Tài liệu Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương: Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
166
GIÁ TRỊ CỦA LH, FSH VÀ TỈ SỐ LH/FSH NỀN TRONG CHẨN ĐOÁN
DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG
Huỳnh Thị Vũ Quỳnh*, Phạm Lê An*, Phạm Thị Minh Hồng*, Vũ Huy Trụ*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, tỉ số khả dĩ (Likelihood ratio) của LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền
trong chẩn đoán DTS trung ương
Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang phân tích.
Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 584 trường hợp dậy thì sớm, trong đó có 504
trường hợp dậy thì sớm trung ương và 80 trường hợp dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần. So sánh
với FSH và tỉ số LH/FSH nền, LH nền có giá trị cao nhất trong chẩn dậy thì sớm trung ương với diện tích dưới
đường cong ROC là 0,8875. Ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 90% và 70%, chỉ số
LR+ là 3, LR- là 0,14 trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. LH ≥ 0,84 mUI/ml có độ nhạy, đặc hiệu, LR+ và
LR- lần lượt là 52,2%, 98%, 20,9 và 0,49...
9 trang |
Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 13/07/2023 | Lượt xem: 86 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
166
GIÁ TRỊ CỦA LH, FSH VÀ TỈ SỐ LH/FSH NỀN TRONG CHẨN ĐOÁN
DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG
Huỳnh Thị Vũ Quỳnh*, Phạm Lê An*, Phạm Thị Minh Hồng*, Vũ Huy Trụ*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, tỉ số khả dĩ (Likelihood ratio) của LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền
trong chẩn đoán DTS trung ương
Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang phân tích.
Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được 584 trường hợp dậy thì sớm, trong đó có 504
trường hợp dậy thì sớm trung ương và 80 trường hợp dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm một phần. So sánh
với FSH và tỉ số LH/FSH nền, LH nền có giá trị cao nhất trong chẩn dậy thì sớm trung ương với diện tích dưới
đường cong ROC là 0,8875. Ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 90% và 70%, chỉ số
LR+ là 3, LR- là 0,14 trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. LH ≥ 0,84 mUI/ml có độ nhạy, đặc hiệu, LR+ và
LR- lần lượt là 52,2%, 98%, 20,9 và 0,49.
Kết luận: LH nền có giá trị tốt trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tùy theo ngưỡng chẩn đoán mà độ
nhạy, độ đặc hiệu, LR+, LR- của LH khác nhau. Khi phối hợp với lâm sàng và các xét nghiệm khác, giá trị chẩn
đoán của LH nền có thể cao hơn mà không cần phải làm nghiệm pháp kích thích.
Từ khóa: Dậy thì sớm, trung ương, LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền
ABSTRACT
BASAL LH, FSH AND LH/FSH RATIO IN DIAGNOSIS OF CENTRAL PRECOCIOUS PUBERTY
Huynh Thi Vu Quynh, Pham Le An, Pham Thi Minh Hong, Vu Huy Tru
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 21 - No 3 - 2017: 166 - 174
Objective: to determine the sensitivity, specificity, LR+, LR- (Likelihood ratio) of LH, FSH and LH/FSH
ratio in diagnosis of central precocious puberty (CPP).
Method: Crossectional – analysis.
Results: We recorded 584 cases of precocious puberty from 2010-2016, including 504 CPP cases and 80
peripheral and partial precocious puberty cases. Compared with basal FSH and LH / FSH ratio, basal LH was
highest diagnostic value for CPP with an area under the ROC curve of 0.8875. LH cut off ≥0.1 mUI/ml had
sensitivity 90%, specificity 70%, LR+ 3 and LR- 0.14 for diagnosis of CPP. A sensitivity, specificity, LR+ and
LR- of LH ≥ 0.84 mUI / ml was 52.2%, 98%, 20.9 and 0.49, respectively.
Conclusions: Basal LH had good diagnostic value for CPP. Depending on cut off points, the sensitivity,
specificity, LR+ and LR- of LH were different. Combined with clinical signs and other laboratory tests, the
diagnostic value of basal LH may be higher without GnRH or aGnRH stimulation test.
