,2 0,3 ± 0,6 0,88 Trong nghiên cứu chúng tôi có 2 thời điểm xét nghiệm được xem là xét nghiệm tĩnh đó là thời điểm lấy máu lần đầu tiên trước khi tiến hành làm nghiệm pháp kích thích (bệnh nhân có thể được làm xét nghiệm tại phòng khám- tạm gọi là xét nghiệm nền). Thời điểm thứ 2 là thời điểm trước khi chích thuốc Dipherelin 0,1 mg để làm nghiệm pháp kích (thời điểm 0). Bảng 2: Mô tả các xét nghiệm tĩnh theo kết quả chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Các xét nghiệm Kết quả chẩn đoán dậy thì sớm trung ương p Có (n = 504) Không (n = 80) LH nền 1,6 ± 2,1 0,2 ± 0,4 <0,001 LH thời điểm 0 1,7 ± 2,5 0,1 ± 0,3 <0,001 FSH nền 3,7 ± 2,0 1,6 ± 1,5 <0,001 FSH thời điểm 0 3,6 ± 1,8 1,6 ± 1,5 <0,001 Tỉ số LH/FSH (nền) 0,4 ± 0,6 0,3 ± 1,0 <0,001 Tỉ số LH/FSH(thời điểm 0) 0,5 ± 1,6 1,1 ± 5,7 <0,001 Phép kiểm phi tham số Mann-Whitney. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 169 Giá trị chẩn đoán của LH tĩnh trong dậy thì sớm trung ương Bảng 3: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung ương của LH tĩnh Xét nghiệm Log likelihood Độ nhạy Độ đặc hiệu AUC P LH nền -170,9 100 0 0,8875 0,51 LH thời điểm 0 -156,8 100 0 0,901 Biểu đồ 1: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn đoán của LH nền và thời điểm 0. Giá trị chẩn đoán của LH 2 thời điểm khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Bảng 3, Biểu đồ 1). Giá trị chẩn đoán của FSH tĩnh trong dậy thì sớm trung ương Giá trị chẩn đoán của FSH 2 thời điểm khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Bảng 4, Biểu đồ 2). Giá trị chẩn đoán của LH/FSH tĩnh trong dậy thì sớm trung ương Giá trị chẩn đoán của LH/FSH 2 thời điểm khác biệt không có ý nghĩa thống kê, diện tích dưới đường cong của tỉ số LH/FSH nền là 0,793 có giá trị không tốt cho chẩn đoán dậy thì sớm trung ương (Bảng 5, Biểu đồ 3). Bảng 4: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung ương của FSH tĩnh Xét nghiệm Log likelihood Độ nhạy Độ đặc hiệu AUC p FSH nền -179,9 98,4 28,8 0,8298 0,20 FSH thời điểm 0 -187,3 99,4 27,5 0,811 Biểu đồ 2: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn đoán của FSH nền và thời điểm 0. Bảng 5: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung ương của LH/FSH nền và LH/FSH thời điểm 0 Xét nghiệm Log likelihood Độ nhạy Độ đặc hiệu AUC Giá trị p Tỉ số LH/FSH nền -231,6 100 0 0,7593 0,45 Tỉ số LH/FSH (thời điểm 0) -232,1 100 1,3 0,7273 Biểu đồ 3: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn đoán của FSH nền và thời điểm 0. So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung ương của LH nền và FSH nền Bảng 6: So sánh giá trị chẩn đoán của LH nền và FSH nền. Xét nghiệm Log likelihood Độ nhạy Độ đặc hiệu AUC Giá trị p LH nền -170,9 100 0 0,8875 0,04 FSH nền -179,9 98,4 28,8 0,8298 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 170 Biểu đồ 4: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn đoán của LH và FSH nền Nhận xét: LH nền có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với FSH nền, giá trị p = 0,04. LH nền có giá trị chẩn đoán tốt hơn FSH nền do AUC lớn hơn (Bảng 6, Biểu đồ 4). So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung ương của LH nền và tỉ số LH/FSH nền Bảng 7: So sánh giá trị chẩn đoán của LH nền và tỉ số LH/ FSH nền. Xét nghiệm Log likelihood Độ nhạy Độ đặc hiệu AUC Giá trị p LH nền -170,9 100 0 0,8875 <0,001 LH/FSH nền -231,6 100 0 0,7593 0 .0 0 0 .2 5 0 .5 0 0 .7 5 1 .0 0 S e n s it iv ity 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1-Specificity