Dịch tễ học, sinh bệnh học và cơ chế di truyền học trong bệnh lao kháng thuốc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan DỊCH TỄ HỌC, SINH BỆNH HỌC VÀ CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC TRONG BỆNH LAO KHÁNG THUỐC Ngô Thanh Bình* Bệnh lao kháng thuốc (LKT), đặc biệt là lao giới với hai mục tiêu chính: (1) ước đoán mức độ đa kháng thuốc (Multidrug Resistant đề kháng thuốc lao; và (2) theo dõi chiều hướng Tuberculosis, MDR-TB), là một vấn đề y tế thời tiến triển của đề kháng thuốc lao. Tổng cộng có 6 sự nghiêm trọng, không ngừng gia tăng tỉ lệ mắc báo cáo toàn cầu về đề kháng thuốc lao và 4 tài bệnh và tử vong trên toàn cầu hiện nay. Đây là liệu hướng dẫn thực hiện khảo sát về đề kháng nguyên nhân gây ra nhiều khó khăn cho việc thuốc lao(46). Đến năm 1997, kết quả khảo sát về phát hiện, tầm soát, điều trị, quản lý và kiểm soát LKT trên toàn thế giới đã cho thấy tỉ lệ MDR-TB bệnh lao trong cộng đồng của Chương trình mắc phải ở Nepal là 48%; Ấn độ (34%); chống lao (CTCL). Trong phần tổng quan này, NewYork (30%); Bolivia (15%), và Hàn quốc chúng tôi tập trung đề cập đến những diễn biến (15%)(32). mới về dịch tễ học, đặc điểm sinh bệnh học của Năm 1999, chiến lược điều trị có kiểm soát bệnh LKT, và những phát hiện mới về cơ chế di trong một thời gian ngắn (DOTS) mở rộng truyền học của chủng vi khuẩn (VK) lao kháng (DOTS-Plus) cho MDR-TB được triển khai nhằm thuốc cũng như trình bày một vài khuyến cáo chặng đứng sự lưu hành và lan rộng của VK mới trong điều trị LKT, nhằm làm tăng thêm sự LKT. Năm 2000, nhóm làm việc về chiến lược hiểu biết về bệnh lý này. DOTS mở rộng được thành lập. Có 5 yếu tố đảm DỊCH TỄ HỌC LAO KHÁNG THUỐC bảo thành công của DOTS: (1) Có sự cam kết của chính quyền, lãnh đạo y tế; (2) Phát hiện bệnh Tình hình lao kháng thuốc ở trên thế giới bằng soi đàm trực tiếp; (3) Sử dụng phác đồ điều Năm 1947, Pyle mô tả sự xuất hiện của VK trị ngắn ngày, thống nhất trong toàn quốc; (4) lao kháng thuốc khi dùng Streptomycin để điều Cung ứng thuốc thường xuyên, đầy đủ và đều trị lao trong một thời gian. Vào thập kỷ 50, các đặn; (5) Có hệ thống sổ sách ghi chép, báo cáo, nghiên cứu đã chứng minh có VK lao kháng kiểm tra giám sát và lượng giá chương trình là thuốc thuộc dòng hoang dại Mycobacterium nền tảng của các hoạt động phòng chống lao và tuberculosis (M. tuberculosis), ngay cả khi chưa cũng là biện pháp phòng chống sự xuất hiện và dùng thuốc kháng lao. Đến năm 1970, David cho lan rộng của đề kháng thuốc. Tuy nhiên, chiến rằng LKT xuất phát từ sự xuất hiện tự nhiên và lược DOTS không đủ kiềm chế dịch tễ lao ở các ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể của VK lao. Ông nước mà tỉ lệ LKT và tái trị cao. Đồng thời, Ủy đã tính được tỉ lệ đột biến kháng với từng loại ban Ánh sáng xanh cũng được thành lập nhằm thuốc kháng lao đối với 106 VK lao như sau: 40 đẩy mạnh việc dùng các thuốc kháng lao hàng VK lao kháng với SM; 5 VK lao kháng với INH; thứ hai có chất lượng, sử dụng thích hợp trong 0,1 VK lao kháng với RIF; 10 VK lao kháng với CTCL. Các kế hoạch của DOTS mở rộng đã EMB. Khả năng đột biến ngẫu nhiên kháng cùng chứng minh là một sự can thiệp có hiệu quả, lợi lúc với 2 thuốc RIF và INH là 0,1/106 x 5/106(1,2,8). ích và khả thi cho việc điều trị MDR-TB ở các Năm 1994, trước tình hình VK lao có xu nước kém phát triển(33,35). hướng đề kháng với các thuốc kháng lao ngày Từ 1999-2002, WHO khảo sát trên 55.779 càng nhiều, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã tiến trường hợp, tỉ lệ LKT như sau: (1) Đối với BN hành Đề án khảo sát tình trạng LKT trên toàn thế mới chưa điều trị lao: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao * Bộ môn Lao và Bệnh phổi - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Ngô Thanh Bình ĐT: 0908955945 Email: bsthanhbinh@yahoo.com Chuyên Đề Nội Khoa I 1 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 hàng thứ nhất là 10,2% (0 - 57,1%); kháng SM là TB ở BN mới là 4% và BN đã điều trị lao trước 6,3%; INH (5,9%); RIF (1,4%); EMB (0,8%); kháng đó là 20,9%. Tóm lại, tình hình LKT ở khu vực với nhiều thuốc lao là 1,9%; và tỉ lệ lao MDR-TB Tây Thái Bình Dương như sau: (1) Đối với BN trung bình là 1,1% (0 - 14,2%). (2) Đối với BN đã mới chưa điều trị: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao điều trị lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ một thứ hàng thứ nhất là 19,8%; kháng với nhiều thuốc là thuốc kháng lao: 18,4% (0 - 82,1%); kháng với 4%; và MDR-TB là 1,3%; (2) Đối với BN đã điều nhiều thuốc lao là 3,2%; và tỉ lệ MDR-TB là 7% (0 trị lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng - 58,3%)(36). thứ nhất là 39,9%; kháng với nhiều thuốc là 7,3%; Năm 2002, Quỹ Toàn Cầu Chống AIDS, và MDR-TB là 20,4%. Ở khu vực Đông Nam Á, Lao và Sốt Rét bắt đầu tài trợ cho các CTCL và tình hình LKT như sau: (1) Đối với BN mới chưa DOTS mở rộng đã có nhiều kế hoạch liên quan điều trị: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng thứ đến MDR-TB. Cuối năm 2004 đã có 30 kế hoạch