Định lượng c-reactive protein siêu nhạy và lipoprotein-associated phospholipase a2 huyết thanh ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 138 ĐỊNH LƯỢNG C-REACTIVE PROTEIN SIÊU NHẠY VÀ LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Trần Thành Vinh*, Nguyễn Văn Khôi**, Lê Xuân Trường***, Nguyễn Chí Thanh*** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định liên quan giữa nồng độ high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) và hoạt độ lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) với các thể lâm sàng và các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Phương pháp: Thiết kế mô tả cắt ngang trên 276 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp lần đầu, 95 nữ (34%), trung bình 62,6 12,7 tuổi. Nhóm chứng gồm 72 người tình nguyện khỏe mạnh, được chọn tương đồng với nhóm bệnh về tuổi và giới.Thu thập mẫu từ tháng 1/2011 đến tháng 2/2012 tại bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả: Nồng độ hs-CRP có phân phối lệch phải, nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có trung vị và khoảng giữa tứ phân vị hs-CRP là 5,91 (2-17,2) mg/L cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng 1,04 (0,38 – 2,83)mg/L. Nồng độ hs-CRP có liên quan thể lâm sàng của hội chứng mạch vành cấp nhưng không liên quan các yếu tố nguy cơ và hoạt độ Lp-PLA2. Hoạt độ Lp-PLA2 có phân phối chuẩn, nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có hoạt độ Lp-PLA2212,2 57,7 nmol/min/mL cao hơn ở nhóm chứng 183,6 58,3 nmol/min/mL. Hoạt độ Lp-PLA2 có liên quan đến thể lâm sàng hội chứng mạch vành cấp, tương quan thuận với nồng độ cholesterol, LDL-C và nghịch với HDL-C. Kết luận:Có sự tăng nồng độ hs-CRP và Lp-PLA2ở đối tượng hội chứng mạch vành cấp, và sự tăng này có liên quan đến thể lâm sàng. Sự phối hợp của hai chỉ dấu này rất có triển vọng trong phân tầng nguy cơ và tiên lượng sự cố bệnh động mạch vành. Từ khóa: high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP, lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2, hội chứng mạch vành cấp. ABSTRACT SERUM HIGH SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN AND LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2IN VIETNAMESE PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME Tran Thanh Vinh, Nguyen Van Khoi, Le Xuan Truong, Nguyen Chi Thanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 2 - 2017: 138 - 146 Objectives: We aimed to identify levels of serum high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) in serum of Vietnamese patients with acute coronary syndrome (ACS) and to evaluate the association of these novel biomarkers with traditional risk factors of coronary artery disease. Method: Cross sectional analysis was conducted on 276 Vietnamese patients with ACS (95 females, 34%), mean of age 62.6 12.7ys (patient group) and 72 Vietnamese volunteers (32 females, 43%) were apparently healthy and matched by age, sex (control group). The samples were taken from Jan-2011 to Feb- 2012 at Cho Ray Hospital. * Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy ** Khoa Nội Tim mạch, Bệnh viện Chợ Rẫy *** Bộ môn Sinh hóa, ĐHYD TP.HCM Tác giả liên lạc: ThS.BS. Trần Thành Vinh ĐT: 0908487348 Email: thanhvinhtran2002@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 139 Results: Distribution of hs-CRP levels in serum of both study populations were not normal, highly skewed to the right. In ACS patients group, the median CRP values were 5.91 mg/L (interquartile range – IQR: 2-17.2) higher that in control group 1,04 (IQR: 0.38-2.83). Post-Hoc analysis, Bonferroni test, showed both NSTEMI and STEMI were higher in hs-CRP concentrations compared to those of unstable angina (UA) (p<0.017). There was not significant evidence to support association between hs-CRP levels and clinical risk factors and lipids, as long as Lp-PLA2 activity. Distribution of Lp-PLA2 activity in serum of these study