ratio_nen ROC area: 0.7593 lh_nen ROC area: 0.8875 Reference Biểu đồ 5: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn đoán của LH và tỉ số LH/FSH nền Nhận xét: LH có giá trị cao hơn tỉ số LH/FSH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương (Bảng 6, Biểu đồ 4). Chọn ngưỡng chẩn đoán cho LH Bảng 8: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung ương của LH tại các ngưỡng khác nhau Giá trị LH nền (mUI/L) Độ nhạy Độ đặc hiệu LR+ LR- 0,1 90% 70% 3 0,14 0,2 80% 81% 4,24 0,25 0,3 73,2 % 89% 6,5 0,3 0,84 52,2% 98% 20,9 0,49 BÀN LUẬN Về đặc điểm dân số nghiên cứu: Tuổi Tuổi trung bình ở nhóm dậy thì sớm trung ương trong nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn tuổi trung bình của nhóm không phải là dậy thì sớm trung ương. Điều này có thể do dậy thì sớm trung ương phần lớn là vô căn và do đó tuổi khởi phát thường đa số gần với tuổi dậy thì sính lý(17). Trong khi đó nhóm dậy thì sớm ngoại biên và một phần có thể khởi phát ở bất cứ độ tuổi nào. Cân nặng Độ lệch chuẩn cân nặng trung bình của nhóm dậy thì sớm trung ương lớn hơn độ lệch chuẩn cân nặng trung bình của nhóm dậy thì sớm ngoại biên và một phần. Tỉ lệ thừa cân, béo phì ở nhóm dậy thì sớm trung ương cũng cao hơn nhóm còn lại. Điều này là do thừa cân, béo phì là một yếu tố nguy cơ của dậy thì sớm trung ương(4). Cơ chế của thừa cân béo phì gây ra dậy thì sớm liên quan đến việc mô mỡ tiết ra leptin và chính leptin kích thích hạ đồi tuyến yên tiết ra các hormone GnRH, FSH và LH(18). Ở nhóm dậy thì sớm ngoại biên, bệnh nhân có nguyên nhân thực thể gây ra dậy thì sớm như u, nang buồng trứng, u tinh hoànvà béo phì không phải là yếu tố nguy cơ của những nguyên nhân này. Chiều cao Tỉ lệ trẻ có chiều cao trên 2 độ lệch chuẩn so với trung bình ở nhóm dậy thì sớm trung ương cao hơn nhóm dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần. Điều này là do các nội tiết tố sinh dục kích thích sự trưởng thành xương và do đó Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 171 trẻ dậy thì sớm có chiều cao vượt trội so với các bạn cùng trang lứa trong giai đoạn dậy thì(16). Đối với nhóm dậy thì sớm một phần trẻ chỉ có phát triển 1 đặc tính sinh dục thứ phát và không có sự tăng tốc độ phát triển chiều cao(17). Ở nhóm dậy thì sớm ngoại biên, trẻ có thể có tăng tốc độ phát triển chiều cao hay không tùy thuộc vào thời gian và nguyên nhân gây ra dậy thì sớm ngoại biên. Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn trẻ dậy thì sớm ngoại biên là do nang buồng trứng trực tiếp tiết ra estrogen với nồng độ rất cao, nên thường bệnh nhân sẽ có các triệu chứng như vú to, hoặc thậm chí có kinh nguyệt rất sớm, đây là lý do khiến bệnh nhân đến khám sớm khi tuổi xương chưa tiến triển và chiều cao còn bình thường. Điều này cũng giải thích cho biến số tuổi xương và hiệu số tuổi xương trừ tuổi thật ở nhóm dậy thì sớm trung ương cũng lớn hơn nhóm dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần. Chỉ số khối cơ thể (BMI) Ở bệnh nhân dậy thì sớm trung ương, các bệnh nhân đều có tăng cả cân nặng và chiều cao nên chỉ số khối cơ thể có thể bình thường. Do đó, chỉ số BMI ở 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. So sánh nồng độ các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số LH/FSH giữa nhóm dậy thì sớm trung ương và nhóm không phải dậy thì sớm trung ương Nồng độ LH nền trung bình ở nhóm dậy thì sớm trung ương trong nghiên cứu của chúng tôi là 1,6 ± 2,1 mUI/ml, cao hơn kết quả nghiên cứu của Preamrudee Poomthavorn