nhất là 19,8%; kháng với nhiều thuốc lao là 4%; được trình bày. Mục tiêu chiến lược DOTS mở và MDR-TB là 1,3%. (2) Đối với BN đã điều trị rộng 2006 - 2015 là điều tra, quản lý và cung cấp lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng dịch vụ chẩn đoán và điều trị MDR-TB. Theo thứ nhất là 39,9%; kháng với nhiều thuốc lao là thống kê của WHO, vào năm 2004, trên thế giới 7,3%; và MDR-TB là 20,4%(37,40). tối thiểu có 104 nước có ít nhất một trường hợp Đồng thời, năm 2006, trong khi các CTCL MDR-TB, trong đó, đa số nước có từ 50 trường trên thế giới chưa giải quyết được tình trạng hợp MDR-TB trở lên. Tỉ lệ MDR-TB của một số MDR-TB thì nhân loại phải đối mặt với một tình nước như sau: cao nhất là Parkistan (9,6%); kế trạng kháng thuốc lao mới, đó là Lao siêu kháng đến Afghanistan (7,3%); Nga (6,0%); Trung quốc thuốc (Extensively drug resistant-TB, XDR-TB). (5,3%); Cambodia (4,2%); Ấn độ (3,4%); Song hành với sự gia tăng MDR-TB trên toàn thế Philippines (3,25%); Việt nam (2,3%); Tanzania giới, tỉ lệ XDR-TB cũng xuất hiện ở nhiều nước. (2,1%); Zimbabwe (1,9%); Nam phi (1,5%); Chẳng hạn, tháng 5/2006, xuất hiện trường hợp Myanmar (1,5%); Indonesia (0,7%); Thái lan XDR-TB/HIV ở Nam Phi. Từ 1/2005 đến 3/2006 (0,5%); và Kenya (0%)(37). có 221 trường hợp MDR-TB ở Tugela Ferry, Theo báo cáo của WHO, vào năm 2006, ở trong đó 53 trường hợp là XDR-TB và một nữa khu vực Tây Thái Bình Dương, có 82.087 MDR- số BN này không có tiền căn điều trị lao. Một TB trong tổng số 1.882.930 BN lao mới (chiếm nghiên cứu của CDC và WHO (2006), trong 4,4%) và 70.601 MDR-TB trong tổng số 289.214 17.690 mẫu được làm KSĐ của 49 nước có 20% là BN đã điều trị (chiếm 24,4%). Tỉ lệ MDR-TB ở MDR-TB, trong đó 2% là XDR-TB(15,38,42). BN lao mới thay đổi từ 0% (Cambodia) đến Đến năm 2007, trên toàn thế giới ước đoán có 11,1% (Northern Mariana Islands) và ở BN đã khoảng 0,5 triệu trường hợp MDR-TB, trong đó điều trị là từ 1% (Singapore) đến 27,5% có 27 nước có tần suất mắc MDR-TB cao nhất, (Mongolia). Các nước có tỉ lệ MDR-TB cao trong đứng hàng đầu là Ấn độ (131.000 trường hợp), khu vực là Trung Quốc, Philippines, Việt Nam. kế đến là Trung quốc (112.000), Liên bang Nga Tổng số MDR-TB ở BN mới của Trung Quốc, (43.000), Nam phi (16.000) và Bangladesh Philippines và Việt Nam chiếm 97% trường hợp (15.000). Tỉ lệ MDR-TB trong năm 2007 là 4,9%. và MDR-TB ở BN đã điều trị lao là 98% trường Trong đó, (1) Đối với BN mới chưa điều trị lao: tỉ hợp trong khu vực. Tỉ lệ MDR-TB ở Trung Quốc lệ MDR-TB là 3,1%. (2) Đối với BN đã điều trị lao chiếm 85% trường hợp MDR-TB trong khu vực. trước đó: tỉ lệ MDR-TB là 19% (41). Tháng Tỉ lệ MDR-TB ở BN mới và BN đã điều trị là 5% 11/2007, đã có 41 nước báo cáo có XDR-TB (38). và 25,5%. Philippines là nước có số MDR-TB Tuy nhiên, đến cuối tháng 3/2009 đã có 55 nước (9%) cao đứng thứ hai trong khu vực. Tỉ lệ MDR- báo cáo có XDR-TB và đến tháng 11/2009, tăng 2 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan lên 57 nước và vùng lãnh thổ có ít nhất 1 hợp MDR-TB được nhận điều trị vào năm 2010 trường hợp XDR-TB(44). WHO và CDC đã tuyên là 38.652 trường hợp, năm 2011 là 44.177 trường bố XDR-TB như là mối đe dọa khẩn cấp và hợp, và năm 2012 là 51.992 trường hợp. Chính vì nguy hiểm đối với vấn đề kiểm soát bệnh lao và thế, việc chẩn đoán và điều trị thích hợp các sức khỏe cộng đồng. Đồng thời, XDR-TB cũng trường hợp MDR-TB vẫn còn là những thách đưa ra thách thức mới đối với kiểm soát thức lớn và khó khăn cho CTCL trên toàn cầu. (41,44) HIV/AIDS toàn cầu . Tình hình LKT ở Việt Nam (45) Theo báo cáo cáo của WHO (2010) , vào Năm 1978, tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi năm 2008, trên thế giới có khoảng 440.000 trường (BVL&BP) Trung ương tỉ lệ LKT ở BN mới là hợp MDR-TB. Đến năm 2011, theo báo cáo của 18,18% và ở BN đã điều trị lao trước đó là Liên đoàn chống lao và bệnh phổi quốc tế 88,98%(3). Đến năm 1988, tỉ lệ LKT ở BN mới tại (46) (IUATLD) , đã cho rằng số trường hợp MDR- BVL&BP Trung ương tăng lên là 37,2%(18). Tại TB đã gia tăng trong vòng 5 năm qua, cụ thể theo BVL&BP Thái nguyên, nghiên cứu ở 50 BN lao số liệu thống kê vào năm 2010, trên thế giới ước phổi AFB (+) mới từ tháng 2 đến 10/2006, cho đoán có khoảng 650.000 trường hợp MDR-TB thấy tỉ lệ kháng thuốc lao chung là 40%; kháng trong số 12 triệu người mắc lao nhưng chỉ có với mỗi loại thuốc lao như INH, SM, RIF và EMB dưới 5% BN MDR-TB được làm kháng sinh đồ lần lượt là 28%, 20%, 8% và 4%; tỉ lệ kháng với 1, chẩn đoán (KSĐ), trong đó dưới 2% MDR-TB 2 và >3 thuốc là 26%, 10% và 4%; và tỉ lệ MDR-TB mới và 6% MDR-TB ở BN có tiền căn điều trị lao là 4%(7). Tình hình MDR-TB ở BN lao phổi tại Hải được phát hiện qua KSĐ. Trong số 27 nước có tỉ Phòng từ năm 2007 đến năm 2010, tỉ lệ MDR-TB lệ mắc MDR-TB cao nhất thế giới, tổng số BN chung 19,3%, tỉ lệ MDR-TB mới là 14,1% và tỉ lệ MDR-TB được phát hiện qua KSĐ vào năm 2010 MDR-TB ở BN đã điều trị lao là 33,6%(23). là 46.748 trường hợp (chiếm 19% trong số Tỉ lệ LKT tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, 250.000 (160.000 – 340.000) trường hợp lao phổi TP. Hồ Chí Minh(13,14) như sau: năm 1996, tỉ lệ nghi ngờ có MDR-TB). Các trường hợp MDR-TB kháng bất kỳ thuốc lao là 32,5%; kháng từng loại được làm KSĐ chẩn đoán chủ yếu xảy ra ở các thuốc: INH là 20,22%, SM (27%), RIF (2,4%), nước Châu Âu (13/15 nước), trong khi các nước EMB (0,8%); MDR-TB là 2,3%. Năm 1998 - 2000: Đông Nam Á và vùng Tây Thái Bình Dương thì trong 1.433 BN lao mới, tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc tỉ lệ này rất thấp. Ở các nước Châu Âu, có 30% (3 lao là 36,6%; kháng với từng loại thuốc: INH là – 79%) trường hợp mắc MDR-TB mới và 51% (23 25,1%, RIF (4%), SM (29,4%), EMB (2%); và MDR – 90%) trường hợp mắc MDR-TB ở BN có tiền là 3,8%. Trong 401 BN đã điều trị lao, tỉ lệ kháng căn điều trị lao được phát hiện qua làm KSĐ. Ở bất kỳ thuốc lao là 65%; kháng với từng loại Nam Phi tỉ lệ MDR-TB được làm KSĐ là hơn thuốc: INH là 54%, RIF (27%), SM (54%), EMB 20%. Ở 11 nước còn lại thì tỉ lệ mắc MDR-TB mới (7%); và MDR-TB là 25%. Năm 2003 – 2005, đối chưa có số liệu thống kê để công bố, trong khi tỉ với BN lao mới: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao là lệ MDR-TB ở BN có tiền căn điều trị lao được 30%; kháng với từng loại thuốc lao: INH là 18%, phát hiện qua làm KSĐ là dưới 5%. Ngoài ra, kết SM (25%), RIF (4%), EMB (1%); và MDR-TB là quả điều trị MDR-TB cũng chưa đạt được mục 3%. Đối với BN đã điều trị lao, tỉ lệ kháng bất kỳ tiêu đề ra ban đầu của WHO. Trên toàn thế giới, thuốc lao là 60%; kháng với từng loại thuốc lao: vào năm 2010, có trên 50.000 trường hợp MDR- INH (44%), SM (4%), RIF (15%), EMB (3%); và TB được nhận điều trị (chiếm 18%) trong khoảng MDR-TB là 14%. 290.000 (từ 210.000 – 380.000) trường hợp MDR- TB có tổn thương lao phổi. Nếu chỉ tính trong số Việt Nam là nước có số BN mắc MDR-TB 27 nước có tỉ lệ mắc MDR-TB cao nhất, số trường nhiều thứ ba trong khu vực Tây Thái Bình Chuyên Đề Nội Khoa I 3 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Dương. Tỉ lệ MDR-TB ở BN lao mới tăng từ 2,3% phác đồ điều trị lao không hợp lý, không đầy đủ, (năm 1997) lên 2,7% (năm 2007) và tỉ lệ MDR-TB không có được sự gắn kết của người bệnh với ở những BN đã điều trị lao cũng tăng từ 14% các phác đồ điều trị lao được chọn, cả thầy thuốc (năm 1997) lên 19% (năm 2007)(4,37,41). Theo WHO và BN không tuân thủ các nguyên tắc điều trị ước đoán tỉ lệ MDR-TB được phát hiện qua làm lao, hoặc BN thiếu kiến thức (thiếu thông tin KSĐ ở Việt nam có chiều hướng tăng theo thời hoặc không được giải thích cặn kẽ trước khi bắt gian, cụ thể vào năm 1995 là 37% (29 – 49%), và đầu điều trị) cũng như thuốc kháng lao được đến năm 2010 là 54% (43 – 71%). Vào năm 2010, cung cấp không đều đặn, hoặc kém phẩm chất, tổng số BN MDR-TB được phát hiện qua KSĐ ở là những yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng các Việt nam là 101 trường hợp (chiếm 2,8% trong số đột biến kháng thuốc lao và những trường hợp 3.600 (2.900 – 4.300) trường hợp lao phổi nghi này sẽ phát triển thành “LKT mắc phải”. Sự phát ngờ có MDR-TB). Đồng thời, số trường hợp triển của LKT mắc phải thường xảy ra trong các MDR-TB được nhận điều trị vào năm 2010 là 101 hang của phổi khi có một số lượng lớn VK lao trường hợp, năm 2011 là 700 trường hợp, và năm nhanh chóng sinh sản. Hiếm khi, sự kém hấp 2012 ước đoán là 1.500 trường hợp(46). thu với một hoặc nhiều thuốc kháng lao được SINH BỆNH HỌC TRONG LAO KHÁNG xem là có liên quan đến LKT mắc phải. Đồng thời, hậu quả của sự lan truyền VK LKT từ THUỐC người này sang người khác có thể gây ra “LKT Các yếu tố nguy cơ gây bùng phát bệnh tiên phát”. Ngoài ra, thời gian điều trị kéo dài, LKT điều trị lặp đi lặp lại làm cho VK lao có thể Kể từ khi streptomycin (SM) được phát hiện kháng cùng lúc với nhiều thuốc kháng và sử dụng như một thuốc kháng lao đầu tiên lao(10,22,25,26,32,36). trong điều trị lao vào năm 1944, phần lớn việc Đồng thời, bệnh LKT còn là hậu quả của điều trị lao đạt kết quả lành bệnh một cách nhiều yếu tố chương trình chống lao chồng chéo ngoạn mục. Tuy nhiên, sau đó một thời gian, như giám sát điều trị lao không hiệu quả, thiếu xuất hiện những trường hợp bệnh lao tái phát. một công thức điều trị lao chuẩn; lồng ghép Điều này được lý giải là do sử dụng đơn trị liệu chương trình chống lao trong chăm sóc sức khỏe bằng SM làm bùng phát các chủng VK LKT với ban đầu không tốt; nguồn lực không đủ; bất ổn SM và tầm quan trọng của VK LKT trong điều trị hoặc thiếu các cam kết chính trị; và các CTCL càng trở nên rõ ràng hơn. Đối với chủng hoang không được hỗ trợ và/hoặc quản lý yếu kém (khi dã của VK lao, được biết có khoảng 1/106 VK đề điều trị lao không được theo dõi kiểm soát trực kháng tự nhiên với một thuốc kháng lao và tiếp, đặc biệt trong giai đoạn tấn công) cũng dẫn những BN lao phổi có hang có thể chứa 1/106- đến làm bùng phát bệnh LKT(10,18,22,32,34,36). 