Keywords: precocious puberty, central, causes, basal LH, FSH and LH/FSH ratio
ĐẶT VẤN ĐỀ
Dậy thì sớm trung ương là kết quả của tình
trạng hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên -tuyến
sinh dục dẫn đến sự phát triển các đặc tính sinh
dục thứ phát trước 8 tuổi ở trẻ nữ và trước 9 tuổi
ở trẻ nam(17). Triệu chứng của dậy thì sớm không
* Bộ môn Nhi, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: Ths.Bs Huỳnh Thị Vũ Quỳnh ĐT: 0989350127 Email: huynhvuquynhnt@yahoo.com
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học
167
đồng nghĩa với một tình trạng dậy thì sớm thật
mà có khi chỉ là một biến thể của dậy thì bình
thường (dậy thì sớm 1 phần). Bước quan trọng
trong chẩn đoán dậy thì sớm là cần phải phân
loại đây là dậy thì sớm trung ương, ngoại biên
hay dậy thì sớm một phần vì việc điều trị hoàn
toàn khác nhau. Chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương khi chứng minh được sự hoạt hóa trục hạ
đồi – tuyến yên - tuyến sinh dục sớm hơn tuổi
dậy thì bình thường của trẻ. Tuy nhiên, rất khó
để định lượng trực tiếp nội tiết tố phóng thích
Gonadotropin (GnRH), chẩn đoán chủ yếu dựa
vào định lượng nồng độ gonadotropin (LH và
FSH) và hormone sinh dục trong máu. Tuy
nhiên, nồng độ FSH, LH và các hormone sinh
dục tại một thời điểm, đặc biệt là vào ban ngày
có thể không chẩn đoán được giai đoạn sớm của
dậy thì sớm trung ương vì trong giai đoạn này,
các xung GnRH tăng chủ yếu vào ban đêm, dẫn
đến sự tăng LH và FSH cũng phần lớn vào ban
đêm (16). Trên thế giới, có một số nghiên cứu về
giá trị của LH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương. Theo tác giả Houk và cộng sự, khi đo LH
bằng phương pháp hoá phát quang, giá trị
ngưỡng LH 0,83 có độ nhạy là 93% và độ đặc
hiệu là 100% trong chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương(6). Trong một nghiên cứu trên 805 trẻ dậy
thì sớm, sử dụng phương pháp miễn dịch phóng
xạ để đo LH, kết quả cho thấy nồng độ LH ≥ 1,1
UI/L có độ nhạy là 69,1% và độ đặc hiệu là
50,5%(9). Như vậy, các kết quả nghiên cứu rất
khác nhau, có thể là do phương pháp xét
nghiệm, dân số và cỡ mẫu khác nhau. Tại Việt
Nam, có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm
sàng và cận lâm sàng để chẩn đoán dậy thì sớm,
nhưng đa số các nghiên cứu đều mô tả, chưa có
nghiên cứu về giá trị của xét nghiệm Gonatropin
nền để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương (2, 7, 12).
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm
xác định độ nhạy, độ đặc hiệu cũng như chỉ số
khả dĩ của các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số
LH/FSH trong chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương. Điều này rất cần thiết để giúp các bác sĩ tại
phòng khám ra quyết định về chẩn đoán dậy thì
sớm, quyết định nhập viện hay không và định
hướng điều trị.
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Cắt ngang phân tích
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân nhập khoa thận - nội tiết bệnh
viện Nhi Đồng 2 TP HCM từ tháng 1/2010-
12/2016 được chẩn đoán dậy thì sớm.
Cỡ mẫu
Nghiệm pháp kích thích GnRH trong chẩn
đoán dậy thì sớm cần độ nhạy khoảng 80% và độ
đặc hiệu là 95%.
Cỡ mẫu được tính theo công thức
Với tỉ lệ hiện hành của bệnh là 0,2%. Số
lượng bệnh nhân để cho một xét nghiệm có độ
đặc hiệu 95% là: 456 / (1-0,002) = 457
Tiêu chí đưa vào
Tất cả trẻ đã chẩn đoán dậy thì sớm (phát
triển các một trong các đặc tính sinh dục thứ
phát như vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt,
mụn) trước 8 tuổi ở trẻ nữ và phát triển tinh
hoàn, dương vật, mụn, vỡ giọng trước 9 tuổi ở
trẻ nam tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ tháng 1/2010
đến tháng 12/2016.
Được ghi nhận các dấu hiệu lâm sàng và làm
đầy đủ các xét nghiệm theo bệnh án nghiên cứu.
Đối với các bệnh nhân tiền cứu, đồng ý tham
gia nghiên cứu và kí vào phiếu đồng ý tham gia
nghiên cứu
Các xét nghiệm FSH, LH được làm tại phòng
xét nghiệm sinh hóa của bệnh viện Nhi Đồng 2
Tiêu chuẩn chẩn đoán dậy thì sớm trung ương
Phát triển các đặc tính sinh dục phụ (vú, lông
mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn trứng cá)
trước 8 tuổi ở nữ, hoặc phát triển tinh hoàn,
dương vật, mụn, cơ bắp, vỡ giọng, xuất
tinhtrước 9 tuổi ở nam.
Tuổi xương – tuổi thật ≥ 1 tuổi
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
168
± Estradiol > 25 pg/ml (nữ), Testosteron > 0,7
nmol/L(nam)
± Kích thước tử cung/buồng trứng trên siêu
âm lớn hơn so với tuổi
Đã được loại trừ dậy thì sớm 1 phần và tất cả
các nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc
hormon sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng
thận bẩm sinh, u buồng trứng (nữ), hội chứng
Mc -Cune Albright, u tuyến thượng thận, u tế
bào mầm, u tinh hoàn ở (nam))
Tiêu chí loại ra
Bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh thượng
thận bẩm sinh và suy giáp.