tại Thái Lan 0,29 (0,07–3,72) mUI/ml(13), trong khi nồng độ LH nền trong nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo ở bệnh viện Nhi Trung Ương là 2,5 ± 2,41mUI/mL(1). Phương pháp xét nghiệm LH của cả 3 nghiên cứu đều là miễn dịch hóa phát quang (ICMA). Tuy nhiên, kết quả các nghiên cứu có sự khác biệt có lẽ là do sự khác nhau về giai đoạn dậy thì, ở những giai đoạn trễ của dậy thì, nồng độ LH nền thường tăng cao hơn và hằng định hơn trong những giai đoạn sớm của dậy thì(16). Trong nghiên cứu của Bùi Phương Thảo, tác giả chọn một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán dậy thì sớm trung ương là estradiol > 60 pmol/ml trong khi 2 nghiên cứu còn lại không dựa vào tiêu chuẩn estradiol bởi vì trong giai đoạn sớm của dậy thì sớm trung ương, nồng độ estradiol có thể không tăng hoặc không phát hiện được trên xét nghiệm. Chính vì vậy, có lẽ giai đoạn dậy thì trong nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi và nghiên cứu của Preamrudee Poomthavorn, do đó nồng độ LH trung bình của Bùi Phương Thảo cao hơn nồng độ LH trong các nghiên cứu khác. Tương tự LH, nồng độ FSH nền trung bình ở nhóm dậy thì sớm trung ương trong nghiên cứu của chúng tôi là 3,7 ± 2,0 mUI/ml, cao hơn tác giả Preamrudee Poomthavorn (3,00 (1,10–7,60) mUI/ml) và thấp hơn nồng độ LH nền trong nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo (4,6 ± 3,6 mIU/mL)13, 1). Tương tự với LH, sự khác biệt này cũng có thể do sự khác nhau về giai đoạn dậy thì của các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Mặc dù không đặc hiệu bằng LH, nhưng FSH vẫn tăng trong giai đoạn dậy thì. Trong khi nồng độ LH tăng gấp 25 lần hoặc hơn trong giai đoạn dậy thì, nồng độ FSH tăng gấp 2,5 lần trong giai đoạn dậy thì(16). Khi so sánh nồng độ LH, FSH và tỉ số LH/FSH giữa 2 nhóm dậy thì sớm trung ương và không phải dậy thì sớm trung ương, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ trung bình của các chỉ số này ở nhóm dậy thì sớm trung ương cao hơn, tương tự kết quả nghiên cứu của tác giả Preamrudee Poomthavorn(13). Điều này được giải thích là do ở nhóm dậy thì sớm trung ương, trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục được hoạt hóa, GnRH sẽ kích thích tuyến yên tiết ra LH và FSH nên nồng độ các gonadotropin này tăng trong máu. Trong khi đó ở nhóm dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần, không có sự tham gia của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 172 nên nồng độ các gonadotropin trong máu không tăng, thậm chí nồng độ cao của các hormone sinh dục trong máu có thể ức chế sự tiết của LH và FSH làm nồng độ các chất này trong máu giảm xuống(16). Giá trị của các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số LH/FSH tĩnh trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2 thời điểm xét nghiệm LH, FSH tĩnh đó là thời điểm trước khi làm xét nghiệm kích thích (có thể bệnh nhân làm tại phòng khám hoặc khi đã nhập viện, chúng tôi gọi là xét nghiệm nền) và thời điểm lấy máu ngay trước khi tiêm thuốc để làm nghiệm pháp kích thích (thời điểm 0). So sánh nồng độ của LH, FSH và tỉ số LH/FSH giữa 2 thời điểm nền và thời điểm 0 của nghiệm pháp kích thích không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Và giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH giữa 2 thời điểm cũng tương tự nhau do không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong ROC của LH, FSH, tỉ số LH/FSH giữa 2 thời điểm. Do đó chúng tôi chọn một thời điểm các xét nghiệm LH nền để