9 1/10 VK lao trong một tổn thương đơn độc. Do Ngoài ra, những nguy cơ khác gây LKT có đó, bất kỳ BN nào được điều trị lao với chỉ một thể còn thấy ở những BN có tiền căn điều trị lao loại thuốc kháng lao sẽ có nguy cơ cao xuất hiện hoặc những BN bị lao tái phát, sự lan truyền chủng VK lao đề kháng với loại thuốc đó. Một số LKT do di dân từ những vùng có độ lưu hành BN được đơn hóa trị liệu đã và đang là nguyên lao cao, những BN đã từng bị ở tù, ở nhà dưỡng nhân tạo ra kháng thuốc lao mắc phải. Đây là các lao, hoặc mắc các bệnh suy giảm miễn dịch như nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến bệnh lao nhiễm HIV, đái tháo đường, Sự lây lan đề kháng thuốc và hậu quả tất yếu của nó là sự M.tuberculosis đề kháng thuốc lao với những lây truyền các chủng kháng thuốc trong cộng người tiếp xúc đã tạo ra những trường hợp mắc (22,25,26,30) đồng . lao mới có kháng thuốc tiên phát, cuối cùng dẫn Điều trị đơn thuần với một thuốc kháng lao, đến đề kháng với nhiều loại thuốc kháng lao. 4 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan Điều này không được nhìn nhận như là một vấn cứu đặc điểm sinh học của các VK LKT so với đề cơ bản cho đến những năm 1990, khi có vài VK lao còn thụ cảm, đã cho thấy có một số đặc đợt bùng phát bệnh MDR-TB đã được ghi nhận điểm của VK LKT như sau: (1) Xuất hiện một số ở những vùng khác nhau trên thế giới. Sự lan khâu chuyển hóa mới, ức chế các mắt xích trong rộng của bệnh MDR-TB gia tăng thêm nữa bởi hoạt động chuyển hóa các chất, (2) Tăng các sản các CTCL không hiệu quả, thiếu nguồn tài chính, phẩm chuyển hóa với các chất, chống lại quá giải quyết yếu kém các vấn đề thông khí, cũng trình ức chế trong tế bào, (3) Tăng các chất ức chế như chậm trễ trong việc phát hiện MDR- hoạt động của hệ thống men trong tế bào, (4) Tạo TB(2,8,24,25,32,41). nên một hệ thống men có tác dụng làm suy yếu Cơ chế sinh bệnh học của LKT quá trình ức chế trong tế bào, và (5) Giảm thẩm Về phương diện sinh học, một dòng VK gọi thấu các chất và VK qua màng tế bào. Đối với là kháng thuốc khi số lượng VK kháng thuốc đạt VK lao kháng SM, có sự gia tăng hoạt động của tỉ lệ 1%. VK dùng một số cơ chế để đạt được sự các men aspartamino-transferase và kháng thuốc. Những cơ chế này có thể chia valinaminotransferase làm giảm hoạt tính men thành ba nhóm: (1) Cơ chế làm vững thành tế alaniaminotransferase, giảm khả năng tổng hợp bào (giảm tính thấm đối với thuốc và bơm đẩy), inozid. Đối với VK lao kháng INH có thể giảm (2) Tiết ra men làm giảm hay bất hoạt tác dụng tính kháng cồn toan của M. tuberculosis, giảm độc của thuốc, chẳng hạn như men -lactamases, và lực và giảm khả năng gây bệnh. Đối với VK lao (3) Làm thay đổi mục tiêu tác dụng của thuốc kháng RIF, có thể hoạt động của men catalase như sự đột biến đơn độc trong “gen quan vẫn giữ nguyên (Meisner; Schrider, 1971) nhưng trọng”. Thông tin di truyền đối với những tính Dadi (1967) và Mancini (1971) lại thấy VK lao chất này có thể được đòi hỏi theo những yếu tố giảm độc lực trên thí nghiệm ở chuột. Năm 1993, di truyền di động ngoại sinh như plasmids hoặc những hiểu biết cơ bản về phân tử đã cho thấy transposons hoặc trong nhiễm sắc thể. VK lao về được cơ chế kháng thuốc đối với một vài loại cơ bản không khác biệt mấy so với nhiều VK thuốc. Zang và cộng sự báo cáo về sự biến mất khác, chúng cũng sử dụng một trong các cơ chế của một gen riêng rẽ mã hóa phản ứng catalase kháng thuốc này. Thứ nhất, VK lao biến chuyển và peroxydase sẽ tạo nên kháng với INH. Năm thành tế bào làm giảm tính thấm đối với thuốc. 2003, những phát hiện mới cho thấy rằng hiện Thứ hai, VK lao tiết ra men làm giảm hoạt tính tượng kháng thuốc là do chuyển vị hay nhiều của thuốc như men -lactamases và những men gen trong nhiễm sắc thể của VK lao. Nhiều làm giảm mục tiêu của thuốc. Những cơ chế này nghiên cứu cho thấy rằng hiện tượng VK lao đã được chứng minh để giải thích sự đề kháng kháng với nhiều loại thuốc là kết quả của những tự nhiên của nhiều loại VK lao đối với những thay đổi gen mã hóa protein là bia tác dụng của thuốc kháng lao được sử dụng thường xuyên. các thuốc kháng lao. Vấn đề này nói lên sự phức Đề kháng đối với thuốc kháng lao được dùng tạp trong điều trị MDR-TB cũng như cần phát trong điều trị lao nói chung phụ thuộc vào cơ hiện sớm MDR-TB – một vấn đề thời sự hiện chế đề kháng thuốc thứ ba đó là làm giảm mục nay. Với phương pháp cổ điển, quá trình cấy và tiêu của thuốc bằng cách gây đột biến những làm kháng sinh đồ phải mất 2 – 3 tháng mới có “gen đích quan trọng” (key target gens). Vì vậy, kết quả. Nhưng hiện nay, với kỹ thuật BACTEC, sự đề kháng của VK lao là do có những đột biến có thể cho biết kết quả đề kháng hay nhạy cảm xảy ra trong nhiễm sắc thể. MDR-TB phản ánh của VK lao với thuốc trong 7 – 10 ngày. Cùng với sự tích tụ những đột biến riêng rẽ trong một vài các phương pháp sinh học phân tử, có 3 phương gen độc lập và không ghi nhận có nghẽn tắc pháp giúp phát hiện VK lao thụ cảm hay kháng “block” trong lao đa kháng thuốc. Khi nghiên thuốc đã ra đời. Trong đó, hai kỹ thuật dựa trên Chuyên Đề Nội Khoa I 5 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 khuyếch đại gen