Giá trị của Fibrin Monomer hòa tan trong chẩn đoán đông máu nội mạch lan tỏa

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 40 GIÁ TRỊ CỦA FIBRIN MONOMER HÒA TAN TRONG CHẨN ĐOÁN ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH LAN TỎA Huỳnh Nghĩa* TÓM TẮT Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) là một rối loạn huyết khối tắc mạch đặc trưng bởi sự tăng hoạt động của đông máu và tiêu sợi huyết thứ phát. DIC không phải là một bệnh tự nó nhưng luôn thứ phát của một rối loạn tiềm ẩn. Nguyên nhân liên quan bao gồm nhiễm trùng, các khối u tạng đặc hoặc huyết học ác tính, bệnh lý gan nặng, chấn thương, biến chứng sản khoa. Năm 2001, Tiểu ban Khoa học và Tiêu chuẩn hóa về DIC của Hiệp hội huyết khối và cầm máu quốc tế (ISTH) đã đưa ra các hướng dẫn chẩn đoán DIC mất bù và còn bù bao gồm các thông số bổ sung như antithrombin (AT), protein C, phức hợp thrombin-antithrombin (TAT), hoặc phức hợp fibrin monome (FM) hòa tan (SFMC). Tuy nhiên, giá trị của bảng điểm cho xác định DIC còn bù (Nonovert DIC) được đề xuất bởi ISTH vẫn chưa đầy đủ để phát hiện bệnh nhân mắc DIC ở giai đoạn sớm. Hơn nữa, không có xét nghiệm trong phòng thí nghiệm đủ đặc hiệu và nhạy cảm để chẩn đoán chính xác các giai đoạn được bù và mất bù của DIC. Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu nhằm so sánh hiệu suất chẩn đoán của các dấu hiệu liên quan đến fibrin (FRM) khác nhau trong DIC mất bù và còn bù, và kết quả của chúng cũng khác nhau. Với mục đích chính của báo cáo này là đánh giá vai trò của monome Fibrin hòa tan trong chẩn đoán phòng ngừa DIC. Từ khóa: đông máu nội mạch lan tỏa, phức hợp monome fibrin hòa tan ABSTRACT THE ROLE OF SOLUBLE FIBRIN MONOMER (SFM) IN DIAGNOSIS OF DIFFUSE INTRAVASCULAR COAGULATION (DIC) Huynh Nghia * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 40 – 48 Disseminated intravascular coagulation (DIC) is a thrombohemorrhagic disorder characterized by hyperactivation of coagulation and secondary fibrinolysis. The DIC is not a disease itself but is always secondary to an underlying disorder. Commonly associated etiologies include infections, solid organ or hematological malignancies, severe liver disease, trauma, obstetric complications, and so on. In 2001, the Scientific and Standardization Subcommittee on DIC of the International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) laid down guidelines for the diagnosis of overt and nonovert DIC.7 Diagnostic criteria for nonovert DIC includes additional parameters such as antithrombin (AT), protein C, thrombin– antithrombin (TAT) complexes, or soluble fibrin monomer (FM) complexes (SFMCs). However, validation of a scoring algorithm for nonovert DIC proposed by ISTH is still incomplete for detecting patients with DIC in early stages.8–12 Moreover, no single laboratory test is specific and sensitive enough to make a definitive diagnosis of the compensated and decompensated stages of DIC. There are very few studies aimed at comparing the diagnostic performance of different fibrin-related markers (FRMs) in overt and nonovert DIC, and their results are also variable. With this reason, the primary aim of this report was to evaluate the role of soluble Fibrin monomer for diagnosis of DIC. Keywords: disseminated intravascular coagulation, soluble fibrin monomer complexes ĐẶT VẤN ĐỀ Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) là một rối loạn đông cầm máu đặc trưng bởi hoạt hóa quá mức hệ đông máu và tiêu sợi huyết thứ phát. Dẫn đến tạo thrombin quá mức, hình thành cục fibrin trong vi mạch, tiêu thụ các yếu tố đông * Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Huỳnh Nghĩa ĐT: 0918449119 