populations were normal. Mean of Lp-PLA2 activity of patients with ACS: 212.2 57.7 nmol/min/mL, higher than that of control group: 183.6 58/3 nmol/min/mL and related with ACS subtypes. Serum Lp-PLA2 activity correlated significantly with cholesterol, HDL-Cholesterol and LDL-C levels in patients withes. Conclusions: Serum hs-CRP levels and Lp-PLA2activity in ACS patients were higher than those in healthy people, and associated with clinical subtypes of ACS. There can be multimarkers approach, including hs-CRP levels and Lp-PLA2 activity, demonstrates the potential to assist clinicians in predicting prognosis of ACS. Keywords: High sensitivity C-reactive protein, hs-CRP, lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2, acute coronary syndrome. ĐẶT VẤN ĐỀ Quá trình viêm giữ vai trò chủ đạo trong việc trình hình thành và phát triển mãng xơ vữa, sang thương chiếm đến hơn 90% trường hợp bệnh động mạch vành.Quá trình viêm còn liên quan đến hình thành huyết khối gây hẹp và tắc lòng mạch, huyết khối xảy ra trên nền xơ vữa và là cơ chế chính gây ra hội chứng mạch vành cấp(16). Thời gian gần đây, các nghiên cứu tập trung vào các chỉ dấu giúp đánh giá quá trình viêm này nhằm phòng ngừa nguyên phát và thứ phát bệnh động mạch vành. CRP siêu nhạy (high sensitiveC reactive protein: hs-CRP) là chỉ dấu của pha cấp quá trình viêm chung trong đó có viêm thành mạch. Hs- CRP đã được dùng để phân tầng nguy cơ ở đối tượng nguy cơ trong dân số chung và bệnh nhân bệnh động mạch vành(5). So với các yếu tố nguy cơ (YTNC)truyền thống, hs-CRP là yếu tố tiên lượng mạnh nhất, kết hợp với các yếu tố tiên lượng khác như nồng độ cholesterol, LDL- cholesterol, triglyceride, và glucose, làm tăng khả năng tiên lượng bệnh(5,12,13). Hướng dẫn mới được đưa ra năm 2009 xem nồng độ hs-CRP < 2 mg/L là mục tiêu điều trị thứ hai (secondary target) của statins(13,14). Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) là enzyme thủy phân các phospholipid oxid hóa sinh ra hai sản phẩm acid béo oxid hóa và lyso-phosphatidylcholine.Cả hai sản phẩm của quá trình thủy phân này là các chất gây viêm mạch và gây rối loạn nội mô thành mạch. Các nghiên cứu cho thấy Lp-PLA2 là YTNC độc lập với các YTNC truyền thống trong tiên lượng(1,3,8,17). Nghiên cứu về sự phối hợp giữa nồng độ hs- CRP và hoạt độ Lp-PLA2trong phân tầng và tiên lượngnguy cơ bệnh động mạch vành đang được quan. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm khảo sát mối liên quan giữa hai chỉ dấu này với các YTNCtim mạch ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp(HCMVC). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Phân tích cắt ngang tiến hành trên đối tượngbệnh nhân hội chứng mạch vành cấp vào bệnh viện Chợ Rẫy, từ tháng 1/2011 đến tháng 2/2012. Tiêu chuẩn chọn bệnh Nhóm bệnh Hội chứng mạch vành cấp lần đầu, và không dùng các thuốc hạ lipid trong một năm trước đó. Tiêu chuẩn chẩn đoán đau thắt ngực không ổn định. Đau thắt ngực điển hình: Xảy ra cả những Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 140 lúc nghĩ ngơi hoặc gắng sức nhẹ, kéo dài trên 20 phút nếu không cắt cơn bằng nitroglycerin. Hoặc triệu chứng đau thắt ngực nặng và mới xảy ra trong vòng 1 tháng. Hoặc đau thắt ngực ổn định nhưng ngày càng nặng hơn: đau nhiều hơn, kéo dài hơn hay nhiều cơn trong ngày hơn. Điện tâm đồ có đoạn ST chênh xuống nhưng không có dấu hoại tử cơ tim. Nhồi máu cơ tim: Theo tổ chức y tế thế giới NMCT được chẩn đoán khi hội đủ 2 trong 3 tiêu chuẩn sau: Lâm sàng có đau thắt ngực kiểu mạch vành với cường độ lớn hơn, thời gian kéo dài hơn 15- 30 phút và không giảm đau khi nghỉ ngơi hoặc ngậm dưới lưỡi nitroglycerin. Điện tâm đồ: phù hợp với NMCT hoặc thiếu máu cơ tim. Tăng men tim đặc hiệu cho tổn thương cơ tim (Troponin I,T và CK-MB). ST chênh lên: ST chênh lên mới hoặc giả định là mới sau điểm J, ≥ 2 chuyển đạo liên tiếp, ≥ 1mm ở các chuyển đạo V1, V2, V3 hoặc ≥ 2mm ở các chuyển đạo khác. Nhóm bệnh sẽ được chia thành 3 nhóm: đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên. Tiêu chuẩn loại trừ Từ chối tham gia nghiên cứu. Có bằng chứng xác định không có tổn thương mạch vành (hội chứng mạch vành cấp do co thắt mạch vành). Phát hiện có các bệnh cấp hoặc mãn tính khác trừ tăng huyết áp, đái tháo đường. Nhóm chứng Người khỏe mạnh thường xuyên theo dõi sức khỏe (khám sức khỏe định kỳ tại bệnh viện, sức khỏe loại I). Được ghi nhận không có tiền căn bệnh mạch vành và hiện tại không có dấu hiệu của HCMVC. Chọn nhóm chứng tương đồng với nhóm bệnh về tuổi và giới. Thu thập dữ liệu và lấy mẫu Các đối tượng nghiên cứu được khai thác tiền sử, bệnh sử (chú ý thời gian khởi bệnh), quá trình dùng thuốc và điều tra các YTNC theo mẫu soạn sẵn vàđo chiều cao, cân nặng rồi tính ra chỉ số khối cơ thể (BMI: body mass index). Nhóm bệnh:được lấy máu tĩnh mạch ngay khi vào cấp cứu để chẩn đoán bệnh, thực hiện các xét nghiệm thường quy theo chỉ định của Bác sĩ chuyên khoa, đồng thời lưu mẫu huyết thanh (serum) theo điều kiện (để ở 4oC trong 24 -72 giờ) thực hiện xét nghiệm đo nồng độ hs-CRP và hoạt độ Lp-PLA2 nếu bệnh nhân được chọn vào nhóm nghiên cứu. Riêng mẫu xét nghiệm các lipid được lấy huyết tương với chất chống đông EDTA, lúc đói (12 giờ không ăn). Nhóm chứng được lấy mẫu tại phòng xét nghiệm Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy ở lần tái khám định kỳ và được thực hiện các xét nghiệm nghiên cứu như ở nhóm bệnh. Các tiêu chuẩn và phương pháp dùng trong nghiên cứu BMI chia thành 4 mức độ là: gầy < 18,5; bình thường 18,5- 24,9; quá cân 25 – 29,9; và béo phì ≥ 30. Hút thuốc: có hút là đang hút hoặc đã từng hút, không hút là chưa bao giờ hút thuốc. Uống rượu: nghiện rượu là hầu như ngày nào cũng uống, ngoài ra được xem là không nghiện rượu. Tăng huyết áp là theo tiêu chuẩn JNC VII - 2003 (huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg) hoặc đang dùng thuốc hạ áp trong 2 tuần hoặc có chẩn đoán của bác sĩ. Đái tháo đường được xác định theo tiêu chuẩn WHO- 1997 (đường huyết khi đói ở hai lần thử khác nhau ≥ 126 mg/dL hoặc nghiệm pháp dung nạp glucose ở giờ thứ hai ≥ 200 mg/dL) hoặc đang dùng insulin hay thuốc hạ đường huyết dạng uống, có chẩn đoán của bác sĩ. Xét nghiệm định lượng cholesterol, triglycerides, high density lipoprotein- Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 141 cholesterol (HDL-C) và low density lipoprotein- cholesterol (LDL-C) tại khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy bằng phương pháp enzyme trên máy Advia 1800 của hãng Siemens, nội kiểm 2 mức nồng độ (bình thường vàbất thường) đi kèm mỗi đợt chạy và có tham gia ngoại kiểm (chứng nhận tham gia kiểm chuẩn số 159/KCXN-GCN). Xét nghiệm hoạt độ Lp-PLA2 thực hiện trên máy Advia 1800 của hãng Siemens, thuốc thử theo phương pháp động học (kinetic) của hãng diaDexus (PLAC test), chuẩn 5 nồng độ từ 0 -500 ng/mL, mẫu chứng 2 mức nồng độ luôn được chạy kèm theo mỗi đợt xét nghiệm. Khoảng tuyến tính 7 - 360 ng/mL. Xét nghiệm nồng độ hs-CRP: thuốc thử của hãng Randox (Anh), đo trên máy BS 800M của hãng Mindray. Phương pháp miễn dịch độ đục với hạt latex.Chuẩn 6 điểm và chứng (control) hai mức nồng độ. Độ nhạy 0,477 mg/L và khoảng đo được lên đến 25 mg/L. Xử lý số liệu Phần mềm SPSS for Window phiên bảng 18.0; số liệu định lượng được trình bày dạng trung bình và độ lệch chuẩn ( x ± SD) đối với các biến liên tục có phân phối chuẩn, trung vị và khoảng giữa tứ phân vị (bách phân vị 25-75) đối với các biến có phân phối không chuẩn.Dùng hàm logarite tự nhiên (Ln) để chuyển từ phân phối lệch phải sang phân phối chuẩn để dùng trong các phép kiểm, Các biến nhị giá hoặc danh định trình bày dạng tỷ lệ %. T test dùng so sánh 2 trung bình, ANOVA kết hợp Post-hoc so sánh nhiều giá trị trung bình, phép kiểm pearson phân tích mối tương quan, chi bình phương so sánh tỷ lệ. Tất cả phép kiểm đều dùng hai phía, thống kê có ý nghĩa với ngưỡng P = 0,05. Nghiên cứu đã được Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học bệnh viện Chợ Rẫy thông qua, quyết định số 252/QĐ-BVCR. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm đối tượng nghiên cứu HCMVC thường xảy ra ở nam hơn nữ (nam 65%) và ở người cao tuổi, trung bình 63 tuổi, nhỏ nhất 32 và cao nhất 91 tuổi.Hút thuốc lá chỉ gặp ở nam giới, chiếm 49% nhiều hơn nhóm chứng 39%. Không khác biệt về tỷ lệ uống rượu giữa hai nhóm. Do nhóm chứng chọn người không mắc bệnh nên không có đối tượng tăng huyết áp và đái tháo đường, trong khi tỷ lệ này ở nhóm bệnh lần lượt là 54% và 17%. Các chỉ số BMI và tỷ lệ béo bụng ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng và khảo sát các thông số lipid cho thấy nồng độ HDL-C (High Density Lipoprotein- Cholesterol) thấp hơn và triglyceride cao hơnở nhóm hội chứng mạch vành cấp so với chứng, trong khi cholesterol và LDL-C (Low Density Lipoprotein-Cholesterol) khác biệt không có ý nghĩa (bảng 1). Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu. Các đặc điểm Nhóm chứng (n = 74) Nhóm bệnh (n = 276) P Tuổi, năm 64,3 11,5 62,6 12,7 0,074 Giới nữ 32(43,2) 95(34,4) 0,161 Hút thuốc lá 30 (40,5) 49% 0,148 Uống rượu 11 (14,9) 14% 0.821 Tăng huyết áp - 148 (53,6) - Đái tháo đường - 44 (15,9) - Tiền căn gia đình 0 (0) 39 (14,1) < 0,001 BMI Nhẹ cân 8 (10,8) 33 (12) 0,158 Bình thường 60 (81,1) 197 (71,3) Quá cân và béo phì 6 (8,1) 46 (16,7) Cholesterol, mg/dL 184,4 39,3 191,3 49,7 0,272 HDL-C, mg/dL 40 9,8 34,1 10,2 < 0,001 LDL-C, mg/dL 118,2 37,4 115,8 42,8 0,659 Triglycerid, mg/dL 188,5 55,3 211,4 60,8 0,004 Đặc điểm nồng độ hs-CRP ở nhóm hội chứng mạch vành cấp và người khỏe mạnh Nồng độ hs-CRP có phân phối không chuẩn, lệch phải ở cả 2 nhóm đối tượng, bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp và người khỏe mạnh. Nhóm chứng có trung vị hs-CRP 1,04 mg/L và khoảng giữa tứ phân vị (interquartiles range) 0,38 -2,83 mg/L. Nhóm bệnh nhân HCMVC có trung vị 5,91 và khoảng giữa tứ phân vị 2- 17,2.Hàm logarite tự nhiên (Ln) được dùng để đưa biến hs-CRP về phân phối chuẩn(hình 1). T test được dùng so sánh nồng độ hs-CRP giữa Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 142 nhóm bệnh và chứng cho thấy có sự tăng nồng độ hs-CRP ở nhóm bệnh so với chứng, p < 0,01. Hình 1: Phân phối của nồng độ hs-CRP sau khi chuẩn với logarite tự nhiên, Ln(hs-CRP). Nồng độ hs-CRP giữa các thể lâm sàng HCMVC Phép kiểm ANOVA kết hợp Post-hoc để so sánh các trung bình nồng độ hs-CRP sau khi đã đưa về phân phối chuẩn với hàm Ln. Kết quả cho thấy nhóm NMCTKSTC có nồng độ hs-CRP cao nhất, kế đến là NMCTCSTC và thấp nhất là nhóm ĐTNKOĐ, p < 0,05; bảng 2. Bảng 2: So sánh nồng độ hs-CRP giữa các thể lâm sàng của HCMVC ĐTNKOĐ n = 40 NMCTKSTC n = 24 NMCTCSTC n = 212 Hs-CRP (mg/L) (*) 3,79 (1,35- 8,26) 12,24 (3,44 -35,97) 6,06 (2,01-18,6) ĐTNKOĐ và NMCTKSTC p = 0,001 ĐTNKOĐ và NMCTCSTC p = 0,027 NMCTKSTC và NMCTCSTC p = 0,037 (*) Số liệu được trình bày trung vị Đặc điểm hoạt độ Lp-PLA2 ở nhóm HCMVC và người khỏe mạnh Hoạt độ Lp-PLA2 tuân theo quy luật phân phối chuẩn. Nhóm chứng có 74 đối tượng, trung bình hoạt độ Lp-PLA2 183,6 nmol/min/mL; trung vị 182,9; skewness =0,5 và kurtosis= 1,5. Nhóm bệnh nhân HCMVC có hoạt độ Lp-PLA2 212,2 nmol/min/mL; trung vị 210,7; skewness =0,107 và kurtosis= -0,903(hình 2). T test cho thấy có sự tăng có ý nghĩa hoạt độ Lp-PLA2 ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp so với người khỏe mạnh (chứng), p < 0,01. Hình 2: Phấn phối hoạt độ Lp-PLA2 ở bệnh nhân HCMVC và người khỏe mạnh (chứng). Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 với thể lâm sàng của HCMVC One way ANOVA so sánh hoạt độ Lp-PLA2 ở các nhóm ĐTNKOĐ, NMCTKSTC và NMCTCSTC, khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm NMCTKSTC và NMCTCSTC so với nhóm ĐTNKOĐ, hình 3. Hình 3: So sánh hoạt độ Lp-PLA2 giữa các thể lâm sàng của hội chứng mạch vành cấp. ĐTNKÔĐ n = 40 x = 188 ± 50,4 NMCTKSTC n = 24 x = 219,8±51,6 NMCTCSTC n = 212 x = 215,9±58,8 p = 0,03 p = 0,005 p = 0,75 Lp-PLA2 (nmol/min/mL) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 143 Khảo sát liên hệ nồng độ hs-CRP và hoạt độ Lp-PLA2 với các YTNC lâm sàng cho thấy hầu hết không có liên quan giữa hai chỉ dấu trên với tuổi, giới, BMI, tình trạng hút thuốc, uống rượu, tăng huyết áp, và tiền căn gia đình bị NMCT sớm ở đối tượng HCMVC (trừ hoạt độ Lp-PLA2 có liên hệ với tình trạng đái tháo đường, p=0,049). Bảng 3. Liên quan giữa nồng độ hs-CRP, hoạt độ Lp-PLA2 với các YTNCở bệnh nhân HCMVC. hs - CRP p Lp-PLA2 p Giới Nam 5,99 (2,01 - 19,5) (181) 0,985 207,6 57,5 (181) 0,069 Nữ 5,77 (1,96 - 15,93) (95) 220,9 57,4 (95) BMI Nhẹ cân 5,95 (1,45 - 14,44) (33) 0,708 224,5 54,7 (33) 0,299 Bình thường 5,86 (1,96 - 19,5) (197) 212 57,6 (197) Quá cân 5,83 (2,22 - 14,48) (46) 204 60,3 (46) Tăng huyết áp Có 6,2 (2 - 17,18) (148) 0,893 207,3 54,4 (148) 0,132 Không 5,12 (2 - 17,7) (128) 217,8 61 (128) Đái tháo đường Có 5,18 (2,34 - 16,01) (44) 0,804 196,5 57,2 (44) 0,049 Không 6,28 (1,98 - 18,17) (232) 215,2 57,5 (232) Hút thuốc Có 4,88 (1,52 - 15,13) (138) 0,113 208,5 58,1 (138) 0,287 Không 6,04 (2,24 - 19,64) (138) 215,9 57,3 (138) Nghiện rượu Có 6,79 (1,75 - 19,18) (44) 0,675 211,7 61,3 (44) 0,952 Không 5,72 (2,01 - 17,18) (232) 212,3 57,2 (232) Tiền căn Có 3,48 (1,52 - 25,41) (39) 0,872 210,3 58,2 (39) 0,241 Không 6,2 (2,03 - 16,66) (236) 222 54,5 (236) Tương quan của hai chỉ dấu này với các lipid cho thấy hs-CRP không có tương quan, trong khi Lp-PLA2 có tương quan thuận với cholesterol và LDL-C và nghịch với HDL-C.Chúng tôi không trình bày kết quả liên quan với các YTNC nhóm chứng vì là người khỏe mạnh nên số liệu hạn chế.Nồng độ hs-CRP không tương quan với hoạt độ Lp-PLA. Bảng 4. Tương quan giữa hoạt độ Lp-PLA2, nồng độ hs-CRP với tuổi và nồng độ các lipid. Nhóm chứng Nhóm bệnh r p r P Hoạt độ Lp-PLA2 Tuổi + 0,074 0,529 - 0,015 0,799 Cholesterol +0,336 0,003 +0,157 0,009 HDL-C - 0,090 0,446 - 0,16 0,008 LDL-C +0,131 0,265 +0,166 0,006 Triglyceride - 0,028 0,815 - 0,050 0,408 Hs-CRP - 0,151 0,199 + 0,088 0,147 Nồng độ hs-CRP Tuổi - 0,007 0,954 +0,107 0,076 Cholesterol - 0,083 0,482 +0,090 0,136 HDL-C + 0,041 0,729 - 0,032 0,598 LDL-C - 0,072 0,542 + 0,132 0,029 Triglyceride - 0,006 0,961 - 0,034 0,579 Lp-PLA2 - 0,151 0,199 + 0,088 0,147 BÀN LUẬN Nhóm chứng trong nghiên cứu này được chọn từ những người bình thườngvà tương đồng với nhóm bệnh về tuổi và giới (bảng 1). Hầu hết (không phải tất cả) các nghiên cứu thấy hoạt độ Lp-PLA2 có liên quan đến giới: Nghiên cứu Rotterdam nhận thấy nam có hoạt tính Lp- PLA2 cao hơn nữ khi đo ở nồng độ nền (baseline), các nghiên cứu cộng đồng trên các chủng tộc khác nhau cũng cho kết quả tương tự(1,8). Mặt khác, Stefan Blankenberg và các cộng sự thấy sự khác biệt hoạt tính Lp-PLA2 giữa hai giới chỉ có ở nhóm người bình thường (chứng), trong khi ở nhóm bệnh mạch vành gồm hội chứng mạch vành cấp và đau thắt ngực ổn định thì hoạt tính Lp-PLA2không khác nhau ở hai giới. Hầu hết các nghiên cứu đều thấy hoạt tính Lp-PLA2 không liên quan đến tuổi. Ngược lại, các nghiên cứu cho rằng hs-CRP tăng nhẹ theo tuổi, nữ có nồng độ hs-CRP cao hơn nam giới. Tác giả Sharad Gupta và các cộng sự (CS)(6) nghiên cứu trên 337 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp nhận thấy nữ có tỷ lệ hs-CRP > 3ng/mL nhiều hơn nam giới có ý nghĩa, kết quả này Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 144 tương tự nghiên cứu cộng đồng của tác giả Amit Khera và CS(7). Liên hệ giữa nồng độ hs-CRP với các yếu tố nguy cơ, kết quả các nghiên cứu cho kết quả khá thống nhất, nhìn chung không có liên hệ hoặc chỉ ở mức độ yếu (/r /< 0,2) giữa nồng độ hs-CRP với BMI, hút thuốc, uống rượu, tăng huyết áp, đái tháo đường, tiền căn gia đình bị NMCT sớm và nồng độ các lipid. Tác giả Sharad Gupta và các CS(6) nhận thấy nồng độ hs-CRP không liên quan với tăng huyết áp, đái tháo đường, và tình trạng rối loạn lipid. Trong khi đó, nồng độ hs- CRP có liên quan với hút thuốc và tiền căn gia đình bị NMCT sớm. Tác giả Amit Khera và CS(7) lại thấy nữ có tương quan nồng độ hs-CRP với các YTNC rõ hơn nam giới và hệ số tương quan nếu có cũng chỉ ở mức yếu (trừ tương quan nghịch với nồng độ HDL-C, r = - 0,24 ở đối tượng nam giới người da trắng). Tương tự, Magdalena Krintus và các CS(9) nồng độ hs-CRP không liên quan với các YTNC lâm sàng và nồng độ các lipid ở nhóm chứng, nhóm bệnh nhân HCMVC độ hs-CRP tương quan nghịch với với HDL-C (r = - 0,14, p =0,04).Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương tự,không có liên quan giữa hs-CRP với các YTNC lâm sàng và nồng độ lipid ở nhóm chứng, nồng độ hs-CRP tương quan thuận với với LDL-C (r = 0,132, p =0,029) ở nhóm HCMVC, không tương quan với các YTNCkhác. Lp-PLA2 là enzym liên quan đến quá trình chuyển hóa lipid (phospholipid). Trong tuần hoàn 80% Lp-PLA2 gắn với LDL và khoảng gần 20% còn lại gắn với HDL, do đó trong hầu hết các nghiên cứu đều thấy enzym này có tương quan với các lipid như nồng độ LDL-Cvà với HDL-C trong máu(1,2,10,18). Trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả nhóm chứng cho thấy có mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa hoạt độ Lp- PLA2 với nồng độ cholesterol, hệ số tương quan r = 0,336, và không thấy tương quan với các YTNC khác. Trong khi ở nhóm bệnh nhân HCMVC, hoạt độ Lp-PLA2 cho thấy có tương quan thuận với nồng độ cholesterol, LDL-C và nghịch với HDL-C với hệ số tương quan (r) lần lượt + 0,157; + 0,166 và – 0,16; hoạt độ Lp-PLA2 không liên quan đến các YTNClâm sàng nhưcác mức BMI, hút thuốc, uống rượu, tăng huyết áp, tiền căn gia đình bị NMCT sớm (bảng 3). Về mặt sinh bệnh học, hs-CRP là chỉ dấu pha cấp đáp ứng các kích thích bao gồm xơ vữa, tổn thương, thiếu máu và hoại tử, được sử dụng đánh giá nguy cơ của bệnh mạch vành. Nồng độ hs-CRP ở mức bình thường (đo bằng xét nghiệm hs-CRP) có ý nghĩa phân tầng nguy cơ bệnh mạch vành ở người khỏe mạnh hay bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Hiệp hội tim (The American Heart Association-AHA) và trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh của Mỹ (US Centers for Disease Control and Prevention- CDC) phân nhóm nguy cơ bệnh mạch vành ở người bình thường theo nồng độ hs-CRP. Nguy cơ thấp: hs-CRP < 1 mg/L, nguy cơ vừa: hs-CRP 1 – 3 mg/L, nguy cơ cao: hs-CRP > 3 mg/L. So với các YTNCtruyền thống, hs-CRP là yếu tố tiên lượng mạnh nhất, kết hợp với các yếu tố tiên lượng khác như nồng độ cholesterol, LDL- cholesterol, triglyceride, và glucose, làm tăng khả năng tiên lượng bệnh(9,11). Trong khi đó, hs- CRP tăng ở đối tượng bệnh động mạch vành lại có ý nghĩa trong tiên lượng nguy cơ thứ phát. Ở các phân tích cắt ngang trên đối tượng bệnh động mạch vành, hầu hết các nghiên cứu đều thấy tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến độ nặng và sự lan rộng của xơ vữa. Tác giả Tenzin Nyandak và các CS(15) nồng độ hs-CRP cao nhất ở nhóm HCMVC kế đến là nhóm bệnh động mạch vành mãn và thấp nhất là nhóm chứng (có đau ngực nhưng không có bệnh mạch vành trên hình ảnh chụp mạch vành), kết quả nghiên cứu cững cho thấy nồng độ hs-CRP tăng có liên quan đến độ nặng của bệnh và mức độ lan rộng của xơ vữa. Tác giả Magdalena Krintus và CS(9) nhận thấy nhóm nhồi máu cơ tim có và không có ST chênh đều có nồng độ hs-CRP cao hơn nhóm đau thắt ngực không ổn định. Kết quả nghiên cứu này cũng nhận thấy có sự tăng cao có ý nghĩa nồng độ hs-CRP ở các nhóm NMCT (nồng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 145 độ hs-CRP ở nhóm NMCTKSTC 12,24 mg/L và NMCTCSTC 6,06 mg/L) so với nhóm ĐTNKOĐ(nồng độ hs-CRP 3,79 mg/L), bảng 2. Lp-PLA2 là dấu ấn sinh học chuyên biệt cho viêm thành mạch, nó hiện diện rất nhiều trong các mảng xơ vữa đặc biệt là các xơ vữa dọa vỡ, nhiều tác giả nhận thấy đây là yếu tố tiên lượng độc lập với các YTNCtruyền thống các sự cố tim mạch. Ở