của vùng chốt những gen phối tuberculosis kháng với ít nhất cả hai Rifampicin hợp với hiện tượng kháng thuốc. Các đoạn ADN và Isoniazid. khuyếch đại được phân tích với đoạn ADN Lao siêu kháng thuốc (Extensively (PCR – SSCP). Những thay đổi gen liên quan Resistant Tuberculosis, XDR-TB) là gồm MDR- đến kháng thuốc được so sánh với các đoạn PCR TB kết hợp với kháng bất kỳ một thứ thuốc có được từ các VK lao thụ cảm. Kỹ thuật thứ ba fluoroquinolones và kháng tối thiểu với một dựa trên đoạn chứa gen luciferase flux. Những trong ba thuốc kháng lao loại chích hàng thứ hai đoạn luciferase cho phép lây bệnh cho VK lao. (như capreomycin, amikacin, kanamycin). Kỹ thuật này đang thịnh hành để tìm những Đồng thời, ngày nay, LKT không còn được thuốc kháng lao mới hơn là để đánh giá khả phân nhóm là LKT tiên phát và LKT mắc phải năng thụ cảm của thuốc. Điều này đã mở ra như trước đây nữa. Vì để thuận lợi cho việc quản nhiều triển vọng trong điều trị bệnh lao trong lý bệnh LKT theo CTCL nên IUATLD(42) cũng tương lai gần, đặc biệt là bệnh LKT(1,6,9,11,21,26,29,31). phân LKT thành 2 nhóm: (1) LKT mới: là khi một Những chủng hoang dại của M. tuberculosis BN chưa bao giờ điều trị lao trước đó hoặc đã mà chưa bao giờ tiếp xúc với thuốc kháng lao sẽ điều trị lao dưới một tháng có tiếp xúc với chủng không bao giờ có đề kháng về phương diện lâm VK LKT; (2) LKT xảy ra ở những BN đã có điều sàng. Tuy nhiên cũng có một vài ngoại lệ, nhưng trị lao như lao tái phát, lao bỏ trị, lao thất bại với những ngoại lệ này không được xem là có đóng phác đồ I và II (thường do điều trị lao không góp đáng kể đến toàn bộ vấn đề LKT. Chẳng đúng nguyên tắc như BN tự ý bỏ trị, hoặc dùng hạn, những chủng M. tuberculosis tìm thấy ở thuốc lao không đủ liều, không đủ thời gian, Madras, Ấn độ có một mức độ đề kháng cao đối hoặc cơ địa BN đang mắc bệnh nặng trầm trọng với thiacetazone (TB1) và para-aminosalicylic gây suy giảm miễn dịch nhất là nhiễm acid (PAS) hơn là những chủng VK lao ở Anh. HIV/AIDS, đái tháo đường, sử dụng corticoid Hầu hết những chủng Bovine thì kháng tự nhiên kéo dài, bệnh lý ác tính ). với PAS và PZA, và phần lớn các Mycobacteria CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC TRONG LAO khác không gây ra bệnh lao có khuynh hướng đề KHÁNG THUỐC kháng với các thuốc kháng lao ưu tiên hàng thứ nhất(17,22,34). Trong những năm gần đây có một số đáng Bệnh LKT được định nghĩa khi VK lao M. kể công trình nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn về tuberculosis kháng với ít nhất một loại thuốc cơ chế kháng thuốc và để xác định những gen bị kháng lao hàng thứ nhất. Năm 2008, Liên đoàn ảnh hưởng. Sử dụng cơ sở dữ liệu phân tử giúp chống lao và bệnh phổi quốc tế (IUATLD) đã phát triển những phương pháp mới để phát hiện chia bệnh LKT thành 4 loại(42): MDR-TB sớm hơn(1,6,9,11,12,19,21,26,29,31). Lao đơn kháng thuốc (Mono–resistant Đề kháng RIF Tuberculosis): khi VK lao M. tuberculosis kháng RIF có phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụng với một loại thuốc kháng lao hàng thứ nhất. ngăn cản tổng hợp mARN bằng cách gắn với Lao kháng nhiều thuốc (Poly–resistant ARN polymerase. Đối với các VK thường như Tuberculosis): khi VK lao M. tuberculosis kháng Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Neisseria với ít nhất hai loại thuốc kháng lao hàng thứ meningitidis kháng với RIF bằng cách gây đột nhất nhưng không bao gồm cả hai Rifampicin và biến gen tiểu đơn vị  (rpoB) của chuỗi ARN Isoniazid. polymerase. Đối với VK lao M. tuberculosis và M. Lao đa kháng thuốc (Multidrug–resistant leprae, cũng tìm thấy đột biến gen rpoB của hơn Tuberculosis, MDR-TB): khi VK lao M. 97% trường hợp LKT. Mặc dù, ghi nhận có đột 6 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan biến gen rpoB ở M. avium và M. intra-cellulare hoạt động và sự đề kháng đối với INH như gen kháng RIF, nhưng đây là đề kháng tự nhiên đối kasA (ketoacid synthase), gen ceoA (UDP với RIF, là kết quả của cơ chế thoái biến thường galactopyranose reductase), và các gen chi phối xảy ra ở VK lao tăng trưởng nhanh. NADH và men dehydrogenase của VK lao. Đề kháng INH Đề kháng PZA Hiện nay có rất nhiều thông tin với những Có một sự hiểu biết khá rõ về cơ chế đề bước tiến vượt bậc cả về di truyền học lẫn hóa kháng thuốc của M.tuberculosis (mắc phải) và sinh học, đề cập đến quá trình hoạt hóa tiền chất M.bovis (tiên phát) bằng cách phá vỡ men INH thành một dẫn suất mạnh, và hoạt động pyrazinamidase/nicotinamidase. Những chủng cuối cùng là trên sự tổng hợp sinh học acid M. tuberculosis nhạy cảm tạo ra men mycolic. INH được tiếp nhận bởi M. tuberculosis pyrazinamidase chuyển đổi PZA thành acid một cách tích cực và được oxýt hóa bởi men pyrazinoic, được xem là một chất bán hoạt động. catalase-peroxidase của VK lao. Sự thiếu vắng Hoạt động của acid pyrazinoic được cho là có hoạt động của men catalase kéo dài là một chỉ ảnh hưởng kết hợp của tính hoạt động chuyên điểm cho sự kháng INH và ngày nay được biết biệt và khả năng làm pH thấp hơn dưới mức là do có sự