Diễn tiến Ferritin ở bệnh nhân viêm gan C điều trị với Interferon

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 8 DIỄN TIẾN FERRITIN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN C ĐIỀU TRỊ VỚI INTERFERON Trần Thị Hồng Yến*, Nguyễn Thị Cẩm Hường*, Phạm Thị Lệ Hoa**, Nguyễn Hữu Chí** TĨM TẮT Cơ sở khoa học: Nồng độ ferritin trong huyết thanh vừa phản ánh tình trạng dự trữ sắt của cơ thể, vừa cĩ vai trị trong bảo vệ tế bào và chống oxy hĩa. Ferritin tăng ở bệnh nhân điều trị bằng Interferon (IFN) đã được lưu ý và nhận định cĩ thể phản ánh đáp ứng với điều trị viêm gan siêu vi C. Mục tiêu: Mơ tả diễn tiến nồng độ ferritin trong quá trình điều trị IFN/PEG-IFN và liên quan với đáp ứng virus trong và sau ngưng điều trị viêm gan siêu vi C. Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế mơ tả hàng loạt ca, thực hiện trên bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn điều trị IFN/PEG-IFN và Ribavirin (RBV) thời gian từ 1/2013 – 9/2015 tại phịng khám Viêm gan BV Đại học Y Dược TPHCM. Ferritin được khảo sát trước và trong quá trình điều trị (tuần 0, 12, 24, cuối đợt điều trị và 6 tuần sau ngưng điều trị). HCVRNA được thực hiện bằng kỹ thuật realtime PCR với thuốc thử Cobas Tagman của Roche, ngưỡng phát hiện > 15 IU/ml. Đáp ứng siêu vi được đánh giá bằng âm hĩa HCVRNA. Kết quả: 57 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu. Tỷ lệ RVR, EVR, ETR và SVR-6 lần lượt là 63,2%, 93%, 91,2% và 73,7%. 57% bệnh nhân cĩ tăng ferritin (> ULN) trước điều trị. Ferritin tăng nhanh và đạt đỉnh ở tuần 12, sau đĩ giảm đi nhưng vẫn cịn cao so với ban đầu, trở về bình thường sau ngưng điều trị. Nhĩm điều trị PEG-IFN tăng ferritin nhiều hơn so với nhĩm dùng IFN ở các thời điểm quan sát (p<0,05). Khơng cĩ sự khác biệt ý nghĩa về diễn biến ferritin ở 2 nhĩm cĩ và khơng đáp ứng điều trị. Nhĩm khơng đạt SVR-6 cĩ xu hướng tăng ferritin kéo dài trong suốt thời gian điều trị. Kết luận: Ferritin tăng nhanh đạt đỉnh vào tuần 12 ở bệnh nhân điều trị IFN giảm dần sau 12 tuần và trở về bình thường sau khi ngưng thuốc ở đa số trường hợp cĩ SVR6. Ferritin tăng nhiều hơn ở bệnh nhân điều trị PEG-IFN so với IFN. Chưa đủ chứng cứ kết luận về khả năng dự báo khơng đáp ứng khi ferritin tăng mức cao kéo dài trong suốt thời gian dùng IFN/PEG-IFN và cần được khảo sát thêm. Từ khố: viêm gan C mạn, ferritin ABSTRACT FERRITIN DYNAMIC IN CHRONIC HEPATITIS C DURING INTERFERON TREATMENT Tran Thi Hoang Yen, Nguyen Thi Cam Huong, Pham Thi Le Hoa, Nguyen Huu Chi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 8 - 14 Background: Serum ferritin level reflects the iron stores, contributes to protecting reactivity and antioxidant. It is noted that ferritin increases during interferon treatment and could reflect treatment response in chronic hepatitis C (CHC). Objective: Describe ferritin dynamic during the combination treatment with IFN/PEG-IFN and association between this dynamics and viral response during and 6 weeks post treatment. Method: This case series report the ferritin levels of CHC patients under combination of IFN/PEG-IFN and RBV at the liver clinic of University Medical Center of UMP of Ho Chi Minh City from 1/2013 - 9/2015. Serum ferritin were tested at weeks 0, 12, 24, 48 and 6 weeks