Email: nghiahoathuphuong@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 41 máu và kháng đông tự nhiên tạo nên bệnh cảnh xuất huyết và huyết khối. Đông máu nội mạch lan tỏa luôn là bệnh cảnh thứ phát do các nguyên nhân nền gây ra như viêm nhiễm, ung thư máu, ung thư tạng đặc, bệnh gan nặng, chấn thương, biến chứng sản khoa, tán huyết cấp, nọc độc rắn. Biểu hiện lâm sàng đa dạng bao gồm triệu chứng của huyết khối, triệu chứng xuất huyết, triệu chứng của bệnh nền. Huyết khối trong DIC do hoạt hóa quá mức hệ đông máu, có thể ảnh hưởng đến tất cả các hệ cơ quan: triệu chứng thần kinh: rối loạn tri giác, nói nhảm, triệu chứng thần kinh khu trú thoáng qua; triệu chứng da: tử ban hoại tử; triệu chứng thận: thiểu niệu, vô niệu; triệu chứng phổi: suy hô hấp cấp. Chảy máu trong DIC do giảm các yếu tố đông máu và tiểu cầu, các triệu chứng xuất huyết da, niêm mạc, tại vị trí tiêm chích, ống thông, xuất huyết tiêu hóa, tiểu máu (Hình 1). Hình 1. Sự thay đổi trong DIC so với đông máu bình thường. Sự tăng quá mức của Thrombin dẫn đến chảy máu hoặc tắc mạch và hướng can thiệp điều trị Tăng quá mức Thrombin Quá mức chất chống tiêu sợị huyết Huyết khối Tăng nồng độ TAFI và PAI Tăng hoạt tính tiêu sợị huyết Chảy máu Tăng D-dimer Tăng phức hợp Thrombin - AntiThrombin Tiêu thụ yếu tố đông máu và tiểu cầu Tiêu thụ các yếu tố chống đông máu Chảy máu Kéo dài PT và aPTT Giảm tiểu cầu Giảm Fibrinogen Huyết khối Kéo dài PT và aPTT Giảm tiểu cầu Giảm Fibrinogen Thuốc chống tiêu sợi huyết FFP, tiểu cầu, yếu tố VIII, Fibrinogen đậm đặc Protein C hoạt hóa Antithrombin Heparin Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 42 DIC là một bệnh cảnh phức tạp với nguy cơ tử vong cao, việc chẩn đoán cần kết hợp nhiều yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng, cho đến nay, chưa có một xét nghiệm nào để khẳng định hoặc loại bỏ chẩn đoán. Vì vậy phương án chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời đóng vai trò then chốt trong DIC. Hiệp hội huyết khối và đông máu Quốc tế (ISHT) đã đưa ra hướng dẫn chẩn đoán DIC(5), trong đó chẩn đoán DIC giai đoạn còn bù dựa trên các chỉ số antithrombin (AT), protein C, phức hợp thrombin–antithrombin (TAT), phức hợp monomer fibrin hòa tan (SFMCs). Tuy nhiên chưa được phê chẩn đầy đủ (Bảng 1, 2). Bảng 1. Bảng điểm chẩn đoán DIC mất bù của ISHT Chưa có một xét nghiệm đơn lẻ nào đủ đặc hiệu và nhạy để chẩn đoán tin cậy DIC còn bù và mất bù. Các bằng chứng gần đây cho thấy Fibrin monomer là một chỉ số có giá trị để chẩn đoán DIC, giúp chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị kịp thời. Điều trị DIC được cá nhân hóa tùy vào tình trạng bệnh nhân, bao gồm có truyền chế phẩm máu, heparin, điều trị bệnh nền và điều trị hỗ trợ. Ngoài ra còn các điều trị mới đang được thử nghiệm như Antithrombin III và các chất ức chế Thrombin, Protein C hoạt hóa. Bảng 1.Bảng điểm chẩn đoán DIC còn bù của ISHT FIBRIN MONOMER Khi phức hợp Prothrombinase được kích hoạt từ con đường đông máu chung một lượng Thrombin hình thành đủ lớn, lúc này Thrombin tạo ra sẽ cắt hai mảnh Fibrinopeptide A và 2 mảnh Fibrinopeptide B của Fibrinogen để tạo thành Fibrin monomer (FM) với vị trí gắn trên domain E để có thể kết hợp domain D của phân tử FM khác, nhanh chóng tự trùng hợp thành phân tử Fibrin (Hình 2), phân nhánh tạo thành mạng lưới Fibrin và được làm bền vững nhờ yếu tố XIIIa giúp tạo thành tạo thành liên kết hai chuỗi γ và hai chuỗi αC của domain D với nhau. Vì vậy FM là phân tử đánh dấu thời điểm sắp khởi đầu tạo cục máu đông. Sau khi được hình thành mạng lưới Fibrin, mạng lưới này sẽ bị thoái gián bởi hệ thống tiêu sợi huyết tạo ra nhiều loại sản phẩm thoái gián của Fibrin