đột biến gen chi phối men này. Hiện dung nạp của cơ quan đích. Tuy nhiên, cơ chế tượng này được quan sát ở khoảng 50% trường hoạt động chính xác của thuốc thì chưa rõ ràng. hợp lâm sàng. Đồng thời, với sự hiện diện của Đề kháng EMB men catalase-peroxidase, một chất trung gian EMB đặc biệt ức chế sinh tổng hợp thành hoạt động được tạo ra, sẽ ức chế hoạt động của tế bào VK lao. Sự kháng EMB liên quan đến men enol-ACP reductase, được ký hiệu là inhA, những thay đổi ở một vùng thuộc hệ gen được có ảnh hưởng trong việc tổng hợp acid mycolic. xác định là embCAB, là ký hiệu của men Đột biến gen inhA có liên quan đến đề kháng arabinosyl-transferases, có tác dụng duy nhất INH trong khoảng 25% trường hợp. Sự đề kháng trong tổng hợp những thành phần của thành Isoniazid xảy ra với nồng độ thấp (MIC tế bào VK lao như arabino-galactan và 1mg/ml). Phần lớn đột biến gen gây nên sự điều lipoarabinomannan. Sự kháng thuốc là do sự chỉnh biểu hiện của gen inhA. Vì vậy, số lượng tích lũy quá mức những dữ kiện di truyền men tương ứng gia tăng đã làm mất hoàn toàn quyết định biểu hiện protein Emb và sự đột hoạt động tác dụng ức chế của thuốc. Ngoài ra, biến cấu trúc ở EmbB. Sự đột biến gen liên hiếm khi đột biến xảy ra tại vị trí tương tác với quan đến sự đề kháng ở nồng độ cao, xảy ra dạng hoạt hóa của INH. Chính cấu trúc không dưới 65% trường hợp kháng thuốc của M. gian ba chiều của men enol-ACP reductase đã tuberculosis. Trong khi đó, sự đề kháng ở nồng cho phép phân tích chi tiết sự tương tác của men độ thấp hơn (< 10 mg/ml) thường xảy ra nhất với INH để từ đó đề ra phác đồ điều trị hợp lý đối với 35% trường hợp kháng thuốc không có trong tương lai. Ngoài ra, sau khi xác định được biểu hiện đột biến gen EmbB. Sự kháng thuốc gen katG và inhA, có 10 – 20% trường hợp đề hay nhạy cảm tự nhiên với EMB của non- kháng INH bị thiếu sự đột biến gen. Khi nghiên tuberculous mycobacteria cũng được xác định cứu những gen hỗ trợ thì phát hiện gen ahpC, là bởi vùng gen Emb. ký hiệu của men alkyl hydroperoxide reductase. Đột biến gen ahpC được xác định trong khoảng Đề kháng SM 10 – 15% trường hợp là nguyên nhân gây ra sự Cơ chế kháng aminoglycosides thường gặp đột biến kháng thuốc. Khoảng dưới 10% trường nhất ở VK là do những men làm giảm hoạt tính hợp LKT INH không rõ cơ chế. Có một vài gen của aminoglycosides bằng plasmids hoặc đang được nghiên cứu có ảnh hưởng lớn đến transposons. Tuy nhiên, yếu tố quyết định gây Chuyên Đề Nội Khoa I 7 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 nên sự đề kháng ngoại sinh thì không được mô gen rrs (là ký hiệu của 16S rARN). Những vòng tả ở VK lao. M. tuberculosis gây kháng thuốc bằng 16S rARN tương tác với ribosomal protein S12 cách gây đột biến gen mục tiêu của SM trong tạo nên vị trí đột biến gen thứ phát. Sự đột biến ribosome. Vị trí đột biến gen chính yếu là gen gen ở những cấu trúc đó được xác định trong rpsL (là ký hiệu của ribosomal protein S12) và 50% và 20% trường hợp LKT. Bảng 1: Cơ chế di truyền học về đề kháng thuốc lao của Mycobacterium tuberculosis Thuốc kháng Cơ chế tác dụng Những gen bị ảnh Tần suất Cơ chế lao hưởng đột biến gen kháng thuốc INH Ức chế sinh tổng hợp katG (catalase- 42 – 58% -Gây đột biến gen katG dẫn đến thất bại acid mycolic peroxidase) tạo ra chất trung gian hoạt động của inhA (enol-acyl 21 – 34% INH carrier protein -Biểu hiện quá mức inhA cho phép tiếp tục tổng hợp acid mycolic. reductase) -Đột biến ahpC có thể vừa là một chất ahpC (alkyl chỉ điểm đối với những sang thương hydroperoxide 10 – 15% trong katG reductase) RIP Ức chế quá trình sao rpoB 96 – 98% Đột biến gen rpoB để ngăn cản sự tương chép tác với rifampicin SM Ức chế tổng hợp protein rpsL (ribosomal protein 52 – 59% Đột biến để ngăn cản tương tác với SM. S12) Sự đề kháng không liên hệ với đột biến rrs (16S rARN) 8 – 21% rpsL hoặc rrs thường ở mức độ thấp. EMB Ức chế sinh tổng hợp embCAB (arabinosyl 47 – 65% Biểu hiện quá mức hoặc đột biến gen rabinogalactan và transferase) embB cho phép tiếp tục sinh tổng hợp lipoarabinomannan arabinan. Sự đề kháng không liên hệ với đột biến embB thường ở mức độ thấp. PZA Không biết pncA (pyrazinamidase- 72 – 97% Làm mất tác dụng của PZA dẫn đến làm nicotinamidase) giảm chuyển đổi PZA thành acid pyrazinoic. Fluoro Ức chế chuỗi xoắn kép gyrA (tiểu đơn vị A của 75 – 94% Đột biến gen ở gyrA để ngăn cản tương quinolones DNA ADN) tác với fluoroquinolones. Đột biến gen ở gyrB (tiểu đơn vị B của gyrB và bơm đẩy có thể góp phần gây nên ADN) kháng thuốc. Đề kháng Fluoroquinolones (Topoisomerase IV), (3) protein màng tế bào Bùng nổ hiện nay của MDR-TB là sử dụng điều chỉnh nồng độ thuốc trong tế bào bằng Fluoroquinolones như là những thuốc kháng cách dung hòa tính hấp thụ và tính đẩy thuốc lao hàng thứ hai. Bởi vì sử dụng thường xuyên ra. Sự tích lũy đột biến ở một vài gen này là cần Fluoroquinolones trong cộng đồng như là thiết để đạt được sự kháng thuốc mức độ cao. thuốc kháng sinh toàn thân nên khi sử dụng Khi thí nghiệm với M. tuberculosis cho thấy một Fluoroquinolones