Thu thập dữ liệu
Ghi nhận các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng như
tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, các triệu
chứng lâm sàng (vú to, lông mu, lông nách, kinh
nguyệt, huyết trắng, tinh hoàn lớn, dương vật
lớn), các kết quả cận lâm sàng như tuổi xương,
nồng độ FSH, LH, estradiol, testosterone nền,
nồng độ FSH, LH, estradiol, testosterone sau khi
làm nghiệm pháp kích thích bằng GnRH, kết
quả MRI hạ đồi – tuyến yên. Trong đó, độ lệch
chuẩn cân nặng, chiều cao, BMI xác định dựa
theo biểu đồ tăng trưởng của tổ chức Y tế thế
giới. Thừa cân và béo phì khi BMI theo tuổi ≥
2SD, chiều cao tiến triển so với tuổi khi chiều cao
theo tuổi ≥ 2SD(20). Tuổi xương được đánh giá
dựa trên X quang xương bàn tay trái, đọc kết quả
theo hệ thống X quang tuổi xương chuẩn của
Greulich – Pyle (19). Tuổi xương tiến triển so với
tuổi thực khi tuổi xương – tuổi thực ≥ 1 tuổi.
Nồng độ estradiol mức dậy thì khi ≥ 25 pg/mL,
nồng độ testosterone mức dậy thì khi ≥ 0,7
nmol/L(3).
Xử lý số liệu
Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm
Epidata và Stata. Các biến số định lượng trình
bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc
trung vị (khoảng tứ vị), các biến số định tính
trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ %. Tương
quan giữa các biến số khảo sát bằng phép kiểm
chi bình phương, phép kiểm Fisher và phép
kiểm phi tham số Mann-Whitney. Giá trị p ≤
0,05: khác biệt có ý nghĩa thống kê. So sánh diện
tích dưới đường cong ROC để xác định giá trị
của các xét nghiệm. Mỗi xét nghiệm được tính
độ nhạy, độ đặc hiệu, chỉ số khả dĩ (LR+ và LR-).
KẾT QUẢ
Đặc điểm dân số chung
Trong thời gian từ 1/2010-12/2016, có 584
bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí đưa vào. Trong đó,
chúng tôi phân thành 2 nhóm là dậy thì sớm
trung ương (504 bệnh nhân) và không phải là
dậy thì sớm trung ương (dậy thì sớm ngoại biên
và dậy thì sớm một phần: 80 bệnh nhân).
Bảng 1: Đặc tính dân số chung
Các xét nghiệm
Kết quả chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương
p
Có (n = 504) Không (n = 80)
Tuổi 7,6 ± 1,3 5,6 ± 2,3 < 0,001
BMI 18 ± 1,5 16,6 ± 2,9 0,069
Cân nặng SD 1,4 ± 0,9 0,7 ± 1,3 <0,001
Chiều cao SD 1,2 ± 1 0,5 ± 1,2 0,02
Tỉ lệ dư cân béo phì 264 (52,4%) 25 (31,3%) < 0,001
Tuổi xương 9,9 ± 1,9 5,9 ± 2,6 <0,001
Tuổi xương-tuổi thật 2,3 ± 1,2 0,3 ± 0,6 0,88
Trong nghiên cứu chúng tôi có 2 thời điểm
xét nghiệm được xem là xét nghiệm tĩnh đó là
thời điểm lấy máu lần đầu tiên trước khi tiến
hành làm nghiệm pháp kích thích (bệnh nhân có
thể được làm xét nghiệm tại phòng khám- tạm
gọi là xét nghiệm nền). Thời điểm thứ 2 là thời
điểm trước khi chích thuốc Dipherelin 0,1 mg để
làm nghiệm pháp kích (thời điểm 0).
Bảng 2: Mô tả các xét nghiệm tĩnh theo kết quả chẩn
đoán dậy thì sớm trung ương.
Các xét nghiệm
Kết quả chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương
p
Có
(n = 504)
Không
(n = 80)
LH nền 1,6 ± 2,1 0,2 ± 0,4 <0,001
LH thời điểm 0 1,7 ± 2,5 0,1 ± 0,3 <0,001
FSH nền 3,7 ± 2,0 1,6 ± 1,5 <0,001
FSH thời điểm 0 3,6 ± 1,8 1,6 ± 1,5 <0,001
Tỉ số LH/FSH (nền) 0,4 ± 0,6 0,3 ± 1,0 <0,001
Tỉ số LH/FSH(thời
điểm 0)
0,5 ± 1,6 1,1 ± 5,7
<0,001
Phép kiểm phi tham số Mann-Whitney.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học
169
Giá trị chẩn đoán của LH tĩnh trong dậy thì
sớm trung ương
Bảng 3: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương của LH tĩnh
Xét
nghiệm
Log
likelihood
Độ
nhạy
Độ đặc
hiệu
AUC P
LH nền -170,9 100 0 0,8875
0,51 LH thời
điểm 0
-156,8 100 0 0,901
Biểu đồ 1: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn
đoán của LH nền và thời điểm 0.