phân tích. Giá trị của LH nền LH là một trong những xét nghiệm ban đầu để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương cùng với các xét nghiệm của FSH, estradiol máu ở nữ và testosterone máu ở nam(6). Mặc dù giá trị của LH trong giới hạn bình thường không thể loại trừ chẩn đoán dậy thì sớm trung ương, nhưng không phải trường hợp nào cũng cần thiết làm nghiệm pháp kích thích bằng GnRH hoặc đồng vận của GnRH. Chỉ định tùy thuộc vào lâm sàng và những xét nghiệm ban đầu cũng như diễn tiến của bệnh nhân. Việc thực hiện nghiện pháp kích thích có thể gây tốn kém cho bệnh nhân cũng như mất thời gian nhập viện, bệnh nhân phải lấy máu nhiều lần. Thậm chí một số nơi không có thuốc để làm nghiệm pháp kích thích. Vì vậy, vai trò của LH nền được nhấn mạnh và một số tác giả khẳng định sử dụng LH nền hoàn toàn có thể thay thế được nghiệm pháp kích ở những nơi không có sẵn thuốc(1). Tuy nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của LH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương thay đổi theo nhiều nghiên cứu, tùy thuộc vào ngưỡng chẩn đoán, phương pháp xét nghiệm LH, cỡ mẫu của nghiên cứu Một số tác giả đề nghị ngưỡng LH nền 0,3 - 0,4 mUI/ml để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương có độ đặc hiệu cao(8, 10). Một nghiên cứu của các tác giả Canada, sử dụng phương pháp miễn dịch hóa phát quang (ICMA) để tiên đoán dậy thì sớm trung ương trên 57 trẻ nữ cho thấy rằng LH nền ≥ 0,3 mIU/ml có thể chẩn đoán dậy thì sớm trung ương tiến triển với độ nhạy là 89% và độ chuyên biệt là 100%, trong khi LH nền ≤ 0,2 mIU/ml giúp chẩn đoán dậy thì sớm trung ương không tiến triển với độ chuyên biệt là 100% và độ nhạy là 90,5%. Tác giả cho rằng có thể sử dụng LH nền để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương tiến triển mà không cần phải làm nghiệm pháp kích thích (1, 5). Dậy thì sớm trung ương tiến triển trong nghiên cứu của tác giả tương đương với dậy thì sớm trung ương trong nghiên cứu của chúng tôi vì trong nghiên cứu của chúng tôi chọn những bệnh nhân có tuổi xương tiến triển trên 1 tuổi so với tuổi thật được đưa vào tiêu chuẩn để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Trong nghiên cứu của chúng tôi, diện tích dưới đường cong ROC của LH nền là 0,8875. Như vậy rõ ràng là LH nền có giá trị tốt trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tuy nhiên, tùy thuộc vào ngưỡng chẩn đoán mà LH nền có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau. Khi chọn ngưỡng LH ≥ 0,3 mUI/ml (tương tự như kết quả nghiên cứu của tác giả các Canada nói trên, LH nền có độ nhạy là 73% và độ đặc hiệu là 89% (thấp hơn các tác giả Canada). Trong khi đó, nếu chọn ngưỡng ≥ 0,84 mUI/ml, LH nền có độ đặc hiệu là 98% nhưng chỉ có nhạy là 52%. Kết quả của chúng tôi tương tự như kết quả nghiên cứu của tác giả Houk, giá trị của ngưỡng của LH > 0,83 mUI/ml, có độ đặc hiệu là 100% và độ nhạy là 83%(6). Như vậy, ở bệnh nhân đến khám vì các dấu hiệu lâm sàng gợi ý dậy thì sớm trung ương, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học 173 nếu LH nền ≥ 0,84 mUI/ml có thể giúp chẩn đoán tốt dậy thì sớm trung ương. Nếu chọn LH nền ≥ 0,1 mUI/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu của LH nền lần lượt là 90% và 70%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu của Resende khi thực hiện nghiên cứu tại Brazil, tác giả chọn ngưỡng tiền dậy thì của LH là 0,1 mUI/ml (phương pháp miễn dịch hóa phát quang IMCA) thì LH có độ nhạy 100% trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương ở trẻ nam, nhưng chỉ có độ nhạy 90% ở trẻ nữ(14). Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là nữ, vì vậy cũng có kết quả tương tự. Trong một nghiên cứu khác, cũng sử dụng phương pháp miễn dịch hóa phát quang (ICMA) để xét nghiệm LH, ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy 94% và độ đặc hiệu là 88% trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương(11). Như vậy, ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy cao trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương, nhưng độ đặc hiệu thay đổi tùy theo nghiên cứu. Bảng 8: Tóm tắt giá trị của LH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương qua các nghiên cứu Nồng độ LH nền (mUI/ml) Phương pháp Độ nhạy Độ đặc hiệu Tác giả ≥ 0,6 Miễn dịch huỳnh quang >70% - Robert L. Rosenfied (1) ≥ 1,1 Miễn dịch phóng xạ 69,1 % 50,5 % Job và CS (10) ≥ 0,1 Miễn dịch hóa phát quang (IMCA) 94% 88% Neely E. K và cs (11) ≥ 0,83 IMCA 83% 100% Houk và CS (6) ≥ 0,3 IMCA 90,5 100% Nhóm tác giả Canada (1) ≥ 0,1 IMCA 90% 70% Chúng tôi ≥ 0,2 IMCA 80% 81% Chúng tôi ≥ 0,3 IMCA 55% 95% Chúng tôi ≥ 0,84 IMCA 52% 98% Chúng tôi Giá trị của FSH nền Diện tích dưới đường cong của FSH nền là 0,8298. Khi chọn ngưỡng chẩn đoán của FSH là 2,3 mUI/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 75% và 80% xác định bằng chỉ số Youden với diện dích dưới đường cong là lớn nhất. Như vậy FSH cũng có giá trị khá trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tuy nhiên, khi so sánh với LH, ta thấy diện tích dưới đường cong ROC của FSH thấp hơn diện tích dưới đường cong ROC của LH, do đó FSH ít có giá trị hơn LH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Theo tác giả Jean - Claud, FSH ít có giá trị trong chẩn đoán dậy thì sớm bởi vì nồng độ FSH ít thay đổi hơn LH khi dậy thì(8). Trong giai đoạn dậy thì, nồng độ LH có thể tăng lên gấp 25 lần, trong khi đó nồng độ FSH chỉ tăng gấp 2,5 lần và FSH có thể tăng ở bệnh nhân chưa dậy thì. Nếu cả LH và FSH đều tăng trên ngưỡng tiền dậy thì chứng tỏ bệnh nhân đã dậy thì, nhưng nếu chỉ một mình FSH tăng có nghĩa là bệnh nhân vẫn chưa dậy thì(16). Theo một nghiên cứu khác của tác giả Rosenfied, FSH tăng cả ngày và đêm trong suốt giai đoạn tiền dậy thì và đạt đến ngưỡng ≥ 1 mUI/ml trong giai đoạn dậy thì nhưng có giá trị kém trong chẩn đoán dậy thì(15). Giá trị của tỉ số LH/FSH nền Tỉ số LH/FSH cũng có diện tích dưới đường cong là 0,7593 nên chỉ có giá trị trung bình trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tương tự, khi so sánh với LH nền cho thấy LH nền có giá trị cao hơn tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Theo tác giả Jean- Claud, tỉ số LH/FSH được sử dụng như là một tiêu chuẩn hỗ trợ để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương khi làm nghiệm pháp kích thích hơn là tỉ số LH/FSH nền(8). KẾT LUẬN LH nền có giá trị tốt chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. LH nền ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy 90%, trong khi LH nền ≥ 0,84 mUI/ml có độ đặc hiệu là 98% trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Việc ứng dụng LH nền để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương cần phối hợp thêm các tiêu chuẩn lâm sàng và các xét nghiệm khác. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 174 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brito V, Spinola-Castro A, Kochi C, Kopacek C, Silva PC, Guerra-Junior G. (2016). Central precocious puberty: revisiting the diagnosis and therapeutic management. Archives of endocrinology and metabolism, 60:163-172. 