trong điều trị bệnh nhân bị kiểu phát triển kháng thuốc quen thuộc bao MDR-TB, sẽ tạo ra những chủng M. tuberculosis gồm một quá trình, đó là sự hiện diện đột biến kháng fluoroquinolones. Mặt khác, cơ chế phân gen gyrA kháng ciprofloxacin và sự kháng chéo tử của sự đề kháng fluoroquinolones là một quá những fluoroquinolones khác như ofloxacin. trình phức tạp gồm nhiều bước. Nghiên cứu ở Gần đây, sự phát hiện về đặc tính bơm đẩy của vi khuẩn thường cho thấy biểu hiện của gen đột VK lao, sự đột biến gen gyrA (gây sự kháng biến kháng thuốc xảy ra ở: (1) chuỗi xoắn kép quinolones mức độ thấp) và gyrB đã đóng góp ADN (bao gồm hai tiểu đơn vị gen gyrA và một hiểu biết hoàn chỉnh hơn về cơ chế kháng gyrB), (2) men đồng phân hóa định khu IV fluoroquinolones ở VK lao. 8 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan MỘT VÀI KHUYẾN CÁO MỚI VỀ DI nhưng có thể đạt được trong tế bào. Vì vậy, mặc TRUYỀN HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ LAO dù tính nhạy cảm chưa thích hợp, nhưng INH và KHÁNG THUỐC EMB gây tổn thương thành tế bào có thể được Đầu tiên, tính chất phân tử có thể cung cấp dùng kết hợp với các thuốc kháng lao hàng hai thông tin về khả năng độc hại của một chuỗi đặc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị LKT. biệt. Vì vậy, một chủng VK lao kháng INH bằng Có những báo cáo nghiên cứu đang còn cách gây đột biến gen inhA (catalase dương tính) trong giai đoạn thử nghiệm ủng hộ vai trò sẽ có thể biểu hiện mối đe dọa lớn cho BN và kháng sinh nhóm -lactam như imipenem hoặc những người tiếp xúc hơn là một chủng VK lao amoxicilline-clavulanate trong điều trị bệnh kháng INH bị đột biến gen chi phối men catalase nhân MDR-TB. Điều này có thể là một phản peroxidase. Chủng VK lao đột biến gen inhA ánh hiệu quả của những thuốc này khi tính cũng có thể hiện diện mức độ đề kháng thấp ( 1 thấm và tương tác của thành tế bào với men - g/ml), do đó trong một tình huống mà quyền lactamase bị làm giảm. Những chiến lược khác lựa chọn điều trị bị giới hạn thì có thể cho phép đối với tính thấm thành tế bào khi sử dụng dùng tiếp INH trong phác đồ điều những thuốc ức chế những bơm đẩy (reserpin, trị(1,9,11,12,16,21,26,31). thuốc ức chế kênh calcium, cycloserine, và Đối với RIF, thầy thuốc lâm sàng có thể những thuốc khác) vẫn còn chưa được hiểu dựa vào ưu thế của những đột biến gen rpoB biết rõ về mặt VK học. Vai trò điều trị đối với riêng biệt và vẫn sử dụng tính nhạy cảm của những hợp chất như clarythromycin và ngay rifabutin và dẫn chất rifamycin mới (KRM cả những thuốc điều chỉnh miễn dịch như 1648). Điều này quan trọng trong việc quản lý interferon  thì chưa được biết. những chủng VK lao kháng RIF có những đột Cuối cùng, sự phát triển của thuốc đang biến gen chuyên biệt đó. được tiếp tục bằng các nghiên cứu chuyên sâu về Đối với EMB, EMB là một thuốc cần quan sinh học phân tử nhằm tạo ra những thuốc tâm, đặc biệt EMB vẫn còn hữu dụng trong quản kháng lao mới, hiệu quả hơn những thuốc kháng lý nhiễm M. avium mặc dù kết quả về tính nhạy lao hiện nay. Các thuốc mới hàng đầu đang cảm trên thí nghiệm thấp. Điều này là do EMB nghiên cứu như 5 – chloropyrazinoic esters của làm cho thành tế bào không được tổ chức hóa và Pyrazinamide có tác dụng chống lại những vì vậy làm tăng tính nhạy cảm đối với các thuốc chủng kháng pyrazinamide; PA824 là một dạng khác. Thật ra, gen đột biến kháng thuốc tăng tương tự nitroimidazolpyran liên quan đến trưởng trong sự hiện diện của EMB có thể làm metronidazole; oxazolidinones như là U – mất lipoarabinomannan của thành tế bào. Một 100480, U – 100592 và U – 100766; và quan điểm khác cho rằng EMB liên quan đến sự thiolactomycins. Sự khám phá ra bộ gen hoàn tồn tại gen đột biến ở nồng độ thấp là do sự biểu chỉnh của M. tuberculosis cũng góp phần quan hiện quá mức của những protein Emb và có giá trọng trong sự phát triển thuốc kháng lao mới trị MIC < 10 g/ml. Trong khi ở nồng độ này của trong tương lai. EMB không thể đạt được trong huyết tương, Chuyên Đề Nội Khoa I 9 Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Bảng 2: Thuốc kháng lao hàng thứ hai dùng trong điều trị LKT Thuốc Chú thích Thuốc nhóm hai cũ và mới: Fluoroquinolones là những thuốc tác dụng mạnh nhất trong nhóm này Fluoroquinolones, Ethionamide, Prothionamide PAS, Clofazimine, Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, D-Cycloserine, Thiazetazone Imipenem Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và trên thí nghiệm ủng hộ vai trò của kháng Amoxicilline-clavulanate sinh -lactam trong quản lý MDR-TB Clarythromycin Có tác dụng hợp lực trong điều trị phối hợp Dùng trong những trường hợp chuyên biệt: Mức đề kháng thấp ( 1 g/ml), đột biến gen inhA. Isoniazid Mức đề kháng thấp ( 1 g/ml),không có đột biến gen embB. Có thể hữu Ethambutol ích không tương ứng của MIC. Rifabutin hoặc KRM1648 Hữu ích trong sự hiện diện của sự đột biến gen rpoB gây kháng RIF. Interferon  Một vài cơ sở lý luận ủng hộ cách sử dụng ngoại lệ của nó Đang nghiên cứu Tác dụng chống chủng vi khuẩn lao kháng PZA 5 – chloropyrazinoic esters của PZA Chất đồng đẳng Nitroimidazolpyran liên quan đến metronidazole PA824 Nhóm thuốc mới có tác dụng kháng lao Oxazolidinomes Nhóm thuốc mới có tác dụng kháng lao Thiolactomycins tuberculosis clinical isolates”, Antimicrobial Agents and KẾT LUẬN Chemotherapy 48, pp: 596–601. Bệnh lao đa kháng thuốc vẫn còn đe dọa sức 7. Chu Thị Mão, Hoàng Hà (2007), “Đặc điểm lâm sàng, Xquang và tính chất vi khuẩn kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi mới khỏe cộng đồng, đặc biệt ở những vùng có tỉ lệ AFB (+) tại Thái Nguyên”, Tạp chí Thông Tin Y Dược, Nhà xuất mắc lao cao và hoạt động CTCL không hiệu quả. bản TU, Hà Nội, tr. 153-158. 