Đột biến gen Filaggrin và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân viêm da cơ địa

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 68 ĐỘT BIẾN GEN FILAGGRIN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM DA CƠ ĐỊA Đặng Thị Hồng Phượng*, Lê Thái Vân Thanh* TÓM TẮT Mở đầu: Viêm da cơ địa (VDCĐ) là bệnh viêm da mạn tính, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Sinh bệnh học làtương tác giữa yếu tố di truyền với yếu tố môi trường, trong đó đột biến gen filaggrin đóng vai trò thiết yếu trong chức năng hàng rào bảo vệ da. Mục tiêu: Xác định kiểu hình đột biến gen filaggrin và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân VDCĐ. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca trên bệnh nhân viêm da cơ địa đến khám tại bệnh viện Da Liễu TPHCM. Chẩn đoán VDCĐ dựa vào các đặc điểm được sửa lại từ tiêu chuẩn chẩn đoán Hanifin và Rajka cải tiến theo Hội Da Liễu Hoa Kỳ (2014). Xét nghiệm máu giải trình tự gen filaggrin. Kết quả: Có 16 bệnh nhân VDCĐ được chọn vào nghiên cứu. Tỉ lê đột biến gen filaggrin trên bệnh nhân VDCĐ là 31,25% (5/16). Các kiểu đột biến gen filaggrin: c.1217C>G, c.6950del8, c.7189C>T, c.7249C>T, c.7264G>T. Tỉ lệ đột biến gen filaggrin cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VDCĐ có lòng bàn tay nhiều đường kẻ (p = 0,036), da khô (p = 0,013) và sang thương bàn tay (p = 0,036). Kết luận: Đột biến gen filaggrin được tìm thấy trên bệnh nhân VDCĐ Việt Nam. Kiểu đột biến gen filaggrin khác với các nước Châu Âu cũng như các nước Châu Á khác. Từ khóa: viêm da cơ địa, đột biến gen filaggrin ABSTRACT FILAGGRIN GENE MUTATION AND ASSOCIATED FACTORS IN PATIENTS WITH ATOPIC DERMATITIS Dang Thi Hong Phuong, Le Thai Van Thanh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 68-74 Background: Atopic dermatitis is chronic inflammatory skin disease which has an impact on the quality of life inpatients. This disease has been recognized to be caused by gene–environment interactions. Mutations in the filaggrin gene play a key role in skin barrier defects. Objectives: Determine the genetic model of filaggrin gene mutation and clinical features of atopic dermatitis. Method: We conducted a case series study of patients with atopic dermatitis at Ho Chi Minh City Hospital of Dermato-Venereology from November 2017 to June 2018. Diagnosis of atopic dermatitis was based on features revised Hanifin and Rajka criteria of the American Academy of Dermatology (2014). A sequencing of the FLG coding region in these patients was extracted from the patients’ peripheral blood. Results: 16 patients with atopic dermatitis were included. FLG mutations were present in 31.25% (5/16) of atopic dermatitis patients. Five FLG null mutations (c.1217C>G, c.6950del8, c.7189C>T, c.7249C>T, c.7264G>T) in atopic dermatitis were identified. FLG mutations were significantly associated with palmar hyperlinearity (p = 0.036), dry skin (p = 0.013) and lesions on hand (p = 0.036). Conclusion: The FLG null mutations in atopic dermatitis were found in Vietnamese patients. The FLG null mutations differed not only from that in the European population but also from other Asian subpopulations. Keywords: Atopic dermatitis, filaggrin mutation. *Bộ môn Da liễu, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Lê Thái Vân Thanh ĐT: 0903774310 Email:lethaivanthanh@ump.