trong đó có D-dimer. Sự cân bằng của If ≥5: compatible with non-overt DIC If < 5: suggestive for non-DIC Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 43 hệ thống đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết giúp duy trì trạng thái lỏng lưu thông dễ dàng trong thành mạch được bảo vệ toàn vẹn (Hình 3). Nồng độ Fibrin hòa tan (SF) trong huyết tương tăng ngay thời điểm trước khi tạo huyết khối và giảm ngay sau đó (2-3 ngày)(6). Trong khi đó nồng độ D-dimer huyết tương tăng lên sau khi tạo huyết khối và chúng vẫn duy trì được mức cao sau 7 ngày sau đó. Những phát hiện này cho thấy SF phản ánh giai đoạn đầu của huyết khối trong khi D-dimer phản ánh sự tiêu sợi huyết thứ phát sau khi hình thành huyết khối. Vì vậy huyết khối có thể bị bỏ qua nếu chỉ xem xét mức D-dimer hoặc SF, do đó khảo sát cả D-dimer và SF có thể được khuyến cáo. SF bao gồm phần lớn là desAA-FM hoặc desAABB-FM, vì vậy còn gọi là phức hợp fibrin monomer hòa tan (SFMC). Nhờ các kháng thể đơn dòng nhận diện chuỗi α của fibrinogen được bộc lộ ra nhờ thrombin để tạo thành fibrin (IF43 nhận diện vùng Aa52–78, F405 nhận diện vùng Aa17–25, Aa17–25 nhận diện vùng Aa502– 521) giúp định lượng được nồng độ SF/SFMC có giá trị trong nhiều tình huống rối loạn đông cầm máu khác nhau (Hình 4). Hình 2. Quá trình tạo thành fibrin và các sản phẩm của thoái gián fibrin D-dimer Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 44 Hình 3. Biến thiên của Fibrin hòa tan, D-dimer và các sản phẩm thoái giáng của fibrin theo thời gian kể từ thời điểm xãy ra huyết khối Hình 4. Cấu trúc Fibrinogen và vị trí nhận diện bởi các kháng thể đơn dòng (vòng tròn đỏ) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 45 GIÁ TRỊ CỦA FIBRIN MONOMER TRONG DIC Từ 3/2008 cho đến 2/2018, khi khảo sát các nghiên cứu về FM và DIC được công bố trên các tạp chí y khoa. Chúng tội có 6 các bài báo liên quan về giá trị của Fibrin Monomer trong chẩn đoán DIC (Bảng 3). Wada và CS(6) đã phân tích nồng độ FM ở 149 bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh DIC được phân thành ba nhóm: bệnh nhân không mắc DIC (n=75), nhóm có DIC (n=46) và nhóm tiền DIC (n=28) là nhóm bệnh nhân đã phát triển DIC trong vòng 1 tuần sau khi lâm sàng tiến triển. Nồng độ FM cao hơn đáng kể trong nhóm DIC (trung bình ± độ lệch chuẩn [SD]: 363 ± 314 Muffg/mL) so với nhóm tiền-DIC (181 ± 132 Nottg/mL, p <0,01). Tuy nhiên, bệnh nhân tiền DIC cũng cho thấy FM cao hơn đáng kể so với bệnh nhân không DIC (52,5 ± 50,4 ug/mL, p<0,01). Khi bệnh nhân DIC được điều trị bằng gabexate mesylate (FOY), FM giảm đáng kể xuống còn 244 ± 340 ug/mL (p <0,05). Do đó, FM có thể được sử dụng dấu ấn để giúp xác định mức độ nghiêm trọng của DIC. Nghiên cứu của Singh N và cộng sự(4) nhằm đánh giá và so sánh hiệu quả chẩn đoán của fibrin monomer và D- dimer để chẩn đoán trước DIC trong giai đoạn sớm trên 70 bệnh nhân nghi ngờ DIC(4), được phân loại thành 3 nhóm theo bảng điểm ISTH. Bảng 3. Các nghiên cứu về FM và DIC Kết quả D-dimer và Fibrin monomer (FM) tăng đáng kể trong DIC mất bù, FM có độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán âm cao hơn D-dimer; FM là yếu tố độc lập duy nhất giúp phân biệt bệnh nhân DIC mất bù và còn bù với bệnh nhân không DIC. Fibrin monomer là một chỉ số tốt hơn D- Dimer để chẩn đoán DIC còn bù và mất bù, giúp chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị kịp thời. Nghiên cứu của Kim SH và cộng sự trên 139 bệnh nhân có bệnh liên quan DIC cho kết quả FM có độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên doán âm cao hơn DD để phân biệt giữa DIC mất bù và không DIC(6). Nghiên cứu của Dempfle CE. 331 bệnh nhân ICU, mắc các bệnh lý