after treatment. HCVRNA were quantificated by real time *BV Nhân dân Gia Định, **Bộ mơn Nhiễm, Đại học Y dược TP.HCM Tác giả liên lạc: BSCKII. Trần Thị Hồng Yến ĐT: 091.715.5733 Email: hoangyen00@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 9 PCR (Roche Cobas TagMan, detective limit of 15 IU/ml).Viral response were evaluated by undetectable HCVRNA on and off treatment. Results: A total of 57 patients were included, 57% of cases had ferritin > ULN. The RVR, EVR, ETR and SVR-6 rate were respectively 63.2% and 93%, 91.2% and 73.7%. Ferritin increased to the peak at week 12, steadily decreased but still higher than baseline level and returned back to baseline level after treatment in the SVR-6 group. PEG-IFN-treated patients had higher ferritin than standard IFN-treated patients at all of the on- treatment observation (p <0.05). There is no significant difference in ferritin dynamic between the response and the non-response group. Patients who did not achieve SVR-6 tent to maintain their high ferritin levels during treatment. Conclusions: Ferritin increased rapid and peaked at week 12, slowly and steadily decreased toward their baseline level during treatment. The significant higher levels were observed in the PEG-IFN group than the IFN group. Ferritin level returned to baseline after 6 weeks off-treatment. The fact that the sustained leverage of on- treatment level of ferritin IFN/PEG-IFN could predict the non-response was not enough conclusive evidence and should be investigated further. Key Word: ferritin, hepatitis C ĐẶT VẤN ĐỀ Interferon (IFN) là thuốc cĩ vai trị chính trong cơng thức điều trị viêm gan siêu vi C qua cơ chế điều hịa miễn dịch nhằm kích hoạt phản ứng thải trừ siêu vi của hệ thống miễn dịch khơng đặc hiệu. Phản ứng viêm thải trừ miễn dịch cĩ liên quan rõ với sự gia tăng nồng độ ferritin trong khi điều tri IFN. Sự thành cơng của điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố của ký chủ và siêu vi. Tuy nhiên, tỉ lệ thành cơng của điều trị viêm gan C với IFN/PEG-IFN vẫn chưa cao với chi phí cao và mang lại nhiều tác dụng phụ nặng nề, khĩ dung nạp(17). Sắt được cho là yếu tố thúc đẩy sự tăng sinh của siêu vi(7). Ở người bình thường, ferritin huyết thanh phản ánh tình trạng dự trữ sắt của cơ thể. Mặt khác, phản ứng viêm gan nhằm hoạt hĩa tế bào miễn dịch thải trừ siêu vi C cũng gây ứ sắt ở khu vực nội bào gan(2). Trong gan, ferritin được sản xuất từ tế bào Kuffer. Trong phản ứng viêm gan nhiễm mỡ hay viêm mạn tính do các nguyên nhân khác nhau, tăng ferritin trong huyết thanh cĩ liên quan đến sự phá hủy tế bào Kuffer ở gan(13). Ở bệnh nhân điều trị viêm gan C, phản ứng tăng ferritin vì thế cĩ lẽ cĩ liên quan với sự kích hoạt phản ứng viêm do IFN/PEG- IFN. Gần đây, tăng ferritin được quan tâm như là yếu tố dự báo đáp ứng với điều trị viêm gan C với phác đồ cĩ Interferon. Ferritin huyết thanh tăng cao sau khi sử dụng IFN đã được quan sát thấy trong nghiên cứu của Stam(14). Cĩ thể nĩi, phản ứng miễn dịch thải trừ siêu vi với điều trị IFN cĩ liên quan với sự thay đổi nồng độ ferritin ở bệnh nhân điều trị viêm gan C. Nghiên cứu được thực hiện nhằm mơ tả diễn tiến nồng độ ferritin trong quá trình điều trị phác đồ điều trị IFN/PEG-IFN phối hợp RBV và liên