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 69 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm da cơ địa (VDCĐ) là một bệnh viêm da mạn tính, gặp ở mọi lứa tuổi. Tỉ lệ hiện mắc bệnh VDCĐ khoảng 10–30% ở trẻ em và 2–10% ở người lớn(8). Viêm da cơ địa có thể gây ảnh hưởng tâm lý cũng như là gánh nặng lên gia đình và xã hội. Sinh lý bệnhlà sự tương tác giữa yếu tố di truyền với yếu tố môi trường(8). Trong đó, filaggrin (FLG) đóng vai trò thiết yếu trong sự biệt hóa thượng bì và chức năng hàng rào bảo vệ da(14). FLG có vai trò tạo điều kiện cho các tế bào nén lại khi tiến lên trên bề mặt da, góp phần tạo các yếu tố giữ ẩm tự nhiên, giúp duy trì pH axit trên da và các chất chuyển hóa từ FLG (axit urocanic, axit pyrrolidone) có tác dụng ngăn cản sự phát triển vi khuẩn Staphylococcus aureus(10). Tỉ lệ đột biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ từ 9 - 46%(6). Kiểu hình đột biến có sự khác nhau giữa các chủng tộc. Cho đến hiện nay, chúng ta hoàn toàn chưa có dữ liệu về đột biến gen FLG và mối liên quan giữa đột biến gen FLG với các đặc điểm lâm sàng. Vì thế, chúng tôi tiến hành đề tài “Đột biến gen filaggrin và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân viêm da cơ địa” nhằm cung cấp những hiểu biết cơ bản đầu tiên về biểu hiện đột biến gen FLG trên người Việt Nam, làm tiền đề cho những nghiên cứu và xây dựng kế hoạch quản lí hiệu quả bệnh VDCĐ trong tương lai. Mục tiêu nghiên cứu Xác định kiểu hình đột biến gen FLG ở bệnh nhân viêm da cơ địa. Khảo sát mối liên quan giữa đột biến gen FLG và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng ở bệnh nhân viêm da cơ địa. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân VDCĐ đến khám và điều trị tại Bệnh viện Da Liễu thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 11/2018 đến tháng 6/2018. Tiêu chuẩn chọn vào Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VDCĐ theo các đặc điểm được sửa lại từ tiêu chuẩn chẩn đoán Hanifin và Rajka cải tiến theo Hội Da Liễu Hoa Kỳ AAD 2014 (tạm gọi là tiêu chuẩn AAD 2014)(4). Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân là người Việt, sinh sống ở Việt Nam 3 thế hệ. Tiêu chuẩn loại trừ Có các dấu hiệu lâm sàng của các bệnh lý sau: bệnh da vảy cá, ghẻ, viêm da tiết bã, viêm da tiếp xúc, lymphoma tế bào T da, vảy nến, viêm da nhạy cảm ánh sáng, suy giảm miễn dịch, đỏ da toàn thân do các nguyên nhân khác. Phương pháp chọn mẫu Chọn mẫu thuận tiện. Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca. Phương pháp tiến hành Bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu TPHCM được chẩn đoán xác định là VDCĐ và thỏa các tiêu chuẩn chọn mẫu. Mỗi bệnh nhân được hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, ghi nhận thông tin vào bảng thu thập số liệu, chụp hình và thu thập mẫu máu của bệnh nhân, thực hiện xét nghiệm tìm đột biến gen FLG. Xét nghiệm được thực hiện tạiTrung Tâm Y Sinh học phân tử Đại học Y Dược TPHCM. DNA được tách chiết bằng Illustra Blood GenomicPrep Mini Spin Kit của hãng GE Healthcare. Cặp mồi sử dụng cho việc nhân bản được tham khảo theo nghiên cứu của Aileen Sandilands và cộng sự (2007). Ngoài ra, một số cặp mồi được thiết kế đặc hiệu bằng phần mềm CLC Main Workbench v5.5. Mồi sẽ được tổng hợp tại công ty IDT (Intergrated DNA Technologies, Mỹ). Thiết lập phản ứng PCR để nhân bản exon 3 của gen FLG với 5 cặp mồi đã thiết kế. Điện di kiểm tra sản phẩm PCR. Sản phẩm PCR và RT-PCR được tinh