Điều trị phối hợp cho ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy nội tiết và ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị nội tiết

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 12 ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CHO UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN NHẠY NỘI TIẾT VÀ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT Ngơ Xuân Thái* TĨM TẮT Kể từ khi Charles Huggins và Hodges phát hiện ra vai trị của cắt tinh hồn trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) năm 1941, liệu pháp nội tiết (chính xác là liệu pháp loại bỏ androgen: ADT) vẫn luơn là hịn đá tảng trong điều trị bệnh này. Liệu pháp nội tiết cĩ vai trị quan trọng đặc biệt trong trường hợp UTTTL cĩ di căn, tiến triển xa. Liệu pháp nội tiết cĩ hiệu quả tốt ở giai đoạn UTTTL cĩ di căn xa và nhạy cảm với nội tiết/UTTTL cĩ di căn và chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC). Các nghiên cứu lớn gần đây cho thấy việc bổ sung một số thuốc mới vào liệu pháp nội tiết đã chứng minh cĩ cải thiện sống cịn tồn bộ ở các giai đoạn bệnh cĩ di căn nhưng cịn nhạy cảm với nội tiết. Các nghiên cứu GETUG 15, CHARRTED, LATITUDE, STAMPEDE cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị phối hợp ADT với abiraterone hay ADT phối hợp với docetaxel ở những bệnh nhân bị UTTTL nhạy cảm với nội tiết/UTTTL chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC). Những thay đổi điều trị này đã được đưa vào trình bày trong các hướng dẫn điều trị UTTTL của một số hội chuyên ngành tiết niệu và ung thư cĩ uy tín trên thế giới như: Hội tiết niệu châu Âu (EAU), Hội tiết niệu Hoa Kỳ (AUA), Mạng quản lý tồn diện ung thư Hoa Kỳ (NCCN), Hội ung thư Hoa Kỳ (ASCO). Từ khĩa: ung thư tuyến tiền liệt, liệu pháp nội tiết, ADT, ung thư tuyến tiền liệt di căn xa, ung thư tuyến tiền liệt tiến xa, ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm nội tiết, ung thư tuyến tiền liệt nhạy cắt tinh hồn, ung thư tuyến tiền liệt chưa điều trị nội tiết, ung thư tuyến tiền liệt chưa cắt tinh hồn ABSTRACT COMBINATION THERAPIES FOR METASTATIC HORMONE SENSITIVE PROSTATE CANCER / HORMONE NAIVE PROSTATE CANCER Since 1941, when Charles Huggins and Hodges discovered the role of bilateral orchidectomies in the treatment of prostate cancer, hormonal therapy (precisely the androgen deprivation therapy: ADT) has always been the cornerstone in the treatment of this desease. ADT plays an important role especially in the case of metastatic and advanced prostate cancer. ADT is effective at the stages of metastatic hormone-sensitive prostate cancer/metastatic hormone naive prostate cancer (mHSPC/mHNPC). Recent large RCTs were conducted. All trials show the addition of new agents to hormonal therapies have proven to improve overall survival (OS) at patients with mHSPC/mHNPC. The primary objective in all studies was OS. The GETUG 15, CHARRTED, LATITUDE, STAMPEDE studies show pronounced efficacy of the combination ADT with abiraterone or ADT with docetaxel in patients with Hormone-sensitive prostate cancer/Hormone naive prostate cancer (HSPC/HNPC). These treatment changes have been updated in the guidelines for treatment of prostate cancer of the most prestigious Urology and Cancer associations in the world such as the European Urological Association (EAU), American Urological Association (AUA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO). Keywords: prostate cancer, hormonal therapy, ADT, metastatic