quan giữa diễn biến ferritin với đáp ứng siêu vi ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu quan sát mơ tả hàng loạt ca Dân số nghiên cứu Bệnh nhân cĩ chẩn đốn viêm gan siêu vi C mạn và điều trị phác đồ IFN/PEG-IFN phối hợp RBV. Địa điểm và thời gian thực hiện Phịng khám Viêm gan, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, từ 1/2013–9/2015. Tiêu Chuẩn chọn ≥ 18 tuổi, cĩ anti–HCV (+) và HCV–RNA (+) trên 6 tháng, cĩ chỉ định điều trị và được điều trị phác đồ Interferon chuẩn hay Peg-Interferon α- 2a/2b phối hợp Ribavirin, chấp nhận tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 10 Tiêu chuẩn loại trừ Đồng nhiễm HBV, HIV, cĩ bệnh gan do chuyển hĩa (Fe, đồng), bệnh gan tự miễn, xơ gan ứ mật nguyên phát, cĩ bệnh Hemoglobin, cĩ điều trị bổ sung sắt trước khi chọn vào và trong quá trình nghiên cứu, thiếu máu tán huyết, thiếu máu thiếu sắt, cĩ sốt hay viêm nhiễm trùng, viêm khớp 2 tuần trước khi lấy máu. Biến số khảo sát Tuổi, giới tính, bệnh mạn tính (đái tháo đường, RL chuyển hĩa lipid, HC chuyển hĩa, cao huyết áp), chỉ số APRI, lipid máu, HCV genotype, HCV–RNA (tuần 0, 4, 12, 24, 48 hay khi ngừng điều trị và 6 tuần sau ngưng điều trị), phác đồ điều trị (IFN hay PEG-IFN), ferritin huyết thanh (tuần 0, 12, 24 tuần, cuối điều trị, 6 tuần sau ngưng điều trị). Kỹ thuật đo lường Các xét nghiệm được thực hiện tại khoa xét nghiệm của BV Đại học Y Dược TPHCM. Định lượng ferritin Hệ thống máy ARCHITECT i2000 SR của Abbott hoặc ADVIA Centaur XP của Siemens. Định lượng HCV-RNA Bằng kỹ thuật Real-time PCR, với bộ kit HCV Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan (CAM/CTM) của Roche. Xác định genotype Bằng kỹ thuật RealTime PCR, xử lý trên hệ thống RealTime™ HCV Genotype II của Roche. Xử lý số liệu Phần mềm SPSS 22.0. Phép kiểm t, ANOVA hay Kruskal-Wallis H so sánh cĩ trung bình. Phép kiểm chi bình phương so sánh các tỷ lệ. Mức ý nghĩa p < 0,05. KẾT QUẢ Đặc điểm chung dân số nghiên cứu 57 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu gồm 32 nam (56%) và 25 nữ (44%), đa số cĩ độ tuổi từ 41-60 (59,6%), trung vị (IQR) 53 (51- 57), dao động từ 29-72, cĩ 4 bệnh nhân nữ dưới 40 tuổi (7%). Đa số cĩ mức độ xơ hĩa gan theo chỉ số APRI thấp <1,5 (chiếm 86%). Genotype 6 chiếm 54,4%, tiếp theo là genotype 1 và 2 (33,3% và 10,5%). Tải lượng siêu vi trung bình là 6,1±0,8 log IU/ml. Đa số bệnh nhân được sử dụng phác đồ PEG-IFN (73,6%) phối hợp RBV, khơng cĩ bệnh nhân nào phải ngưng điều trị do tác dụng phụ của thuốc. Đặc điểm đáp ứng siêu vi Bảng 1. Đáp ứng siêu vi (n=57) Kiểu đáp ứng n % RVR Cĩ 36 63,2 Khơng 21 36,8 EVR cEVR 53 93,0 pEVR 2 3,5 Khơng 2 3,5 ETR Cĩ 52 91,2 Khơng 5 8,8 SVR6 Cĩ 42 73,7 Khơng 9 15,8 Khơng rõ 6 10,5 Về đáp ứng siêu vi theo genotype Tỷ lệ đạt RVR thấp nhất ở genotype 1 (31,6%), genotype 2 và genotype 6 lần lượt là 66,67% và 80,65%.Tỉ lệ đạt EVR của genotype 1 là 89,5%, của genotype 2 và 6 đều là 100%. Tỉ lệ đạt ETR cao nhất ở genotype 6 (100%) so với genotype 2 (83,33%) và genotype 1 (78,9%). Tỉ lệ đạt SVR6 của genotype 1, 2, 6 lần lượt là 63,16%, 83,33% và 77,42%. Cĩ 2 bệnh nhân genotype 6 (6,4%) và 2 bệnh nhân genotype 1 (10%) bị tái phát sau ngưng thuốc 6 tuần. Đặc điểm và diễn biến ferritin Đặc điểm ferritin trước điều trị 