Giá trị chẩn đoán của LH 2 thời điểm khác biệt
không có ý nghĩa thống kê (Bảng 3, Biểu đồ 1).
Giá trị chẩn đoán của FSH tĩnh trong dậy
thì sớm trung ương
Giá trị chẩn đoán của FSH 2 thời điểm khác
biệt không có ý nghĩa thống kê (Bảng 4, Biểu đồ
2).
Giá trị chẩn đoán của LH/FSH tĩnh trong
dậy thì sớm trung ương
Giá trị chẩn đoán của LH/FSH 2 thời điểm
khác biệt không có ý nghĩa thống kê, diện tích
dưới đường cong của tỉ số LH/FSH nền là 0,793
có giá trị không tốt cho chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương (Bảng 5, Biểu đồ 3).
Bảng 4: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương của FSH tĩnh
Xét nghiệm
Log
likelihood
Độ
nhạy
Độ đặc
hiệu
AUC p
FSH nền -179,9 98,4 28,8 0,8298
0,20 FSH thời
điểm 0
-187,3 99,4 27,5 0,811
Biểu đồ 2: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn
đoán của FSH nền và thời điểm 0.
Bảng 5: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương của LH/FSH nền và LH/FSH thời điểm 0
Xét nghiệm
Log
likelihood
Độ
nhạy
Độ đặc
hiệu
AUC
Giá trị
p
Tỉ số LH/FSH
nền
-231,6 100 0 0,7593
0,45
Tỉ số LH/FSH
(thời điểm 0)
-232,1 100 1,3 0,7273
Biểu đồ 3: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn
đoán của FSH nền và thời điểm 0.
So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương của LH nền và FSH nền
Bảng 6: So sánh giá trị chẩn đoán của LH nền và
FSH nền.
Xét nghiệm
Log
likelihood
Độ
nhạy
Độ đặc
hiệu
AUC
Giá trị
p
LH nền -170,9 100 0 0,8875
0,04
FSH nền -179,9 98,4 28,8 0,8298
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
170
Biểu đồ 4: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn
đoán của LH và FSH nền
Nhận xét: LH nền có khác biệt có ý nghĩa
thống kê so với FSH nền, giá trị p = 0,04. LH nền
có giá trị chẩn đoán tốt hơn FSH nền do AUC
lớn hơn (Bảng 6, Biểu đồ 4).
So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương của LH nền và tỉ số LH/FSH nền
Bảng 7: So sánh giá trị chẩn đoán của LH nền và tỉ số
LH/ FSH nền.
Xét
nghiệm
Log
likelihood
Độ
nhạy
Độ đặc
hiệu
AUC Giá trị p
LH nền -170,9 100 0 0,8875
<0,001 LH/FSH
nền
-231,6 100 0 0,7593
0
.0
0
0
.2
5
0
.5
0
0
.7
5
1
.0
0
S
e
n
s
it
iv
ity
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1-Specificity
ratio_nen ROC area: 0.7593 lh_nen ROC area: 0.8875
Reference
Biểu đồ 5: Đường cong ROC so sánh giá trị chẩn
đoán của LH và tỉ số LH/FSH nền
Nhận xét: LH có giá trị cao hơn tỉ số LH/FSH
trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương (Bảng
6, Biểu đồ 4).
Chọn ngưỡng chẩn đoán cho LH
Bảng 8: So sánh giá trị chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương của LH tại các ngưỡng khác nhau
Giá trị LH
nền (mUI/L)
Độ nhạy Độ đặc
hiệu
LR+ LR-
0,1 90% 70% 3 0,14
0,2 80% 81% 4,24 0,25
0,3 73,2 % 89% 6,5 0,3
0,84 52,2% 98% 20,9 0,49
BÀN LUẬN
Về đặc điểm dân số nghiên cứu:
Tuổi
Tuổi trung bình ở nhóm dậy thì sớm trung
ương trong nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn
tuổi trung bình của nhóm không phải là dậy
thì sớm trung ương. Điều này có thể do dậy
thì sớm trung ương phần lớn là vô căn và do
đó tuổi khởi phát thường đa số gần với tuổi
dậy thì sính lý(17). Trong khi đó nhóm dậy thì
sớm ngoại biên và một phần có thể khởi phát
ở bất cứ độ tuổi nào.
Cân nặng
Độ lệch chuẩn cân nặng trung bình của
nhóm dậy thì sớm trung ương lớn hơn độ lệch
chuẩn cân nặng trung bình của nhóm dậy thì
sớm ngoại biên và một phần. Tỉ lệ thừa cân, béo
phì ở nhóm dậy thì sớm trung ương cũng cao
hơn nhóm còn lại. Điều này là do thừa cân, béo
phì là một yếu tố nguy cơ của dậy thì sớm trung
ương(4). Cơ chế của thừa cân béo phì gây ra dậy
thì sớm liên quan đến việc mô mỡ tiết ra leptin
và chính leptin kích thích hạ đồi tuyến yên tiết ra
các hormone GnRH, FSH và LH(18). Ở nhóm dậy
thì sớm ngoại biên, bệnh nhân có nguyên nhân
thực thể gây ra dậy thì sớm như u, nang buồng
trứng, u tinh hoànvà béo phì không phải là
yếu tố nguy cơ của những nguyên nhân này.
Chiều cao
Tỉ lệ trẻ có chiều cao trên 2 độ lệch chuẩn so
với trung bình ở nhóm dậy thì sớm trung ương
cao hơn nhóm dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì
sớm một phần. Điều này là do các nội tiết tố sinh
dục kích thích sự trưởng thành xương và do đó
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học
171
trẻ dậy thì sớm có chiều cao vượt trội so với các
bạn cùng trang lứa trong giai đoạn dậy thì(16). Đối
với nhóm dậy thì sớm một phần trẻ chỉ có phát
triển 1 đặc tính sinh dục thứ phát và không có sự
tăng tốc độ phát triển chiều cao(17). Ở nhóm dậy
thì sớm ngoại biên, trẻ có thể có tăng tốc độ phát
triển chiều cao hay không tùy thuộc vào thời
gian và nguyên nhân gây ra dậy thì sớm ngoại
biên. Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn
trẻ dậy thì sớm ngoại biên là do nang buồng
trứng trực tiếp tiết ra estrogen với nồng độ rất
cao, nên thường bệnh nhân sẽ có các triệu chứng
như vú to, hoặc thậm chí có kinh nguyệt rất sớm,
đây là lý do khiến bệnh nhân đến khám sớm khi
tuổi xương chưa tiến triển và chiều cao còn bình
thường. Điều này cũng giải thích cho biến số tuổi
xương và hiệu số tuổi xương trừ tuổi thật ở
nhóm dậy thì sớm trung ương cũng lớn hơn
nhóm dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm
một phần.
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Ở bệnh nhân dậy thì sớm trung ương, các
bệnh nhân đều có tăng cả cân nặng và chiều cao
nên chỉ số khối cơ thể có thể bình thường. Do đó,
chỉ số BMI ở 2 nhóm không có sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê.
So sánh nồng độ các xét nghiệm LH, FSH
và tỉ số LH/FSH giữa nhóm dậy thì sớm
trung ương và nhóm không phải dậy thì
sớm trung ương
Nồng độ LH nền trung bình ở nhóm dậy thì
sớm trung ương trong nghiên cứu của chúng tôi
là 1,6 ± 2,1 mUI/ml, cao hơn kết quả nghiên cứu
của Preamrudee Poomthavorn tại Thái Lan 0,29
(0,07–3,72) mUI/ml(13), trong khi nồng độ LH nền
trong nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo ở
bệnh viện Nhi Trung Ương là 2,5 ±
2,41mUI/mL(1). Phương pháp xét nghiệm LH của
cả 3 nghiên cứu đều là miễn dịch hóa phát
quang (ICMA). Tuy nhiên, kết quả các nghiên
cứu có sự khác biệt có lẽ là do sự khác nhau về
giai đoạn dậy thì, ở những giai đoạn trễ của dậy
thì, nồng độ LH nền thường tăng cao hơn và
hằng định hơn trong những giai đoạn sớm của
dậy thì(16). Trong nghiên cứu của Bùi Phương
Thảo, tác giả chọn một trong những tiêu chuẩn
chẩn đoán dậy thì sớm trung ương là estradiol >
60 pmol/ml trong khi 2 nghiên cứu còn lại không
dựa vào tiêu chuẩn estradiol bởi vì trong giai
đoạn sớm của dậy thì sớm trung ương, nồng độ
estradiol có thể không tăng hoặc không phát
hiện được trên xét nghiệm. Chính vì vậy, có lẽ
giai đoạn dậy thì trong nghiên cứu của tác giả
Bùi Phương Thảo cao hơn trong nghiên cứu của
chúng tôi và nghiên cứu của Preamrudee
Poomthavorn, do đó nồng độ LH trung bình của
Bùi Phương Thảo cao hơn nồng độ LH trong các
nghiên cứu khác.
Tương tự LH, nồng độ FSH nền trung bình ở
nhóm dậy thì sớm trung ương trong nghiên cứu
của chúng tôi là 3,7 ± 2,0 mUI/ml, cao hơn tác giả
Preamrudee Poomthavorn (3,00 (1,10–7,60)
mUI/ml) và thấp hơn nồng độ LH nền trong
nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo (4,6 ±
3,6 mIU/mL)13, 1). Tương tự với LH, sự khác biệt
này cũng có thể do sự khác nhau về giai đoạn
dậy thì của các bệnh nhân được đưa vào nghiên
cứu. Mặc dù không đặc hiệu bằng LH, nhưng
FSH vẫn tăng trong giai đoạn dậy thì. Trong khi
nồng độ LH tăng gấp 25 lần hoặc hơn trong giai
đoạn dậy thì, nồng độ FSH tăng gấp 2,5 lần
trong giai đoạn dậy thì(16).