thiết kế cắt ngang, chúng tôi thấy rằng nồng độ Lp-PLA2 có liên quan đến thể lâm sàng trong cả phân tích đơn biến lẫn đa biến: nhóm NMCTCSTC 215,9 58,8 (nmol/min/mL) và nhóm NMCTKSTC 219,8 51,6 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm ĐTNKOĐ 188 50,4 nmol/min/mL (hình 2). Tác giả Emmanouil S. B và các CS nghiên cứu nồng độ Lp-PLA2 ở người có hẹp động mạch vành nhận thấy nồng độ của chỉ dấunày tăng theo số nhánh mạch vành hẹp, tuy nhiên sau khi hiệu chỉnh với các YTNCkhác trong hồi quy đa biến thì khác biệt không còn ý nghĩa (p> 0,05)(3), Stefan Blankenberg và các CS(2) nhận thấy hoạt tính Lp-PLA2 có liên quan đến độ nặng ở phân tích đơn biến lẫn đa biến, hoạt tính của enzym này cao nhất ở nhóm hội chứng mạch vành cấp, kế đến là nhóm đau thắt ngực ổn định và thấp nhất là nhóm chứng, mối liên quan này ở nữ rõ hơn ở nam và các yếu tố hiệu chỉnh bao gồm tuổi, BMI, hút thuốc, tăng huyết áp, triglyceride, HDL-C và LDL-C. Vai trò tiên đoán nguy cơ của Lp-PLA2 trong việc phối hợp với các markerkhác cũng đã được nghiên cứu, một marker viêm đáng chú ý gần đây là hs-CRP. Khác với hs-CRP là marker của quá trình viêm cấp, Lp-PLA2 không phản ứng cấp tính. Các nghiên cứu cho thấy Lp-PLA2 và hs-CRP là độc lập nhau, hỗ trợ nhau trong tiên lượng nguy cơ bệnh mạch vành cả ở đối tượng nguyên phát và thứ phát. Nghiên cứu MONICA tác giả Wolfgang Koenig và các CS(8) thấy rằng nồng độ Lp-PLA2 không tương quan với hs-CRP và cả hai đều có vai trò trong tiên lượng nguy cơ tử vong do tim và nhồi máu với HR hiệu chỉnh đầy đủ là 1,23 (1,02 – 1,47) đối với Lp-PLA2 và 1,28 (1,03 – 1,6) đối với CRP. Việc phối hợp cả hai dấu ấn này giúp tăng khả năng tiên lượng, cụ thể ở đối tượng có cả hai dấu ấn này cao (ngưỡng của Lp-PLA2 là tam phân vị cao nhất và CRP là > 3mg/L) có nguy cơ vượt trội so với đối tượng chỉ tăng một trong hai marker và HR so với đối tượng có cả hai marker đều bình thường là 1,93 (1,09 – 3,4). Nghiên cứu Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), tác giả Christie M. Ballantyne và các CS(1)cho thấy không có tương quan giữa nồng độ Lp-PLA2 và marker viêm khác là hs-CRP và cả nồng độ Lp-PLA2 và hs- CRP đều có ý nghĩa trong tiên đoán nguy cơ bệnh mạch vành. Các kết quả trên cho thấy ý nghĩa của sự phối hợp hai marker viêm này vừa độc lập vừa tăng khả năng tiên đoán bệnh mạch vành. Tác giả Lori B. Daniels và các CS(4) thực hiện nghiên cứu Rancho Bernardo trên 1077 đối tượng > 40 tuổi, kết quả cho thấy nồng độ hs- CRP không làm tăng diện tích dưới đường cong của các YTNCbao gồm tuổi, giới, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc và tập thể dục, trong khi thêm vừa nồng độ hs-CRP và Lp-PLA2 làm diện tích này tăng từ 0,595 (0,55 – 0,641) lên 0,617 (0,572 – 0,662) với p = 0,037. Nghiên cứu này thiết kế cắt ngang, các kết quả ban đầu cho thấy không có tương quan giữa nồng độ hs-CRP và hoạt độ Lp-PLA2 ở cả hai đồi tượng HCMVC và nhóm chứng cũng phần nào phản ánh vai trò độc lập của chúng trong tiên lượng nguy cơ bệnh động mạch vành. KẾT LUẬN Nồng độ hs-CRP có phân phối không chuẩn, lệch phải. Tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến hội chứng mạch vành cấp và các thể lâm sàng của hội chứng này. Hoạt độ Lp-PLA2 có phân phối chuẩn và liên quan đến thể lâm sàng của hội chứng mạch vành cấp. Nồngđộ hs-CRP không liên quan Lp-PLA2 và hai chỉ dấu này có thể phối hợp nhau trong phân tầng nguy cơ và tiên lượng sự cố bệnh động mạch vành. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 146 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, Coresh J, Folsom AR, et al. (2005). ‟Lipoprotein-associated phospholipase A2, high- sensitivity c-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study”. The journal of American Heart Association, 109:837-842. 2. Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht HJ, Bickel C, Meyer J, Cambien F, Tiret L, Ninio E (2003). “Plasma PAF- acetylhydrolase in patients with coronary artery disease: results of a cross-sectional analysis”.J. Lipid Res, 44(7):1381-6. 