sạch bằng kit ExoSAP-IT® PCR Product Cleanup của Thermo Scientific. Sử dụng BigDye® Terminators V3.1 Cycle Sequencing của Applied Biosystems, sử dụng một mồi xuôi hoặc mồi ngược. Trình tự Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 70 nucleotide của đoạn gen được xác định bằng máy giải trình tự tự động ABI 3500 Genetic Analyzer (Applied Biosystem, Mỹ). Đột biến gen FLG được ghi nhận khi có sự thay đổi trong trình tự gen FLG và sự thay đổi này ảnh hưởng đến cấu trúc (thêm nucleotide hoặc mất nucleotide hoặc thay thế nucleotide) hoặc chức năng (giảm hoặc tăng chức năng) phân tử protein FLG. Xử lý số liệu Số liệu được nhập, mã hóa và xử lý bằng phần mềm thống kê STATA 13.0. Thống kê mô tả: tần số, tỉ lệ %, trung bình ± độ lệch chuẩn, trung vị. Thống kê phân tích: phép kiểm Chi bình phương, phép kiểm định chính xác Fisher’s, phép kiểm Student, phép kiểm Mann-Whitney U. Sự khác biệt được xem có ý nghĩa thống kê khi p <0,05 với độ tin cậy 95%. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được tiến hành trên 16 bệnh nhân VDCĐ đến khám tại bệnh viện Da Liễu TP. Hồ Chí Minh. Một số đặc điểm lâm sàng Kiểu hình đột biến gen FLG Trong quá trình giải trình tự gen FLG ở 16 bệnh nhân VDCĐ, chúng tôi ghi nhận 5 đột biến trong trình tự gen. Các kiểu đột biến gen FLG (hình 1) a c b d e f Hình 1: 5 đột biến gen FLG trên 16 bệnh nhân VDCĐ (a, b, c, d, e). Tất cả là đột biến tạo bộ ba mã hóa kết thúc quá trình dịch mã (X: tạo bộ ba mã hóa kết thúc quá trình dịch mã). (a) Đột biến c.1217C>G (p.S406X) trên bệnh nhân VDCĐ AD1, (b) đột biến c.6950del8 (p.S2317X) trên bệnh nhân VDCĐ AD3, (c) đột biến c.7189C>T (p.Q2397X) trên bệnh nhân VDCĐ AD5, (d) đột biến c.7249C>T (p.Q2417X) trên bệnh nhân VDCĐ AD6, (e) đột biến c.7264G>T (p.E2422X) trên bệnh nhân VDCĐ AD11. Biến thể p.G2015X được tìm thấy ở tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (f). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 71 Vị trí đột biến gen FLG trên từng kiểu đột biến Bảng 1: Vị trí đột biến gen FLG trên từng kiểu đột biến Bệnh nhân Đột biến Kiểu đột biến Vị trí AD1 c.1217C>G (p.S406X) Thay thế nucleotide FLG lặp lại không hoàn chỉnh AD3 c.6950del8 (p.S2317X) Mất nucleotide FLG lặp lại số 6 AD5 c.7189C>T (p.Q2397X) Thay thế nucleotide FLG lặp lại số 6 AD6 c.7249C>T (p.Q2417X) Thay thế nucleotide FLG lặp lại số 6 AD11 c.7264G>T (p.E2422X) Thay thế nucleotide FLG lặp lại số 6 Mối liên quan giữa đột biến gen FLG và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân viêm da cơ địa Tìm mối liên quan giữa đột biến gen FLG và các đặc điểm kiểu hình của VDCĐ như tuổi khởi phát, tiền căn bản thân và gia đình bệnh lý cơ địa, điểm SCORAD, tình trạng da khô, lòng bàn tay nhiều đường kẻ và vị trí sang thương. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ đột biến gen FLG giữa những bệnh nhân có đặc điểm khác nhau về tuổi khởi phát, tiền căn bản thân, gia đình bệnh lý cơ địa và điểm SCORAD. Đột biến gen FLG và tình trạng da khô Bảng 2: Tỉ lệ đột biến gen FLG theo tình trạng da khô Yếu tố Đột biến gen FLG Chỉ số P Có Không Có 4(80%) 1(20%) 0,013 b Không 1(9%) 10(91%) b: kiểm định chính xác Fisher Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân có tình trạng da khô so với bệnh nhân không có tình trạng da khô (p = 0,013) (Bảng 2). Đột biến gen FLG và lòng bàn tay nhiều đường kẻ Bảng 3: Tỉ lệ đột biến gen FLG theo lòng bàn tay nhiều đường kẻ Yếu tố Đột biến gen FLG Chỉ số P Có Không Có 4(66,7%) 2(33,3%) 0,036 b Không 1(10%) 9(90%) b: kiểm định chính xác Fisher Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VDCĐ có lòng bàn tay nhiều đường kẻ so với bệnh nhân không có lòng bàn tay nhiều đường kẻ (p = 0,036) (Bảng 3). Đột biến gen FLG và vị trí sang thương Bảng 4: Tỉ lệ đột biến gen FLG theo vị trí sang thương Vị trí sang thương Đột biến gen FLG Chỉ số P Có Không Bàn tay (mặt lưng hoặc mặt lòng 4 (66,7%) 2 (33,3%) 0,036 b Vị trí khác 1 (10%) 9 (90%) b: kiểm định chính xác Fisher Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VDCĐ có sang thương vùng bàn tay so với bệnh nhân VDCĐ không có sang thương vùng bàn tay (p = 0,036). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ đột biến gen FLG ở bệnh nhân VDCĐ có sang thương các vùng khác (mặt gấp chi, mặt duỗi chi, bàn chân, má, đầu, thân mình, vùng gấp). Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của 5 bệnh nhân viêm da cơ địa có đột biến Bảng 5: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của 5 bệnh nhân viêm da cơ địa có đột biến Đặc điểm AD1 AD3 AD5 AD6 AD11 Tuổi khởi phát bệnh 12 10 21 18 34 Viêm mũi dị ứng Không Không Có Không Không Hen phế quản Không Không Không Có Không Tiền căn gia đình * Có Không Không Có Không Mức độ nặng Trung bình Nặng Trung bình Trung bình Nặng Da khô Có Có Có Không Có Lòng bàn tay nhiều đường kẻ* Có Có Có Không Có Vị trí sang thương mặt lưng bàn tay Có Có Không Không Không Đột biến gen FLG c.1217C>G dị hợp tử c.6950del8 dị hợp tử c.7189C>T dị hợp tử c.7249C>T dị hợp tử c.7264G>T dị hợp tử Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 72 Đặc điểm AD1 AD3 AD5 AD6 AD11 Kiểu đột biến Thay thế nucleotide Mất nucleotide Thay thế nucleotide Thay thế nucleotide Thay thế nucleotide Vị trí đột biến FLG lặp lại không hoàn chỉnh FLG lặp lại số 6 FLG lặp lại số 6 FLG lặp lại số 6 FLG lặp lại số 6 *: hen phế quản, viêm mũi dị ứng, viêm da cơ địa, *: tăng các đường kẻ và các đường chỉ tay ở cả 2 lòng bàn tay BÀN LUẬN Đây là nghiên cứu đầu tiên phát hiện đột biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ thực hiện tại Việt Nam. Kiểu hình đột biến gen FLG ở bệnh nhân viêm da cơ địa Tỉ lệ đột biến gen FLG Tỉ lệ đột biến gen FLG trong nghiên cứu của chúng tôi là 31,25% (5/16). Theo tác giả H. Zhang, tỉ lệ đột biến gen FLG là 31,4%(17), như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả của tác giả H. Zhang. Một số nghiên cứu khác có tỉ lệ thấp hơn như người miền Bắc ở Trung Quốc (26%)(7), người Trung Quốc ở Singapore (20,2%)(3). Ở Nhật bản, theo tác giả Osawa, tỉ lệ đột biến gen FLG là 26,7%(13). Trên người Hàn Quốc tỉ lệ đột biến gen FLG là 16%(14) và 15,7%(12). Như vậy, tỉ lệ đột biến gen FLG trong nghiên cứu của chúng tôi cũng chiếm tỉ lệ cao so với các nước Châu Á nhưng vẫn thấp hơn so với người Châu Âu (lên tới 50%)(1). Sự khác nhau về tỉ lệ đột biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ trong các nghiên cứu có thể do các nghiên cứu được thực hiện trên chủng tộc khác nhau và các dân số khác nhau. Kiểu đột biến và vị trí đột biến gen FLG Hình 2 tổng hợp tất cả các đột biến gen FLG được nghiên cứu trên bệnh nhân VDCĐ ở các nước Trung Quốc, Singapore, Nhật Bản, Hàn Quốc. Từ hình 2 ta thấy, có 2 đột biến phổ biến nhất ở người Châu Âu là p.R501 và c.2282del4(15), nhưng lại chiếm tỉ lệ thấp trên người Châu Á, 2 đột biến này chỉ được tìm