Điều trị viêm gan siêu vi c cấp tính với công thức phối hợp Interferon Alpha + Ribavirin

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C CẤP TÍNH VỚI CÔâNG THỨC PHỐI HỢP INTERFERON ALPHA + RIBAVIRIN Võ Ngọc Quốc Minh*, Phạm Hoàng Phiệt*, Trương Bá Trung** TÓM TẮT Trên những bệnh nhân bị nhiễm siêu vi viêm gan C, phần lớn sẽ diễn tiến đến giai đoạn mạn tính và việc điều trị để thải trừ siêu vi thường gặp nhiều khó khăn. Mục đích của nghiên cứu này nhằm đánh giá liệu việc điều trị trong giai đoạn cấp của viêm gan siêu vi C có giúp chặn đứng được sự nhân lên của siêu vi và qua đó ngăn ngừa diễn tiến mạn tính của bệnh. 15 bệnh nhân viêm gan siêu vi C cấp đã được điều trị bằng interferon alpha liều tiêu chuẩn+ribavirin 1000 mg/ngày trong thời gian 6-12 tháng và được tiếp tục theo dõi thêm 6 tháng sau khi ngưng điều trị. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán đến khi bắt đầu điều trị là 3,8 tháng. Kết quả cho thấy 14/15 bệnh nhân (93,3%) có đáp ứng siêu vi lâu dài và có men gan ALT trở về giới hạn bình thường. Như vậy tiến hành điều trị trong trường hợp viêm gan siêu vi C cấp là một giải pháp hợp lý và việc chờ một vài tháng để xem có bệnh nhân có thải trừ siêu vi một cách tự nhiên được hay không sẽ giúp tránh được những trường hợp không cần thiết phải điều trị. SUMMARY TREATMENT OF ACUTE HEPATITIS C WITH INTERFERON ALPHA/RIBAVIRIN COMBINATION Vo Ngoc Quoc Minh, Pham Hoang Phiet, Truong Ba Trung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 57 – 61 In people who are infected with the hepatitis C virus, chronic infection develops in the majority of cases and is difficult to treat. The aim of this study was to determine whether treatment during the acute phase could prevent the viral replication and thereby the development of chronic infection. 15 patients have received standard-dose interferon alpha with ribavirin (1000 mg per day) for 6-12 months and the response was evaluated at the end of therapy and 6 months after. The average time from the diagnostic until the start of therapy was 3,8 months. At the end of the follow-up, 14/15 patients (93,3%) had sustained virologic response and normal serum alanine aminotransferase levels. In conclusion, treatment of acute hepatitis C was a appropriate solution and the initiation of therapy can be safely delayed to avoid unnecessary treatment in patients with spontaneous viral clearance. ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm siêu vi viêm gan C hiện nay là một vấn đề lớn về y tế cộng đồng vì nguy cơ diễn tiến sang mạn tính rất cao (50-80%)(5,6), kèm theo đó là những biến chứng lâu dài như xơ gan, ung thư gan cũng như việc điều trị gặp rất nhiều khó khăn do tỷ lệ thành công chỉ vào khoảng 50%(5). Như vậy liệu có nên điều trị trong giai đoạn cấp của bệnh để ngăn ngừa khả năng diễn tiến sang mạn tính cùng với những hệ quả của nó hay không? Đây là một vấn đề đang còn nhiều bàn cãi và hiện nay vẫn chưa có đồng thuận hoặc khuyến cáo chính thức về điều trị viêm gan siêu vi C cấp(5). Tại Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào về thái độ xử trí trong trường hợp này. Do đó mục đích của nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị trong giai đoạn cấp của viêm gan siêu vi C bằng những thuốc hiện có và so sánh với các công trình nghiên cứu của nước ngoài. * Bộ môn Sinh lý bệnh – Miễn dịch – ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** BV. ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh 57 Interferon–ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu được lựa chọn trong số những bệnh nhân đến khám, theo dõi và điều trị tại phòng khám viêm gan Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh trong khoảng thời gian từ tháng 04/2000 đến 04/2004. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi hội đủ những tiêu chí: Nhiễm HCV cấp tính, có HCV – RNA (+), và có men gan ALT tăng cao vượt quá giới hạn bình thường (> α, 3 triệu đơn vị, tiêm dưới da 3 lần mỗi tuần. Ribavirin 1000mg/ngày, chia ra uống 2 lần trong ngày. Cả 2 thứ thuốc được sử dụng và ngưng cùng một lúc. Các bệnh nhân được điều trị ngoại trú, được theo dõi (khám lâm sàng và làm các xét nghiệm sinh hóa & huyết học) mỗi tháng trong suốt thời gian điều trị, và được đánh giá lại 6 tháng sau khi ngưng điều trị. Ngoài ra, một số bệnh nhân còn được tiếp tục theo dõi lâu dài về sau 6 tháng hoặc 12 tháng sau khi ngưng điều trị. 40 IU/l). Bệnh nhân được xem là nhiễm HCV cấp tính khi có ít nhất một trong các điều kiện sau đây: có phơi nhiễm hoặc nghi ngờ có phơi nhiễm với HCV trong vòng 4 tháng trước đó, có tình trạng chuyển huyết thanh từ âm tính thành dương tính của anti-HCV, hoặc nếu không thỏa 2 điều kiện trên đây thì men gan ALT phải tăng cao > 10 lần giới hạn bình thường để loại trừ những trường hợp viêm gan mạn tính. Các bệnh nhân được làm xét nghiệm HCV – RNA trước khi điều trị, vào tháng thứ 3 hoặc tháng thứ 6, khi kết thúc điều trị, và 6 tháng sau khi ngưng điều trị. HCV-RNA được phát hiện bằng kỹ thuật RT-PCR do Phòng Y sinh học Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh tiến hành, với độ nhạy khoảng 104-105 copies/ml. Phân tích thống kê. Loại ra khỏi mẫu nghiên cứu các trường hợp sau: Đồng nhiễm siêu vi viêm gan B, đồng nhiễm HIV, suy gan mất bù, nghiện rượu, có các bệnh khác kèm theo như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, suy thận, suy tim, các bệnh tâm thần, động kinh, cường giáp hoặc nhược giáp, hemophilia, bệnh nhân sử dụng những thuốc có thể gây ra viêm gan. Chúng tôi sử dụng phép kiểm Student’s t-test để so sánh các giá trị trước và sau khi điều trị. Tất cả các giá trị p (p–values) đều 2 đuôi. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng số bệnh nhân: 15 Thiết kế nghiên cứu Giới tính: có 11 bệnh nhân nam (73,3%) và 04 nữ (26,7%). Nghiên cứu mô tả có tính tiền cứu, và kết quả phân tích dựa trên phác đồ. Tuổi trung bình: 36 ± 16 (năm), giới hạn: 20 - 61 tuổi. Các số liệu được ghi nhận từ hồ sơ bệnh án tại phòng khám viêm gan Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh là bệnh án được lập theo mẫu thống nhất giống như mẫu nghiên cứu viêm gan của AsiaHep (Hội gan Châu Á) đã được bổ sung cho phù hợp với thực tế Việt Nam. Cân nặng trung bình: 59,88 ± 8,10 (kg), giới hạn: 50- 74 kg. Tất cả bệnh nhân đều có HCV-RNA (+) trước khi điều trị và có tình trạng viêm gan thể hiện qua nồng độ ALT tăng cao trong máu. Những bệnh nhân đáp ứng được những tiêu chuẩn lựa chọn đã nêu ở trên được điều trị liên tục trong 6 tháng (2 trường hợp), 9 tháng (7 trường hợp), và 12 tháng (6 trường hợp) bằng: Men gan ALT/ huyết thanh trung bình: 702,20 ± 557,04 (UI/ L), độ tăng trung bình so với giới hạn trên bình thường: 17,55 ± 13,92 (lần), giới 58 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 hạn: 60- 1840 UI/L. 5/15 bệnh nhân (33,3%) có phơi nhiễm hoặc nghi ngờ có phơi nhiễm HCV trong 4 tháng trước đó. 3/15 bệnh nhân (20%) có tình trạng chuyển huyết thanh từ âm tính thành dương tính của anti-HCV. 1/15 bệnh nhân vừa có phơi nhiễm HCV vừa có tình trạng chuyển huyết thanh. Trong các bệnh nhân thoả 1 trong 2 điều kiện nói trên, tuyệt đại đa số có men gan tăng < 10 lần giới hạn trên bình thường (60 – 207 UI/L). 9/15 bệnh nhân (60%) chỉ thoả điều kiện 3 tức là có men gan > 10 lần giới hạn trên bình thường (407 – 1548 UI/L) trong khi trước đó bệnh nhân không có biểu hiện gì về bệnh lý gan mật. Nguồn lây nhiễm chính là do tiêm chích ma túy (80%) và do phẩu thuật (20%). Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán đến khi bắt đầu điều trị là 3,8 ± 2,9 (tháng) Đáp ứng siêu vi Sau 6 tháng điều trị, 13/15 bệnh nhân (86,6%) có HCV-RNA chuyển âm tính. Sau khi kết thúc quá trình điều trị, 14/15 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 93,3%) có HCV–RNA chuyển âm tính. Bệnh nhân còn lại vẫn còn HCV-RNA dương tính trong suốt quá trình điều trị 12 tháng. Tiếp tục theo dõi 6 tháng sau khi ngưng điều trị, chúng tôi nhận thấy 14/15 bệnh nhân này vẫn còn có HCV–RNA âm tính. Như vậy, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâu dài là 93,3%. Chúng tôi không ghi nhận có trường hợp nào tái phát vào thời điểm 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Chúng tôi cũng không ghi nhận có mối tương quan nào giữa tỷ lệ đáp ứng siêu vi lâu dài với tình trạng vàng da, vàng mắt trước điều trị. Đáp ứng sinh hóa Nồng độ ALT trong huyết thanh giảm nhanh chóng khi bắt đầu điều trị và trở về giới hạn bình thường sau 2 tháng điều trị. Tình trạng này được duy trì trong suốt quá trình điều trị ngoại trừ 1 bệnh nhân có men gan ALT tăng trở lại vào tháng thứ 4. Sau khi kết thúc quá trình điều trị, chúng tôi ghi nhận có 14/15 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 93,3%) có nồng độ ALT trở về giới hạn bình thường. Tiếp tục theo dõi 6 tháng sau khi ngưng điều trị, tất cả các bệnh nhân đều có nồng độ ALT nằm trong giới hạn bình thường, kể cả bệnh nhân còn HCV-RNA dương tính sau khi kết thúc điều trị. Tác dụng phụ của công thức điều trị phối hợp interferon & ribavirin Tất cả bệnh nhân đều dung nạp tốt công thức điều trị phối hợp interferon & ribavirin. Chúng tôi không ghi nhận có trường hợp nào phải ngưng điều trị do tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc cũng như không có trường hợp nào phải giảm liều. Ngoài ra, không có trường hợp nào diễn tiến sang suy gan tối cấp trong quá trình điều trị. Các tác dụng phụ được ghi nhận trong nghiên cứu này cũng tương tự như các tác dụng phụ đã được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây khi sử dụng công thức điều trị phối hợp(7). Các tác dụng thường gặp là thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hội chứng giả cúm, rụng tóc, mệt, chán ăn, mất ngủ. Số lượng hồng cầu giảm nhanh trong 1-2 tháng đầu tiên và sau đó tương đối ổn định trong suốt quá trình điều trị. Khi kết thúc điều trị, số lượng hồng cầu bắt đầu tăng dần lên trở lại và 6 tháng sau đã trở về mức như trước khi điều trị. Số lượng bạch cầu cũng giảm nhanh trong 1-2 tháng đầu và có khuynh hướng tiếp tục giảm trong quá trình điều trị. Sau đó bạch cầu tăng dần lên trở lại nhưng chậm trở về mức như trước khi điều trị. Số lượng tiểu cầu cũng giảm nhưng giá trị trung bình vẫn nằm trong giới hạn bình thường. BÀN LUẬN Viêm gan siêu vi tại Việt Nam chủ yếu là viêm gan siêu vi B, tỷ lệ thải trừ siêu vi tự nhiên cao, do đó không đặt ra vấn đề điều trị đặc hiệu trong giai đoạn cấp. Ngược lại, nhiễm siêu vi viêm gan C thường diễn tiến mạn tính, kèm theo đó là những biến chứng lâu dài nguy hiểm như xơ gan, ung thư gan trong khi tỷ lệ lành tự nhiên mặc dầu có nhưng thấp. Do đó việc điều trị đặc hiệu viêm gan siêu vi C trong giai đoạn cấp là một vấn đề cần được đặt ra nhằm ngăn ngừa 59 Một vấn đề thứ 2 được đặt ra là nên điều trị vào lúc nào: điều trị ngay khi chẩn đoán bệnh nhân bị viêm gan siêu vi C cấp hay nên chờ xem bệnh nhân có thải được siêu vi một cách tụ nhiên hay không. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân không được điều trị ngay khi chẩn đoán mà thường chờ một thời gian sau mới tiến hành điều trị. Thới gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị trung bình là 3,8 tháng (1- 6,7 tháng). Lý do mà chúng tôi không tiến hành điều trị ngay là để chờ tình trạng viêm gan giảm bớt (phần lớn bệnh nhân chúng tôi có men gan tăng rất cao) và chờ xem bệnh nhân có tình trạng chuyển HCV-RNA hay không. Tỷ lệ chuyển âm tính HCV-RNA sau khi điều trị rất cao (93,3%) trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy việc chờ một thời gian chứ không điều trị ngay có lẽ là một giải pháp đúng đắn vì vừa không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị vừa tránh được những tác dụng phụ do thuốc, tránh được những tốn kém tiền thuốc trên những bệnh nhân chuyển HCV-RNA một cách tự nhiên. Trường hợp duy nhất điều trị thất bại trong nghiên cứu của chúng tôi là một bệnh nhân nam, 20 tuổi, không vàng mắt vàng da, có men gan ALT tăng gấp 10 lần giới hạn trên bình thường, và thới gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị là 6,5 tháng. Bệnh nhân được điều trị công thức phối hợp IFN+RIB trong 12 tháng nhưng HCV-RNA vẫn dương tính trong suốt quá trình điều trị. Trường hợp này đặt ra câu hỏi liệu có phải do chờ đợi quá lâu (6,5 tháng) nên bệnh đã chuyển sang mạn tính, do đó hiệu quả điều trị không cao. Như vậy một vấn đề chưa có lời giải là nên đợi bao lâu là hợp lý trong điều trị viêm gan siêu vi C cấp, và điều này đòi hòi cần có những nghiên cứu sâu rộng hơn trong tương lai. Theo các nghiên cứu của nước ngoài(2), thời gian chờ đợi này có lẽ là khoảng 3 tháng. Tóm lại, khi đã chẩn đoán viêm gan siêu vi C cấp thì nên điều trị, và nên chờ đợi một thời gian trước khi tiến hành điều trị chứ không nên điều trị ngay cũng như đừng chờ quá lâu khiến cho bệnh diễn tiến sang mạn tính. Một vấn đề thứ 3 được đặt ra là nên dùng phác đồ điều trị nào và thời gian điều trị là bao lâu. Nghiên cứu của Jaeckel chỉ sử dụng interferon alpha-2b đơn thuần nhưng với liều cao 5 triệu UI tiêm mỗi ngày 60 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 KẾT LUẬN Điều trị viêm gan siêu vi C cấp với công thức phối hợp interferon+ribavirin cho phép ngăn ngừa diễn tiến sang mạn tính trong tuyệt đại đa số các trường hợp. Đây là một kết quả rất đáng khích lệ, vì dù có trừ bớt đi tỷ lệ thải trừ siêu vi tự nhiên (15- 30%)(5) thì kết quả này vẫn rất tốt nếu so với tỷ lệ thành công trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính. Việc chờ đợi vài tháng để xem bệnh nhân có thải được siêu vi một cách tự nhiên hay không trước khi điều trị là một giải pháp hợp lý giúp tránh được những trường hợp không cần thiết phải điều trị. Tuy nhiên, thời gian chờ đợi bao lâu là hợp lý cũng như nên áp dụng phác đồ nào và trong thời gian bao lâu vẫn chưa xác định được một cách chính xác, đòi hỏi phải có nhiều nghiên cứu hơn nữa trong tương lai. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, Schraut WW, Schirren CA, Waechtler M, Backmund M, Pape GR, Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment- induced viral clearance, Gastroenterology 2003;125:80-88. 2 Gordon SC, New insights into acute hepatitis C, Gastroenterology 2003;125:253-256. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al, Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b, N Engl J Med 2001;345:1452-1457. 3 Bên cạnh những kết quả đã đạt được, nghiên cứu của chúng tôi bị giới hạn bởi những điểm sau: Jaeckel E, Gerlach JT, Gordon SC, Acute hepatitis C infection: to treat or not to treat ?, Gastroenterology 2004;126:1219-1220. 4 Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu mô tả, kết quả phân tích dựa trên phác đồ (per protocol) trong khi các nghiên cứu nước ngoài là theo ý định điều trị (intention to treat), do đó khó so sánh chính xác giữa các nghiên cứu với nhau. 5 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002. June 10–12, 2002. Hepatology 2002;36:S3-S20. 6 Orland JR, Wright TL, Cooper S, Acute hepatitis C, Hepatology 2001;33:321-327. 7 Poynard T, Yuen MF, Ratziu V, Lai CL, Viral hepatitis C, The Lancet 2003;362:2095-2100. Cở mẫu trong nghiên cứu chúng tôi còn hạn chế, thời điểm tiến hành điều trị cũng như thời gian điều trị chưa thống nhất nên khó đánh giá các kết quả. 61