3. Brilakis ES, McConnell JP, Lennon RJ, et al. (2005). ‟Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors, angiographic coronary artery disease, and major adverse events at follow-up”. European heart journal, 26(2):137-44. 4. Daniel LB, Laughlin GA, Sarno MJ, Bettencourt R, Robert L, Wolfert and Elizabeth Barrett-Connor (2008). “Lipoprotein- associated phospholipase A2 is an independent predictor of incident coronary heart disease in an apparently healthy older population”. Journal of the American College of Cardiology, 51(9):913-919. 5. Ge PC, Chen ZH, Pan RY, Ding XQ, Liu JY, et al. (2016), “Synergistic Effect of LipoproteinAssociated Phospholipase A2 with Classical Risk Factors on Coronary Heart Disease: A Multi-Ethnic Study in China”. Cell Physiol Biochem;40(5):953- 968. 6. Gupta S, Gupta VK, Gupta R, Arora S, Gupta V (2013). “Relationship of high-sensitive C-reactive protein with cardiovascular risk factors, clinical presentation and angiographic profile in patients with acute coronary syndrome: An Indian perspective”. Indian Heart J, 65(3):359–365. 7. Khera A, McGuire DK, Murphy SA, Stanek HG, Das SR, Vongpatanasin W,Wians FH Jr,Grundy SM,de Lemos JA (2005). “Race and Gender Differences in C-Reactive Protein Levels”. Journal of the American College of Cardiology, 46(3):464– 469. 8. Koenig W, Twardella D, Brenner H, Rothenbacher D (2006). “Lipoprotein-associated phospho-lipase A2 predicts future cardiovascular events in patients with coronary heart disease independently of traditional risk factors, markers of inf lammation, renal function and hemodynamic stress”. Arterioscler Thromb Vasc Biol; 26(7):1586–93. 9. Krintus M, Kozinski M, Stefanska A, Sawicki M, Obonska K, et al (2012). “Value of C-Reactive Protein as a Risk Factor for Acute Coronary Syndrome: A Comparison with Apolipoprotein Concent rations and Lipid Profile”. Mediators of Inflammation, vol 2012, 1-10. 10. Oei HH, Van der Meer IM, Hofman A, Koudstaal PJ, Stijnen T, Breteler MM, Witteman JC (2005), “Lipoprotein-associated phospholipase A2 is associated with risk of coranary heart disease and ischemic stroke:the Rotterdam study”. Cirrculation, 111(5):570-5. 11. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. (2003). “Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association”. Circulation, 107(3):499-511. 12. Polfus LM, Gibbs RA, Boerwinkle E (2015). “Coronary heart disease and genetic variants with low phospholipase A2 activity”. The New England journal of medicine, 372:295-296. 13. Riba-Llena I, Penalba A, Pelegri D, Vilar A, Jarca CI, Filomena J, Montaner J, Delgado P (2014), “Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 activity for the prediction of silent brain infarcts in women”. Atherosclerosis; 237(2):811-5. 14. Ridker PM, Danielson E, Fonseca A, Genest J, et al. (2002). “Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial”. The Lancet, 373(9670):1175-82. 15. Tenzin N, Arun G, Sandeep B, Manorama D (2007). “High sensitive C-reactive protein (hs-CRP) and its correlation with angiographic severity of coronary artery disease (CAD)”. JIACM; 8(3):217-21. 16. Trương Quang Bình (2009). Bệnh động mạch vành, Bệnh học nội khoa, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh, bài 7, trang 62-75. NXB Y Học. 17. Wallentin L, Held C, Armstrong PW, Cannon CP, et al. (2016). “Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Activity Is a Marker of Risk But Not a Useful Target for Treatment in Patients With Stable Coronary Heart Disease”. J Am Heart Assoc, 5(6):e003407. 18. Zalewski A, Macphee C (2005). “Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target”. Journal of the American Heart Association,25(5):923-31. Ngày nhận bài báo: 20/02/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 06/03/2017 Ngày bài báo được đăng: 05/04/2017