2. Bùi Phương Thảo, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt, Lê Thanh Hải LT. (2015). Lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên của dậy thì sớm trung ương. Tạp Chí Nhi Khoa, 8:61-65. 3. Cohee L. Endocrinology. In: Tschudy MM, Arcara KM, editors. The Harriet Lane Handbook, 19 ed. p. 243-266. Elsevier Mosby. 4. Davison K, Birch L, Susman E. (2003). Percent body fat at age 5 predicts earlier pubertal development among girls at age 9. Pediatrics, 11:815-821. 5. Harrington J, Palmert MR, Hamilton J. (2014). Use of local data to enhance uptake of published recommendations: an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty. Arch Dis Child, 99:15-20. 6. Houk CP, Kunselman AR, Lee PA. (2009). Adequacy of a single unstimulated luteinizing hormone level to diagnose central precocious puberty in girls. Pediatrics, 123:e1059-1063. 7. Huỳnh Thị Vũ Quỳnh, Lê Minh Tường Vân, Phạm Minh Thu. (2015). Đặc điểm dậy thì sớm trung ương ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2010-2013. Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh: 8-14. 8. Jean-Claude Carel MD, and Juliane Léger, M.D. (2008). Precocious Puberty. The New England of Journal of Medicine, 358:2366-2377. 9. Lee HS, Park HK, Ko JH, Kim YJ, Hwang JS. (2012). Utility of Basal luteinizing hormone levels for detecting central precocious puberty in girls. Hormone and metabolic research, 44:851-854. 10. Melena Belin M, Kyriakie Sarafoglou, Brandon Nathan (2009). Precocious Puberty. In: Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism. p. 495-555. Mc Graw Hill. 11. Neely EK, Wilson DM, Lee PA, Stene M, Hintz RL. (1995). Spontaneous serum gonadotropin concentrations in the evaluation of precocious puberty. The Journal of pediatrics, 127:47-52. 12. Nguyễn Phương Khanh, Huỳnh Thoại Loan (2014). Đặc điểm các trường hợp dậy thì sớm trung ương tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ năm 2008 đến nay. Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 18, Phụ bản số 4, chuyên đề Nhi Khoa: 33-40. 13. Poomthavorn P, Khlairit P, Mahachoklertwattana P. (2009). Subcutaneous gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) test for diagnosing precocious puberty. Hormone research, 72:114-119. 14. Resende E, Lara B, Reis J, Ferreira B, Pereira G, Borges M. (2007). Assessment of Basal and Gonadotropin-Releasing Hormone-Stimulated Gonadotropins by Immunochemiluminometric and Immunofluorometric Assays in Normal Children. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92:1424-1429. 15. Rosenfield R, Bordini B, Yu C. (2013). Comparison of Detection of Normal Puberty in Girls by a Hormonal Sleep Test and a Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Test. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 98:1591- 1601. 16. Rosenfield R, Cooke D, Radovick S (2014). Puberty and its disorder in female. In: Pediatric endocrinology, 4 ed. 17. Saenger P. (2013). Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty. Uptodate 21.6. 18. Wang Y. (2002). Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls. Pediatrics, 110:903. 19. William (2010). Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2 ed Stanford University Press, California. 20. World. The WHO Child Growth Standards. Ngày nhận bài báo: 29/03/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 28/03/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/05/2017