thấy trên người Nhật Bản(11) và người Trung Quốc ở Singapore(3). Đột biến c.3321delA đều được tìm thấy ở các nước Châu Á như Trung Quốc, Singapore, Nhật Bản, Hàn Quốc và đột biến này chiếm tỉ lệ từ 9,1% đến 24%(3,7,12,17). Tuy nhiên đột biến c.3321delA không được tìm thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, điều này có thể cho thấy đột biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ ở Việt Nam khác với đột biến trên người Châu Âu, cũng như trên người Châu Á. Có 5 đột biến gen FLG được tìm thấy: c.1217C>G (p.S406X), c.6950del8 (p.S2317X), c.7189C>T (p.Q2397X), c.7249C>T (p.Q2417X), c.7264G>T (p.E2422X), các đột biến này đều được báo cáo trên người Châu Á. Tất cả 5 đột biến gen FLG được tìm thấy đều là đột biến mất chức năng. Về cấu trúc 5 đột biến trên là đột biến vô nghĩa (nonsense) nghĩa là tạo bộ ba mã hóa kết thúc quá trình dịch mã dẫn đến quá trình tổng hợp protein ngưng lại sớm. Không có bằng chứng cho thấy đột biến gen FLG tương ứng với biển hiện FLG trong lớp thượng bì, ngay cả khi đột biến gen FLG xảy ra ở vùng FLG lặp lại không hoàn chỉnh gần vùng đầu tận C cũng cho kết quả là giảm biểu hiện của FLG trong lớp thượng bì(11), có thể làm thêm xét nghiệm hóa mô miễn dịch trên mẫu sinh thiết ở bệnh nhân VDCĐ có đột biến gen FLG. Một điểm đáng chú ý là trong quá trình giải trình tự gen FLG, chúng tôi ghi nhận biến thể p.G2025X (hình 1-f) được tìm thấy ở tất cả bệnh nhân và phù hợp với nghiên cứu của tác giả Joohong Park(14), tuy nhiên biến thể này cũng được tìm thấy trên người chứng khoẻ mạnh. Vì vậy, chúng tôi chỉ ghi nhận biến thể này trong phần kết quả. Từ đó, chúng tôi thấy rằng việc phân tích trình tự gen cần phải đúng kĩ thuật (đọc cả đoạn mồi ngược và mồi xuôi), đồng thời cần có nhóm chứng trên người khỏe mạnh để xác định mối liên quan. Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân có sang thương vùng bàn tay so với bệnh nhân có sang thương ở vị trí khác với p = 0,036, không thấy sự khác biệt có ý Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 73 nghĩa thống kê giữa đột biến gen FLG và các vị trí khác (bàn chân, chi, má, thân mình, vùng nếp, đầu, vùng quanh miệng, vùng tã lót). Điều này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Carson, có sự khác biệt giữa đột biến gen FLG và vị trí sang thương, mặt lòng bàn tay (p <0,0001), mặt lưng bàn tay (p <0,0001)(2). Từ đó, đưa ra giả thuyết đột biến gen FLG có liên quan đến bệnh VDCĐ ở vùng phơi bày, đặc biệt là vùng bàn tay, đây là vùng tiếp xúc thường xuyên với các tác nhân môi trường, ngoài ra cũng có thể thấy ở những vùng khác (mặt gấp, mặt duỗi của chi, bàn chân, má). Một nghiên cứu trên chuột đuôi bông thiếu hụt FLG có tiếp xúc với môi trường thì mức độ viêm da cao hơn so với chuột đuôi bông không tiếp xúc với môi trường(5).Vì vậy, mối liên quan giữa đột biến gen FLG và vị trí sang thương da cần được nghiên cứu nhiều hơn. Hình 2: Kiểu đột biến gen FLG giữa Việt Nam và các nước khác KẾT LUẬN Đột biến gen filaggrin được tìm thấy trên bệnh nhân VDCĐ Việt Nam. Kiểu đột biến gen filaggrin khác với các nước Châu Âu cũng như các nước Châu Á khác. Nên có các nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn và được giải trình tự toàn bộ đoạn gen FLG để có thể xác định chính xác kiểu hình đột biến gen FLG trên bệnh nhân Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 74 VDCĐ ở người Việt Nam. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brown SJ, Relton CL, Liao H et al (2009). Filaggrin haploinsufficiency is highly penetrant and is associated with increased severity of eczema: further delineation of the skin phenotype in a prospective epidemiological study of 792 school children. British Journal of Dermatology, 161(4):pp.884-889. 2. Carson CG, RasmussenMA, Thyssen JP et al (2012). "Clinical presentation of atopic dermatitis by filaggrin gene mutation status during the first 7 years of life in a prospective cohort study". PloS one, 7(11):pp.48678. 3. Chen H, Common JE, Haines RL et al (2011). Wide spectrum of filaggrin-null mutations in atopic dermatitis highlights differences between Singaporean Chinese and European populations. British Journal of Dermatology, 165(1):pp.106-114. 4. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL et al (2014). Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology, 70(2):pp.338-351. 5. Fahy CMR MW, Irvine AD (2011). Variation in the development of phenotype in filaggrin-deficiency: a murine model of atopic dermatitis. Poster at British Association of Dematologists annual meeting. 6. Li K, Oh WJ, Park KY et al (2016). FLG mutations in the East Asian atopic dermatitis patients: genetic and clinical implication. Experimental dermatology, 25(10):pp.816-818. 7. Li M, Liu Q, Liu J et al (2013). Mutations analysis in filaggrin gene in northern China patients with atopic dermatitis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 27 (2):pp.169-174. 8. McAller MA, O'Regan GM, Irvine AD (2018). Atopic Dermatitis. In: Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L (eds). Bolognia's Dermatology, 4th ed, pp 208-227. Elsevier, Philadelphia, PA. 9. Meng L, Wang L, Tang H et al (2014). Filaggrin gene mutation c. 3321delA is associated with various clinical features of atopic dermatitis in the Chinese Han population. PloS one, 9(5):pp.98235. 10. Miajlovic H, Fallon PG, Irvine AD et al (2010). Effect of filaggrin breakdown products on growth of and protein expression by Staphylococcus aureus. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 126(6):pp.1184-1190. 11. Nemoto-Hasebe I, Akiyama M, Nomura T et al (2009). Clinical severity correlates with impaired barrier in filaggrin-related eczema. Journal of Investigative Dermatology, 129(3):pp.682-689. 12. On HR, Lee SE, Kim SE et al (2017). Filaggrin Mutation in Korean Patients with Atopic Dermatitis. Yonsei Medical Journal, 58 (2):pp.395-400. 13. Osawa R, Konno S, Akiyama M et al (2010). Japanese-specific filaggrin gene mutations in Japanese patients suffering from atopic eczema and asthma. The Journal of Investigative Dermatology, 130 (12):pp.2834-2836. 14. Park J, Jekarl DW, Kim Y et al (2015). Novel FLG null mutations in Korean patients with atopic dermatitis and comparison of the mutational spectra in Asian populations. The Journal of Dermatology, 42(9):pp.867-873. 15. Sandilands A, Terron-Kwiatkowski A, Hull PR et al (2007). Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema.Nature genetics, 39(5):pp.650-654. 16. Weidinger S, Illig T, Baurecht H et al (2006). Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 118(1):pp.214-219. 17. Zhang H, Guo Y, Wang W et al (2011). Mutations in the filaggrin gene in Han Chinese patients with atopic dermatitis. Allergy, 66(3):pp.420-427. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019