54,4% bệnh nhân cĩ ferritin (ULN) tăng trước khi điều trị cao (>1 ULN), trong đĩ 15,8% >3 ULN. Tăng ferritin ưu thế ở nhĩm bệnh nhân nam (71,88%) so với nữ (32%) (p = 0,002), ở nhĩm cĩ xơ hĩa gan cao (APRI >1,5) (87,5%) so với nhĩm cĩ xơ hĩa gan thấp (APRI ≤1,5) (48,98%) (p = 0,003). Diễn biến ferritin trong quá trình điều trị Giá trị ferritin (ULN) tăng và đạt đỉnh sau 12 tuần. Trong suốt thời gian điều trị, mức ferritin Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 11 đều cao hơn cĩ ý nghĩa so với trước khi điều trị, sau đĩ sẽ giảm chậm nhưng cịn ở mức cao >3 lần ULN trong suốt thời gian điều trị cho đến 6 tuần sau khi ngưng điều trị, ferritin mới giảm về giá trị trước khi điều trị (Hình 1). Hình 1. Diễn biến ferritin trong điều trị Giới nam cĩ xu hướng tăng ferritin (ULN) cao hơn so với nữ (p <0,01). Tuy nhiên, tỉ số tăng ferritin so với trước điều trị khơng khác biệt ý nghĩa. Ở bệnh nhân cĩ APRI ≤1,5, ferritin (ULN) tăng đạt đỉnh ở tuần 12 với đỉnh ferritin cao hơnso với nhĩm cĩ APRI >1,5 (p <0,05). Diễn biến ferritin theo phác đồ điều trị Hình 2. Diễn biến ferritin theo phác đồ điều trị Hình 2 cho thấy bệnh nhân điều trị bằng PEG-IFN cĩ ferritin (ULN) tăng nhanh hơn ngay trong 12 tuần đầu điều trị, vẫn duy trì ở mức cao tuy cĩ giảm trong những tuần sau đĩ nhưng tốc độ giảm chậm hơn so với phác đồ IFN. Sau 6 tuần ngưng điều trị, ferritin mới trở về giá trị ban đầu. Sự khác biệt này đặc biệt cĩ ý nghĩa thống kê (p <0,05) trong suốt thời gian điều trị. Diễn biến ferritin theo đáp ứng siêu vi Khơng cĩ sự khác biệt ý nghĩa về diễn biến ferritin giữa các nhĩm đạt hay khơng đạt RVR, EVR, ETR, SVR6. Cĩ 15 trường hợp khơng đạt SVR6 (26,3%), trong đĩ cĩ 6 trường hợp mất dấu sau khi điều trị đủ 48 tuần. Quan sát ferritin của 15 bệnh nhân này, Hình 3 cho thấy ferritin tăng nhanh vàđạt đỉnh ở tuần 12, sau đĩ gần như khơng thay đổi trong suốt thời gian điều trị, đa số vẫn cịn trên 1 ULN sau khi ngưng thuốc 6 tuần. BÀN LUẬN Theo ghi nhận của tác giả các nghiên cứu trước đây, cĩ đến 40% bệnh nhân nhiễm siêu vi C cĩ nồng độ sắt và ferritin huyết thanh cao(4,6,10). Ghi nhận tình trạng cĩ tăng ferritin trong máu này cũng phù hợp với nghiên cứu đa trung tâm của Shaheen và cs ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C(12). Theo y văn, sự tăng sinh của siêu vi C làm kích thích ty thể sinh các chất cĩ tính oxy hĩa (ROS) bằng cách phĩng thích Ca2+ trên mạng lưới màng, gây ra phản ứng viêm, gây tổn thương DNA và làm chết tế bào. Để phản ứng lại, cơ thể sẽ đẩy sắt ra khỏi hợp chất ferritin gây thối hĩa ferritin và làm tăng ứ trệ sắt trong nội bào nhằm làm giảm các sản phẩm ROS, phản ứng tích tụ sắt, làm tăng stress oxy hĩa, tăng peroxide lipid dẫn đến phá hủy cấu trúc màng các bào quan, hoại tử tế bào gan, gây chết tế bào và phĩng thích ferritin từ tế bào vào máu gây tình trạng tăng ferritin(2). Về các yếu tố ảnh hưởng đến ferritin trước điều trị thì nhĩm bệnh nhân nam cĩ ferritin (ULN) cao hơn nữ cĩ thể giải thích do nhu cầu sắt ở nữ cao hơn nam đặc biệt trong độ tuổi dưới Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 12 40 nên ferritin huyết thanh của nữ thường cĩ nồng độ thấp hơn nam(11). Nếu tỉ lệ nữ trong nghiên cứu cao đặc biệt ở lứa tuổi sinh đẻ cĩ thể sẽ làm ảnh hưởng lên