prostate cancer, advanced prostate cancer, hormone-sensitive prostate cancer (HSPC), castration-sensitive prostate cancer (CSPC), hormone-nạve prostate cancer (HNPC), castration-nạve prostate cancer (CNPC) * Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Ngơ Xuân Thái ĐT: 0918017034 Email: pgsthaidhyd@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 13 ĐỊNH NGHĨA Thuật ngữ ung thư tuyến tiền liệt chưa điều trị nội tiết (Hormone-nạve prostate cancer: HNPC) đề cập đến một giai đoạn của bệnh khi bệnh nhân chưa nhận được liệu pháp nội tiết (Androgen Deprivation Therapy: ADT). HNPC được phân loại thành nhĩm tái phát sinh hĩa (trong đĩ bệnh nhân cĩ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) tăng cao sau khi điều trị, nhưng khối u vẫn cịn khu trú) và nhĩm ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) cĩ di căn xa (ung thư đã lan rộng hoặc di căn đến các bộ phận khác của cơ thể)(11). Theo Mạng Quản lý ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) thì mHNPC/HSPC (Metastatic hormone-nạve/hormone-sensitive prostate cancer): trước đây bệnh nhân chưa được điều trị bằng liệu pháp nội tiết ADT hoặc nhạy cảm với ADT và khơng kháng cắt tinh hồn(9). Từ năm 1941, khi Charles Huggins phát hiện ADT cĩ hiệu quả cao trong việc kiểm sốt UTTTL di căn, gần 70 năm trơi qua trước khi các nghiên cứu CHAARTED và STAMPEDE chứng minh vào năm 2015 rằng việc bổ sung docetaxel vào ADT kéo dài sống cịn ở bệnh nhân UTTTL di căn khối lượng cao. Tỷ lệ mắc UTTTL cĩ di căn mới chẩn đốn là: 3% ở Mỹ, 6% ở châu Âu, 4-10% ở Mỹ Latinh và gần 60% ở châu Á-Thái Bình Dương; ở Việt Nam tỉ lệ này được báo cáo là 70,1% (năm 2016)(10). Trong lịch sử, ADT đã được xem là điều trị tiêu chuẩn, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân UTTTL cĩ di căn đều sẽ tiến triển đến giai đoạn kháng cắt tinh hồn (metastatic Castration - resistent prostate cancer: mCRPC). Bệnh nhân mới được chẩn đốn mHNPC, đặc biệt với các đặc tính nguy cơ cao, cĩ tiên lượng xấu. ADT + docetaxel đã cho thấy kết quả cải thiện trong mHNPC, nhưng nhiều bệnh nhân khơng phải là ứng cử viên cho docetaxel và cĩ thể hưởng lợi từ liệu pháp thay thế. Đa số bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng ADT, nhưng điều trị này thường trở nên kém hiệu quả theo thời gian. Bệnh nhân UTTTL đã di căn cĩ nguy cơ cao nếu cĩ ít nhất 2 trong các yếu tố nguy cơ cao sau: Điểm Gleason ≥ 8, cĩ ≥ 3 di căn xương được phát hiện bằng xạ hình xương, cĩ di căn tạng cĩ thể đo được khi phát hiện bằng CT hay MRI(1,2). ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ADT VỚI CÁC THUỐC KHÁC TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT CĨ DI CĂN XA VÀ CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT (mHNPC) ADT phối hợp với Docetaxel Ba thử nghiệm lâm sàng RCT lớn đã được tiến hành(4,6,13). Tất cả các thử nghiệm so sánh ADT đơn thuần là tiêu chuẩn chăm sĩc với ADT phối hợp với docetaxel ngay lập tức (75 mg/m2, mỗi ba tuần) (trong vịng ba tháng sau khi bắt đầu ADT). Mục tiêu chính trong cả ba nghiên cứu là sống cịn tồn bộ (OS). Các kết quả chính được tĩm tắt trong Bảng 1. Bảng 1: Kết quả chính - Điều trị nội tiết phối hợp với hĩa trị Nghiên cứu Dân số n Thời gian theo dõi (tháng) Median OS (tháng) HR p-value ADT + D ADT GETUG-15 Gravis (4,5) M1 385 50 58,9 54,2 1,01 (0,75-1,36) 0,955 CHAARTED Sweeney (13) M1 HV: 65% 790 28,9 57,6 44 0,61 (0,47-0,8) < 0,001 STAMPEDE James (6) M1 [61%]/N+ [15%]/ tái phát 1,184 /593 (D) 593 (D + ZA) 81 76 71 n.r. 0,78 (0,66-0,93) 0,82 (0,69-0,97) 0,006 0,022 Chỉ nhĩm di căn xa (M1) 725 + 362 (D) 60 45 0,76 (0,62-0,92) 0,005 D = docetaxel; HR = hazard ratio; n = số bệnh nhân; n.r. = khơng báo cáo; ZA = zoledronic acid HV = Khối lượng cao: cĩ di căn tạng hoặc hơn bốn di căn xương, với ít nhất một di căn ngồi cột sống và xương chậu. ADT phối hợp với Abiraterone Trong hai thử nghiệm lâm sàng RCT lớn (STAMPEDE, LATITUDE) bổ sung abiraterone acetate (1000 mg mỗi ngày) + Prednisone (5 mg Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 14 mỗi ngày) (AA + P) vào ADT ở bệnh nhân cĩ UTTTL di căn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) đã được nghiên cứu(2,7). Mục tiêu chính của cả hai thử nghiệm là cải thiện sống cịn tồn bộ (OS). Cả hai thử nghiệm cho thấy lợi ích sống cịn tồn bộ đáng kể là 38% trong ba năm [HR: 0,62 (0,53 - 0,71)](12). Tiêu chuẩn chọn mẫu trong hai thử nghiệm khác nhau về định nghĩa nguy cơ, nhưng cả hai thử nghiệm đều cĩ sống cịn tồn bộ tích cực. Điều này cho thấy rằng việc điều trị bằng ADT + AA + P phải là tiêu chuẩn cho tất cả bệnh nhân và khơng bị giới hạn ở một nhĩm nguy cơ cao cụ thể, ví dụ: như được định nghĩa trong nghiên cứu LATITUDE(3). Tất cả các mục tiêu phụ như sống cịn khơng cĩ tiến triển bệnh, thời gian tiến triển chẩn đốn hình ảnh, thời gian đau, hoặc thời gian hĩa trị đều ủng hộ điều trị phối hợp. Các kết quả chính được tĩm tắt trong Bảng 2. Khơng cĩ sự khác biệt về tử vong liên quan đến điều trị với phối hợp ADT + AA + P so với đơn trị liệu ADT [HR: 1,37 (0,82-2,29)]. Tuy nhiên, số bệnh nhân phải ngừng điều trị do độc tính ở nhĩm phối hợp trong nghiên cứu STAMPEDE (20%) nhiều gấp đơi so với nghiên cứu LATITUDE (12%) Dựa trên những dữ liệu này, docetaxel phối hợp với ADT nên được xem là điều trị chuẩn ở bệnh nhân cĩ di căn khi đi khám lần đầu, miễn là bệnh nhân đủ điều kiện để điều trị(14). Bảng 2: Kết quả nghiên cứu STAMPEDE nhánh G và nghiên cứu LATITUDE STAMPEDE [James] (7) LATITUDE [Fizazi] (3) ADT ADT + AA + P ADT + placebo ADT + AA + P n 957 960 597 602 Mới chẩn đốn N+ 20% 19% 0 0 Mới chẩn đốn M+ 50% 48% 100% 100% Tiêu chuẩn chọn bệnh chính Bệnh nhân được lên kế hoạch điều trị ADT dài hạn - M1 mới chẩn đốn hoặc N+ - Tiến triển tại chỗ (ít nhất cĩ 2 yếu tố sau: cT3, cT4, GS ≥ 8, PSA ≥ 40 ng/mL) - Bệnh tái phát tại chỗ với PSA > 4 ng/mL và PSA-DT 20 ng/mL, hoặc di căn hạch hoặc di căn xa. Bệnh M1 mới chẩn đốn và cĩ 2 trong 3 yếu tố nguy cơ: GS ≥ 8, cĩ ≥ 3 di căn xương, di căn tạng cĩ thể đo lường. Mục tiêu chính Sống cịn tồn bộ Sống cịn tồn bộ Sống cịn khơng tiến triển chẩn đốn hình ảnh Thời gian theo dõi (tháng) 40 30,4 Sống cịn 3 năm 83% (ADT + AA + P) 76% (ADT) 66% (ADT + AA + P) 49% (ADT + placebo) HR (95% CI) 0,63 (0,52 – 0,76) 0,62 (0,51-0,76) Chỉ di căn xa (M1) n = 1002 1199 Sống cịn 3 năm NA 66% (ADT + AA + P) 49% (ADT + placebo) HR (95% CI) 0,61 (0,49 - 0,75) 0,62 (0,51 - 0,76) HR Sống cịn và khơng thất bại điều trị (sinh học, chẩn đốn hình ảnh, lâm sàng hoặc tử vong): 0,29 (0,25- 0,34). Sống cịn khơng tiến triển chẩn đốn hình ảnh: 0,49 (0,39-0,53) AA = abiraterone acetate; ADT = androgen deprivation therapy; CI = Khoảng tin cậy; GS = Điểm Gleason; HR = hazard ratio; mo = month; n = số bệnh nhân; NA = khơng cĩ sẵn; P = prednisone. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 15 Bảng 3: Các khuyến nghị điều trị của Hội Tiết niệu châu Âu(2) Khuyến nghị Xếp hạng Ở bệnh nhân M1 cĩ triệu chứng, cung cấp điều trị tồn thân ngay lập tức để giảm triệu chứng và giảm nguy cơ di chứng nghiêm trọng do bệnh tiến triển (chèn ép tủy sống, gãy xương bệnh lý, tắc nghẽn niệu quản, di căn ngồi xương). A Cung cấp thuốc đối vận LHRH, đặc biệt là cho những bệnh nhân bị đe dọa chèn ép tủy sống hoặc tắc nghẽn bàng quang. C Ở bệnh nhân M1 khơng triệu chứng, cung cấp điều trị tồn thân ngay lập tức để cải thiện sống cịn, trì hỗn tiến triển đến giai đoạn cĩ triệu chứng và ngăn ngừa các biến chứng liên quan đến bệnh tiến triển nặng. A Ở bệnh nhân M1 khơng triệu chứng, thảo luận về trì hỗn cắt tinh hồn với bệnh nhân được thơng báo đầy đủ để giảm tác dụng phụ của điều trị, miễn là bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ. B Ở bệnh nhân M1 được điều trị bằng đồng vận LHRH, bổ sung thuốc kháng androgen ngắn hạn để giảm nguy cơ hiện tượng 'bùng phát'. A Khơng sử dụng đơn trị liệu kháng androgen cho bệnh M1. A Cắt tinh hồn phối hợp với hĩa trị (docetaxel) cho tất cả bệnh nhân khám lần đầu tiên đã cĩ di căn xa (M1) và đủ điều kiện phù hợp dùng docetaxel. A Cắt tinh hồn phối hợp với abiraterone acetate + prednisone cho tất cả bệnh nhân khám lần đầu tiên đã cĩ di căn xa (M1) và đủ điều kiện phù hợp với phác đồ điều trị. A Cắt tinh hồn một mình, kèm hoặc khơng kèm kháng androgen, cho bệnh nhân khơng thích hợp, hoặc khơng muốn điều trị cắt tinh hồn phối hợp với docetaxel hoặc abiraterone acetate + prednisone. A TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Clinical trials.gov (2017). A Study of Abiraterone Acetate Plus Low-Dose Prednisone Plus Androgen Deprivation Therapy (ADT) Versus ADT Alone in Newly Diagnosed Participants with High-Risk, Metastatic Hormone-Naive Prostate Cancer (mHNPC). U.S National Library of Medicine (NIH), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01715285. 2. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG (2019). Guidelines on Prostate Cancer. European Asociaton of Urology, https://uroweb.org/course/eau-guidelines-on-prostate-cancer/. 3. Fizazi K, et al (2017). Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 377:352-360. 4. Gravis G, et al (2013). Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 14:pp.149. 5. Gravis G, et al (2015). Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-nạve metastatic prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUG-AFU 15 phase III trial. J Clin Oncol, 6. James ND, et al (2016) Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet, 387:pp.1163. 7. James ND, et al (2017). Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med, 377:pp.338. 8. Mottet N, et al (2017) EAU - ESTRO - ESUR - SIOG Guidelines on Prostate Cancer. 9. NCCN (2017). Prostate Cancer Guidelines. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines. asp#prostate. 10. Ngơ Xuân Thái, Nguyễn Ngọc Hà (2016). Nghiên cứu đặc điểm bệnh ung thư tuyến tiền liệt điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy từ 2011-2015. Y Học Việt Nam, 445:130-138. 11. Pagliarulo V, et al (2012). Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol, 61:pp.11. 12. Rydzewska LHM, et al (2017). Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer, 84:pp.88. 13. Sweeney CJ, et al (2015) Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 373:pp.737. 14. Vale CL, et al (2016). Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localized or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol. 17:pp.243. Ngày nhận bài báo: 01/04/2019 Ngày bài báo được đăng: 10/06/2019