Khi so sánh nồng độ LH, FSH và tỉ số
LH/FSH giữa 2 nhóm dậy thì sớm trung ương và
không phải dậy thì sớm trung ương, kết quả
nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ
trung bình của các chỉ số này ở nhóm dậy thì
sớm trung ương cao hơn, tương tự kết quả
nghiên cứu của tác giả Preamrudee
Poomthavorn(13). Điều này được giải thích là do ở
nhóm dậy thì sớm trung ương, trục hạ đồi -
tuyến yên - tuyến sinh dục được hoạt hóa,
GnRH sẽ kích thích tuyến yên tiết ra LH và FSH
nên nồng độ các gonadotropin này tăng trong
máu. Trong khi đó ở nhóm dậy thì sớm ngoại
biên và dậy thì sớm một phần, không có sự tham
gia của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
172
nên nồng độ các gonadotropin trong máu không
tăng, thậm chí nồng độ cao của các hormone
sinh dục trong máu có thể ức chế sự tiết của LH
và FSH làm nồng độ các chất này trong máu
giảm xuống(16).
Giá trị của các xét nghiệm LH, FSH và tỉ số
LH/FSH tĩnh trong chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2 thời
điểm xét nghiệm LH, FSH tĩnh đó là thời điểm
trước khi làm xét nghiệm kích thích (có thể
bệnh nhân làm tại phòng khám hoặc khi đã
nhập viện, chúng tôi gọi là xét nghiệm nền) và
thời điểm lấy máu ngay trước khi tiêm thuốc
để làm nghiệm pháp kích thích (thời điểm 0).
So sánh nồng độ của LH, FSH và tỉ số LH/FSH
giữa 2 thời điểm nền và thời điểm 0 của
nghiệm pháp kích thích không thấy sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê. Và giá trị chẩn đoán
của LH, FSH và tỉ số LH/FSH giữa 2 thời điểm
cũng tương tự nhau do không có sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường
cong ROC của LH, FSH, tỉ số LH/FSH giữa 2
thời điểm. Do đó chúng tôi chọn một thời
điểm các xét nghiệm LH nền để phân tích.
Giá trị của LH nền
LH là một trong những xét nghiệm ban đầu
để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương cùng với
các xét nghiệm của FSH, estradiol máu ở nữ và
testosterone máu ở nam(6). Mặc dù giá trị của LH
trong giới hạn bình thường không thể loại trừ
chẩn đoán dậy thì sớm trung ương, nhưng
không phải trường hợp nào cũng cần thiết làm
nghiệm pháp kích thích bằng GnRH hoặc đồng
vận của GnRH. Chỉ định tùy thuộc vào lâm sàng
và những xét nghiệm ban đầu cũng như diễn
tiến của bệnh nhân. Việc thực hiện nghiện pháp
kích thích có thể gây tốn kém cho bệnh nhân
cũng như mất thời gian nhập viện, bệnh nhân
phải lấy máu nhiều lần. Thậm chí một số nơi
không có thuốc để làm nghiệm pháp kích thích.
Vì vậy, vai trò của LH nền được nhấn mạnh và
một số tác giả khẳng định sử dụng LH nền hoàn
toàn có thể thay thế được nghiệm pháp kích ở
những nơi không có sẵn thuốc(1). Tuy nhiên, độ
nhạy và độ đặc hiệu của LH trong chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương thay đổi theo nhiều
nghiên cứu, tùy thuộc vào ngưỡng chẩn đoán,
phương pháp xét nghiệm LH, cỡ mẫu của
nghiên cứu Một số tác giả đề nghị ngưỡng LH
nền 0,3 - 0,4 mUI/ml để chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương có độ đặc hiệu cao(8, 10). Một nghiên
cứu của các tác giả Canada, sử dụng phương
pháp miễn dịch hóa phát quang (ICMA) để tiên
đoán dậy thì sớm trung ương trên 57 trẻ nữ cho
thấy rằng LH nền ≥ 0,3 mIU/ml có thể chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương tiến triển với độ nhạy là
89% và độ chuyên biệt là 100%, trong khi LH nền
≤ 0,2 mIU/ml giúp chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương không tiến triển với độ chuyên biệt là
100% và độ nhạy là 90,5%. Tác giả cho rằng có
thể sử dụng LH nền để chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương tiến triển mà không cần phải làm
nghiệm pháp kích thích (1, 5). Dậy thì sớm trung
ương tiến triển trong nghiên cứu của tác giả
tương đương với dậy thì sớm trung ương trong
nghiên cứu của chúng tôi vì trong nghiên cứu
của chúng tôi chọn những bệnh nhân có tuổi
xương tiến triển trên 1 tuổi so với tuổi thật được
đưa vào tiêu chuẩn để chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương. Trong nghiên cứu của chúng tôi,
diện tích dưới đường cong ROC của LH nền là
0,8875. Như vậy rõ ràng là LH nền có giá trị tốt
trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tuy
nhiên, tùy thuộc vào ngưỡng chẩn đoán mà LH
nền có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau. Khi
chọn ngưỡng LH ≥ 0,3 mUI/ml (tương tự như kết
quả nghiên cứu của tác giả các Canada nói trên,
LH nền có độ nhạy là 73% và độ đặc hiệu là 89%
(thấp hơn các tác giả Canada). Trong khi đó, nếu
chọn ngưỡng ≥ 0,84 mUI/ml, LH nền có độ đặc
hiệu là 98% nhưng chỉ có nhạy là 52%. Kết quả
của chúng tôi tương tự như kết quả nghiên cứu
của tác giả Houk, giá trị của ngưỡng của LH >
0,83 mUI/ml, có độ đặc hiệu là 100% và độ nhạy
là 83%(6). Như vậy, ở bệnh nhân đến khám vì các
dấu hiệu lâm sàng gợi ý dậy thì sớm trung ương,
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học
173
nếu LH nền ≥ 0,84 mUI/ml có thể giúp chẩn
đoán tốt dậy thì sớm trung ương. Nếu chọn LH
nền ≥ 0,1 mUI/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu của
LH nền lần lượt là 90% và 70%. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu
của Resende khi thực hiện nghiên cứu tại Brazil,
tác giả chọn ngưỡng tiền dậy thì của LH là 0,1
mUI/ml (phương pháp miễn dịch hóa phát
quang IMCA) thì LH có độ nhạy 100% trong
chẩn đoán dậy thì sớm trung ương ở trẻ nam,
nhưng chỉ có độ nhạy 90% ở trẻ nữ(14). Phần lớn
bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là nữ,
vì vậy cũng có kết quả tương tự. Trong một
nghiên cứu khác, cũng sử dụng phương pháp
miễn dịch hóa phát quang (ICMA) để xét
nghiệm LH, ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ
nhạy 94% và độ đặc hiệu là 88% trong chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương(11). Như vậy, ngưỡng LH
≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy cao trong chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương, nhưng độ đặc hiệu thay
đổi tùy theo nghiên cứu.
Bảng 8: Tóm tắt giá trị của LH nền trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương qua các nghiên cứu
Nồng độ LH nền (mUI/ml) Phương pháp Độ nhạy Độ đặc hiệu Tác giả
≥ 0,6 Miễn dịch huỳnh quang >70% - Robert L. Rosenfied
(1)
≥ 1,1 Miễn dịch phóng xạ 69,1 % 50,5 % Job và CS
(10)
≥ 0,1 Miễn dịch hóa phát quang (IMCA) 94% 88% Neely E. K và cs
(11)
≥ 0,83 IMCA 83% 100% Houk và CS
(6)
≥ 0,3 IMCA 90,5 100% Nhóm tác giả Canada
(1)
≥ 0,1 IMCA 90% 70% Chúng tôi
≥ 0,2 IMCA 80% 81% Chúng tôi
≥ 0,3 IMCA 55% 95% Chúng tôi
≥ 0,84 IMCA 52% 98% Chúng tôi
Giá trị của FSH nền
Diện tích dưới đường cong của FSH nền là
0,8298. Khi chọn ngưỡng chẩn đoán của FSH là
2,3 mUI/ml, độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là
75% và 80% xác định bằng chỉ số Youden với
diện dích dưới đường cong là lớn nhất. Như vậy
FSH cũng có giá trị khá trong chẩn đoán dậy thì
sớm trung ương. Tuy nhiên, khi so sánh với LH,
ta thấy diện tích dưới đường cong ROC của FSH
thấp hơn diện tích dưới đường cong ROC của
LH, do đó FSH ít có giá trị hơn LH trong chẩn
đoán dậy thì sớm trung ương. Theo tác giả Jean -
Claud, FSH ít có giá trị trong chẩn đoán dậy thì
sớm bởi vì nồng độ FSH ít thay đổi hơn LH khi
dậy thì(8). Trong giai đoạn dậy thì, nồng độ LH có
thể tăng lên gấp 25 lần, trong khi đó nồng độ
FSH chỉ tăng gấp 2,5 lần và FSH có thể tăng ở
bệnh nhân chưa dậy thì. Nếu cả LH và FSH đều
tăng trên ngưỡng tiền dậy thì chứng tỏ bệnh
nhân đã dậy thì, nhưng nếu chỉ một mình FSH
tăng có nghĩa là bệnh nhân vẫn chưa dậy thì(16).
Theo một nghiên cứu khác của tác giả Rosenfied,
FSH tăng cả ngày và đêm trong suốt giai đoạn
tiền dậy thì và đạt đến ngưỡng ≥ 1 mUI/ml trong
giai đoạn dậy thì nhưng có giá trị kém trong
chẩn đoán dậy thì(15).
Giá trị của tỉ số LH/FSH nền
Tỉ số LH/FSH cũng có diện tích dưới đường
cong là 0,7593 nên chỉ có giá trị trung bình trong
chẩn đoán dậy thì sớm trung ương. Tương tự,
khi so sánh với LH nền cho thấy LH nền có giá
trị cao hơn tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán
dậy thì sớm trung ương. Theo tác giả Jean-
Claud, tỉ số LH/FSH được sử dụng như là một
tiêu chuẩn hỗ trợ để chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương khi làm nghiệm pháp kích thích hơn
là tỉ số LH/FSH nền(8).