kết quả ferritin của dân số nghiên cứu. Tuy nhiên, tỷ lệ nam:nữ trong nghiên cứu gần bằng nhau với số nữ dưới 40 tuổi chiếm tỷ lệ nhỏ dưới 10%. Vì vậy tuổi khơng phải là yếu tố ảnh hưởng lên ferritin huyết thanh trong nghiên cứu này. Sự khác biệt ferritin giữa 2 giới trên bệnh nhân viêm gan siêu vi C khơng lý giải được nếu chưa loại trừ (1) ảnh hưởng thuộc đặc tính sinh lý trên, (2) đặc điểm bệnh lý vốn ít biểu hiện ra như viêm gan do rượu, đái tháo đường, gan nhiễm mỡ Bên cạnh đĩ, sự gia tăng ferritin (ULN) ở nhĩm cĩ mức độ xơ hĩa gan cao (APRI >1,5) cũng là biểu hiện của tình trạng viêm mạn(9). Hình 3. Diễn biến ferritin ở bn khơng đạt SVR6 Trong hầu hết các nghiên cứu trước đây, với điều trị viêm gan siêu vi C bằng phác đồ IFN + RBV hay PEG-IFN + RBV, cĩ rất ít nghiên cứu theo dõi diễn tiến của ferritin. Về sinh học, ferritin là dấu ấn phản ánh tình trạng viêm hay phản ứng miễn dịch của cơ thể. Việc ferritin trong huyết thanh tăng ngay sau khi sử dụng IFN hay PEG-IFN và đạt đỉnh cao trong 12 tuần đầu phản ánh tình trạng gia tăng phản ứng miễn dịch với điều trị. Ngồi ra, tăng ferritin cịn cĩ thể liên quan với kết quả phá hủy do miễn dịch các tế bào gan nhiễm siêu vi C, gây tổn thương ty thể, thải trừ siêu vi C mạnh và hiệu quả gây phĩng thích các ferritin dự trữ vào máu. Kết quả này cũng tương tự như trong nghiên cứu của Yada(18), Barut(3), hay Ackerman(1). Mặt khác, sự thay đổi của ferritin cịn cĩ thể liên quan đến phản ứng tán huyết của hồng cầu già do RBV. Về phác đồ điều trị, cả hai phác đồ IFN+RBV hay PEG-IFN+RBVđều làm tăng ferritin trong 12 tuần đầu. Hình 2 cho thấy phác đồ PEG- IFN+RBV làm gia tăng ferritin (ULN) nhanh hơn, cao hơn và duy trì ở mức cao trong suốt thời gian điều trị so với phác đồ IFN+RBV. Sự khác biệt này cĩ ý nghĩa vào tuần 12 và tồn tại suốt thời gian điều trị. Cơ chế tác dụng của IFN trong điều trị viêm gan C vẫn chưa được biết rõ. Theo y văn, ngay sau khi nhiễm siêu vi C, hệ thống miễn dịch khơng đặc hiệu nhận biết siêu vi thơng qua các thụ thể như RIG-1 của các đại thực bào, các protein kháng siêu vi của ty thể được hoạt hĩa, phosphoryl hĩa IRF3 và IRF7, dẫn đến tiết ra các IFN α, β và γ. Các IFNα sẽ hoạt hĩa con đường JAK/STAT hình thành nên phức hợp IFN-ISGF3 cĩ liên quan đến đáp ứng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Bệnh Nhiễm 13 viêm, quá trình chuyển hĩa lipid, thối hĩa protein và chết tế bào. Bên cạnh đĩ, IFNα cịn tác dụng lên hệ miễn dịch bằng cách thúc đẩy hoạt động tế bào DC, tăng sinh tế bào T trí nhớ, ngăn cản phản ứng chết tế bào T và hoạt hĩa tế bào NK(15). Tăng ferritin khi điều trị IFN chỉ được nhận biết lần đầu tiên khi điều trị bệnh Still với IFN(14). Cĩ thể cho rằng phản ứng tăng ferritin trong quá trình điều trị IFN là phản ứng cĩ lợi. Ferritin huyết thanh tăng phản ánh đáp ứng của các đại thực bào với IFN. Với sản phẩm IFN cĩ gắn PEG, PEG-IFN cĩ thời gian và mật độ tồn lưu trong huyết thanh cao và ổn định hơn, vì vậy đáp ứng viêm do đại thực bào cũng mạnh và kéo dài hơn. Điều này cũng phù hợp và lý giải được kết quả tăng ferritin ở nhĩm sử dụng PEG-IFN cao hơn so với nhĩm sử dụng IFN trong suốt thời gian sử dụng thuốc. So với các nghiên cứu trước đây, nghiên cứu này cĩ một số khác biệt. Trong nghiên cứu của