khác nhau như xuất huyết não, chấn thương nặng, biến chứng hô hấp hay sản khoa; theo dõi tỉ lệ tử vong trong vòng 28 ngày cho thấy việc thay thế D-dimer bằng FM trong thuật toán tính bảng điểm DIC của ISHT giúp cải thiện việc xác định bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao(1) (Bảng 4, 5 và Hình 5, 6). Nghiên cứu của Gris JC và cộng sự, 350 bệnh nhân >18 tuổi nhập ICU bị sốc nhiễm trùng huyết cấp theo dõi sống còn trong 90 ngày, cho thấy có sự tương quan giữa điểm DIC theo ISHT và tỉ lệ tử vong, trong đó FM là dấu ấn tiên lượng tốt hơn so với D-dimer, điểm DIC dùng Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 46 FM > Điểm DIC dùng DDi gợi ý kết quả không khả quan(2) (Hình 7). Nghiên cứu của Onishi H. và cộng sự trên 87 phụ nữ mang thai không có bất kỳ biến chứng nào và 127 phụ nữ khỏe mạnh không mang thai cho thấy nồng độ FM giống nhau ở phụ nữ mang thai hay không mang thai, trong khi D- dimer tăng dần và tăng rõ trong giai đoạn giữa và cuối thai kỳ bình thường, chứng tỏ ưu điểm của FM trong việc diễn giải ở phụ nữ mang thai(3) (Hình 8). Hình 5. Biểu đồ hộp nồng độ D-dimrer và Fibrin monomer của ba nhóm bệnh nhân Hình 6. Đường cong ROC của D-dimrer và Fibrin monomer trong chẩn đoán DIC mất bù và còn bù Không DIC DIC mất bù DIC còn bù Không DIC DIC mất bù DIC còn bù D -d im e r F ib ri n m o n o m e r Nhóm 1: DIC mt bù Nhóm 2: DIC còn bù Nhóm 3: không DIC Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 47 Hình 7. Tỉ lệ tử vong theo thang điểm DIC nhóm dùng D-dimer và nhóm dùng FM và theo sự khác biệt giữa hai thang điểm này Hình 8. Nồng độ các dấu ấn đông cầm máu theo từng tam cá nguyệt KẾT LUẬN DIC là một bệnh cảnh phức tạp và nặng nề, hiện chưa có một xét nghiệm đơn độc nào có thể xác định hoặc loại trừ chẩn đoán, mà cần có một chiến lược chẩn đoán kết hợp các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng để kịp thời điều trị, cải thiện kết cục cho bệnh nhân. Có bằng chứng cho thấy FM có độ nhạy, độ đặc hiệu cao hơn so với D-dimer và là yếu tố độc lập giúp phân biệt bệnh nhân DIC mất bù và còn bù với bệnh nhân không DIC. FM còn giúp dự đoán nguy cơ tử vong tốt hơn. Thêm nữa nồng độ FM tương đồng giữa phụ nữ có thai và không có thai là một yếu tố thuận lợi cho việc phân tích kết quả. Vì vậy Việc triển khai xét nghiệm Fibrin monomer mang lại nhiều lợi ích trong chẩn đoán sớm DIC. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Dempfle CE, et al (2004). Use of soluble fibrin antigen instead of D-dimer as fibrin-related marker may enhance the prognostic power of the ISTH overt DIC score. Thromb Haemost, 91(4):812-8. 2. Gris JC, et al (2011). ISTH overt disseminated intravascular coagulation score in patients with septic shock: automated Mortality rate (b) Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 48 immunoturbidimetric soluble fibrin assay vs. D-dimer assay. J Thromb Haemost, 9(6):1252-5. 3. Onishi H, et al (2007). Fibrin monomer complex in normal pregnant women: a potential thrombotic marker in pregnancy. Ann Clin Biochem, 44(Pt 5): 449-54. 4. Singh N, et al (2017). Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomer in Comparison to d-Dimer in Patients with Overt and Nonovert Disseminated Intravascular Coagulation. Clin Appl Thromb Hemost, 23(5):460-465. 5. Toh CH, Hoots WK (2007). The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5‐year overview 1. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5(3):604-606. 6. Wada H, Sakuragawa N (2008). Are fibrin-related markers useful for the diagnosis of thrombosis? Semin Thromb Hemost, 34(1):33-8. Ngày nhận bài báo: 15/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019