KẾT LUẬN
LH nền có giá trị tốt chẩn đoán dậy thì sớm
trung ương. LH nền ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy
90%, trong khi LH nền ≥ 0,84 mUI/ml có độ đặc
hiệu là 98% trong chẩn đoán dậy thì sớm trung
ương. Việc ứng dụng LH nền để chẩn đoán dậy
thì sớm trung ương cần phối hợp thêm các tiêu
chuẩn lâm sàng và các xét nghiệm khác.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
174
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Brito V, Spinola-Castro A, Kochi C, Kopacek C, Silva PC,
Guerra-Junior G. (2016). Central precocious puberty: revisiting
the diagnosis and therapeutic management. Archives of
endocrinology and metabolism, 60:163-172.
2. Bùi Phương Thảo, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, Cấn
Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt, Lê Thanh Hải LT. (2015).
Lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên của dậy thì sớm trung
ương. Tạp Chí Nhi Khoa, 8:61-65.
3. Cohee L. Endocrinology. In: Tschudy MM, Arcara KM,
editors. The Harriet Lane Handbook, 19 ed. p. 243-266. Elsevier
Mosby.
4. Davison K, Birch L, Susman E. (2003). Percent body fat at age
5 predicts earlier pubertal development among girls at age 9.
Pediatrics, 11:815-821.
5. Harrington J, Palmert MR, Hamilton J. (2014). Use of local
data to enhance uptake of published recommendations: an
example from the diagnostic evaluation of precocious puberty.
Arch Dis Child, 99:15-20.
6. Houk CP, Kunselman AR, Lee PA. (2009). Adequacy of a
single unstimulated luteinizing hormone level to diagnose
central precocious puberty in girls. Pediatrics, 123:e1059-1063.
7. Huỳnh Thị Vũ Quỳnh, Lê Minh Tường Vân, Phạm Minh Thu.
(2015). Đặc điểm dậy thì sớm trung ương ở trẻ em tại bệnh
viện Nhi Đồng 2 từ 2010-2013. Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí
Minh: 8-14.
8. Jean-Claude Carel MD, and Juliane Léger, M.D. (2008).
Precocious Puberty. The New England of Journal of Medicine,
358:2366-2377.
9. Lee HS, Park HK, Ko JH, Kim YJ, Hwang JS. (2012). Utility of
Basal luteinizing hormone levels for detecting central
precocious puberty in girls. Hormone and metabolic research,
44:851-854.
10. Melena Belin M, Kyriakie Sarafoglou, Brandon Nathan (2009).
Precocious Puberty. In: Pediatric Endocrinology and Inborn
Errors of Metabolism. p. 495-555. Mc Graw Hill.
11. Neely EK, Wilson DM, Lee PA, Stene M, Hintz RL. (1995).
Spontaneous serum gonadotropin concentrations in the
evaluation of precocious puberty. The Journal of pediatrics,
127:47-52.
12. Nguyễn Phương Khanh, Huỳnh Thoại Loan (2014). Đặc điểm
các trường hợp dậy thì sớm trung ương tại bệnh viện Nhi
Đồng 1 từ năm 2008 đến nay. Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí
Minh, Tập 18, Phụ bản số 4, chuyên đề Nhi Khoa: 33-40.
13. Poomthavorn P, Khlairit P, Mahachoklertwattana P. (2009).
Subcutaneous gonadotropin-releasing hormone agonist
(triptorelin) test for diagnosing precocious puberty. Hormone
research, 72:114-119.
14. Resende E, Lara B, Reis J, Ferreira B, Pereira G, Borges M.
(2007). Assessment of Basal and Gonadotropin-Releasing
Hormone-Stimulated Gonadotropins by
Immunochemiluminometric and Immunofluorometric Assays
in Normal Children. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 92:1424-1429.
15. Rosenfield R, Bordini B, Yu C. (2013). Comparison of
Detection of Normal Puberty in Girls by a Hormonal Sleep
Test and a Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Test.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 98:1591-
1601.
16. Rosenfield R, Cooke D, Radovick S (2014). Puberty and its
disorder in female. In: Pediatric endocrinology, 4 ed.
17. Saenger P. (2013). Definition, etiology, and evaluation of
precocious puberty. Uptodate 21.6.
18. Wang Y. (2002). Is obesity associated with early sexual
maturation? A comparison of the association in American
boys versus girls. Pediatrics, 110:903.
19. William (2010). Radiographic atlas of skeletal development of the
hand and wrist. 2 ed Stanford University Press, California.
20. World. The WHO Child Growth
Standards.
Ngày nhận bài báo: 29/03/2017
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 28/03/2017
Ngày bài báo được đăng: 15/05/2017
Các file đính kèm theo tài liệu này:
gia_tri_cua_lh_fsh_va_ti_so_lhfsh_nen_trong_chan_doan_day_th.pdf