Ferrara(5), Yada(18), hay Barut(3), phản ứng tăng ferritin trước điều trị ở bệnh nhân viêm gan C cao hơn thường gặp ở nhĩm khơng đạt SVR. Diễn biến ferritin của cả 2 nhĩm trong các nghiên cứu này gần giống với kết quả của chúng tơi. Tuy nhiên trong nghiên cứu của Ferrara cĩ sự khác biệt về ferritin giữa 2 nhĩm tại từng thời điểm từ tuần thứ 2 sau khi bắt đầu điều trị đến kết thúc điều trị, cịn nghiên cứu của Barut và Yada thì sự khác biệt chỉ cĩ ý nghĩa thống kê (p < 0,05) sau khi ngưng điều trị từ 3 đến 6 tháng. Do vai trị của IFN trên các thụ thể ISG (Immuno Stimulating Gene), các cytokine tiền viêm được kích thích và dẫn đến hậu quả tăng tổng hợp ferritin(16). Do đĩ, đáp ứng ferritin càng cao thì hy vọng tác động của IFN càng lớn. Thực tế trong nghiên cứu cũng cho thấy ảnh hưởng của phác đồ PEG-IFN lên ferritin mạnh hơn phác đồ IFN và những người đạt được RVR hay SVR6 cũng cĩ đáp ứng ferritin mạnh hơn và sớm hơn. Cũng cần chú ý rằng phản ứng kích thích tổng hợp ferritin của các cytokine viêm cĩ thể xảy ra đồng thời với quá trình bài tiết ferritin. Theo đĩ, ferritin tăng trong giai đoạn viêm cấp khiến cho quá trình stress oxy hĩa qua trung gian sắt ở các mơ viêm bị giảm và cũng làm giảm lượng sắt cần thiết cho sự phát triển của vi sinh vật. Lúc này, ferritin huyết thanh mới chuyển xu hướng sang dạng chuỗi H nhằm cải thiện hoạt tính kháng oxy hĩa, bảo vệ tế bào(8). Mặc dù ferritin tăng trong quá trình điều trị phản ánh tình trạng đáp ứng viêm cũng như cĩ vai trị trong việc ức chế sự phát triển của siêu vi như phân tích ở trên. Tuy nhiên, ferritin tăng liên tục trong suốt thời gian điều trị ở những bệnh nhân khơng đạt SVR6 cĩ thể phản ánh hoạt tính của tế bào Kuffer vẫn cịn tiếp tục diễn ra và hoạt tính tăng sinh của siêu vi trong tế bào gan vẫn chưa được ức chế tốt. Như vậy việc giám sát phản ứng tăng liên tục ferritin này cĩ thể giúp dự đốn khả năng tái phát của siêu vi sau ngưng thuốc cần thời gian theo dõi dài hơn và số ca nhiều hơn. Nếu thời gian theo dõi dài hơn, số ca hay tỉ lệ SVR sẽ giảm đi do các ca tái phát sẽ được phát hiện dần. Các bệnh nhân đạt ETR nhưng cĩ ferritin cao trong suốt thời gian điều trị cần được theo dõi thêm vào tuần 12 và 24 sau ngưng thuốc để đánh giá SVR12 và 24. KẾT LUẬN Ferritin tăng nhanh ở bệnh nhân điều trị IFN và đạt đỉnh tuần 12, giảm dần nhưng vẫn duy trì ở mức cao trong suốt thời gian điều trị, trở về bình thường sau khi ngưng thuốc. So với phác đồ IFN + RBV, phác đồ PEG-IFN + RBV khiến ferritin tăng nhanh hơn với tỉ lệ tăng cao hơn, đạt đỉnh tuần 12, giảm chậm và duy trì mức cao trong thời gian điều trị, chỉ trở về bình thường sau khi ngưng thuốc (p < 0,05). Ferritin tăng nhanh sau điều trị và duy trì ở mức cao liên tục trong suốt thời gian điều trị cĩ thể khơng đạt SVR6 sau ngưng thuốc. Chân thành cảm ơn các anh chị phịng khám Viêm gan BV. Đại học Y Dược TP.HCM đã hỗ trợ trong quá trình thực hiện nghiên cứu này. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 14 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ackerman Z,PappoO, Ben-DovIZ, (2011),"The prognostic value of changes in serum ferritin levels during therapy for hepatitis C virus infection". Journal of medical virology. 83(7): pp. 1262-1268. 2. Barton AL, BannerBF, CableEE, et al, (1995),"Distribution of iron in the liver predicts the response of chronic hepatitis C infection to interferon therapy". American journal of clinical pathology. 103(4): pp. 419-424. 3. Barut S, GünalƯ, ErkorkmazU, (2012),"Serum ferritin levels in chronic hepatitis C patients during antiviral therapy and prediction of treatment response". Scandinavian journal of infectious diseases. 44(10): pp. 761-765. 4. Casaril M, StanzialAM, TognellaP, et al, (2000),"Role of iron load on fibrogenesis in chronic hepatitis C". Hepato- gastroenterology. 47(31): pp. 220-5. 5. Ferrara F, Vegetti A, Guido M, et al (2009),"Serum Ferritin as a Predictor of Treatment Outcome in Patients with Chronic Hepatitis C". Am J Gastroenterol, (104): pp. 605-616. 6. Fujita N, SugimotoR, UrawaN, et al (2007),"Hepatic iron accumulation is associated with disease progression and resistance to interferon/ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C". J Gastroenterol Hepatol. 22(11): pp. 1886-93. 7. Kakizaki S, TakagiH, HoriguchiN, et al (2000),"Iron enhances hepatitis C virus replication in cultured human hepatocytes". Liver. 20(2): pp. 125-128. 8. Koorts AM and ViljoenM(2011), "Acute phase proteins: Ferritin and ferritin isoforms, Acute phase proteins-Regulation and Functions of Acute Phase Proteins". Acute phase proteins- Regulation and Functions of Acute Phase Proteins, ed. V. Francesco, Ed, Croatia: INTECH Open Access Publisher. 9. Kowdley KV, BeltP, WilsonLA, et al (2012),"Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease". Hepatology. 55(1): pp. 77-85. 10. Metwally MA, Zein CO and ZeinNN, (2004),"Clinical significance of hepatic iron deposition and serum iron values in patients with chronic hepatitis C infection". Am J Gastroenterol. 99(2): pp. 286-91. 11. Saito H (2014),"Metabolism of iron stores". Nagoya Journal of Medical Science. 76(3-4): pp. 235-254. 12. Shaheen M, EcheverryD, ObladMG, et al (2007),"Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES III]". Diabetes research and clinical practice. 75(3): pp. 320-326. 13. Sikorska K, Romanowski Tand BielawskiKP (2011),"Pathogenesis and clinical consequences of iron overload in chronic hepatitis C-impact of host and viral factors related to iron metabolism". BioTechnologia. Journal of Biotechnology Computational Biology and Bionanotechnology. 92(1): pp. 54-65. 14. Stam T, SwaakA, KruitW, et al (2002),"Regulation of ferritin: a specific role for interferon-alpha (IFN-α)? The acute phase response in patients treated with IFN-α-2b". European journal of clinical investigation. 32(s1): pp. 79-83. 15. Tilg H (1997),"New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immunoregulatory and anti-inflammatory cytokine". Gastroenterology. 112(3): pp. 1017-21. 16. Torti FM and TortiSV (2002),"Regulation of ferritin genes and protein". Blood. 99(10): pp. 3505-3516. 17. WHO. Hepatitis C. factsheets No 164 4/2014; World Health Organisation 18. Yada N, KudoM, ChungH, et al, (2010),"PEG-IFNα/RBV Combination Therapy for Chronic Hepatitis C Patients Increases Serum Ferritin Level while It Improves Sustained Viral Response Rate". Intervirology. 53(1): pp. 60-65. Ngày nhận bài báo: 24/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017