8. Crofton J (1994), “Multidrug resistance: danger for the Third Do đó, sự hiểu biết sâu sắc về dịch tễ học, sinh World”. In Porter JDH, McAdam, KDNJ. Editors: “Tuberculosis bệnh học của bệnh lao kháng thuốc cũng như back to the future”, Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 231-233. nắm vững cơ chế di truyền học của VK lao 9. Espasa M, Gonzalez-Martin J, Alcaide F, et al (2005), “Direct detection in clinical samples of multiple gen mutations kháng thuốc là cơ sở khoa học giúp giải quyết causing resistance of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid các vấn đề quan trọng như phát hiện, chẩn đoán and rifampicin using fluorogenic probes”, J. Antimicrob. sớm bệnh lao kháng thuốc, phát minh những Chemother. (55), pp.860-5. 10. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ. thuốc kháng lao mới và chiến lược điều trị lao (2001), “Global trends in resistance to antituberculosis drugs”. thích hợp trong quản lý và kiểm soát tốt bệnh lao New England Journal of Medicine, 344, pp: 1294-1302. 11. Hazbon MH (2004), “Recent advances in molecular methods kháng thuốc trong cộng đồng, đặc biệt là MDR- for early diagnosis of tuberculosis and drug-resistant TB và XDR-TB. tuberculosis”, Biomedica, (24), pp.149-62. 12. Hillemann D, Weizenegger M, Kubica T, Richter E, Niemann TÀI LIỆU THAM KHẢO S (2005), “Use of the genotype MTBDR assay for rapid 1. Anandi Martin et al (2007), “Drug resistance and Drug detection of rifampin and isoniazid resistance in resistance detection”, Textbook of Tuberculosis, pp. 635-660. Mycobacterium tuberculosis complex isolates”, J. Clin. 2. Aziz MA, Wright A, Laszlo A, et al. (2006), “Epidemiology of Microbiol., (43), pp.3699-703. antituberculosis drug resistance (the Global Project on Anti- 13. Hoàng Thị Phượng, Trần Văn Sáng, Lê Thị Kim Hoa, Phạm tuberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated Thị Thái Hà (2009), “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm analysis”, Lancet, (368), pp.2142-54. sàng của lao phổi có vi khuẩn lao kháng đa thuốc”, Kỷ yếu Hội 3. Bộ Y tế - CTCLQG (2001), Phát hiện và điều trị bệnh lao (sách nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III-11/2009, tp.HCM, tr. dịch), Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 221-235. 265-271. 4. Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn quản lý bệnh lao, Chương trình chống 14. Hoàng Thị Quý, D.C. Giang, N.C. Quy, M. BorgDorff. (2004) lao quốc gia Việt nam, Nhà xuất bản Y học Hà nội. “Phân tích kết quả điều tra nhóm bệnh nhân lao mạn tính tại 5. Chaulet P, Boulahbal F, Grosset J (1995), “Surveillance of drug thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1997-2000”. Kỷ yếu các công resistance for tuberculosis control: why and how?”, Tubercle trình nghiên cứu khoa học lao và bệnh phổi năm 2004. and Lung Disease 76, pp: 487-492. 15. Jeon CY et al (2008), “Extensively drug-resistant tuberculosis 6. Cheng, AF, Yew WW, Chan EW et al (2004), “Multiplex PCR in South Korea: risk factors and treatment outcomes among amplimer conformation analysis for rapid detection of gyrase patients at a tertiary referral hospital”, Clinical Infectious mutations in fluoroquinolone-resistant Mycobacterium Diseases, 46(1), pp.42–49. 16. Kim SY, Park YJ, Song E, et al (2006), “Evaluation of the 10 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan CombiChip Mycobacteria Drug-Resistance detection DNA complex DNA and Rifampin Resistance in Clinical Specimens chip for identifying mutations associated with resistance to from Tuberculosis Patients by the Line Probe Assay; a Large isoniazid and rifampin in Mycobacterium tuberculosis”, Scale Study”, J. Clin. Microbiol., (44), pp.4384-8. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., (54), pp.203-10. 32. World Health Organization (1997), Anti-tuberculosis drug 17. Kochi A, Vareldzis B, Styblo K (1993), “Multi-drug resistant resistance in the world. Report No. 1. Prevalence and trends. WHO/ tuberculosis and its control”, Research in Microbiology, 73, pp: TB/97.229, 1997. 219-224. 33. World Health Organization (2000). Guidelines for establishing 18. Lê Ngọc Vân (1996), “Tình hình kháng thuốc ban đầu của DOTS- PLUS pilot projects for the management of multi-drug Mycobacterium tuberculosis phân lập từ BN lao phổi mới phát resistant tuberculosis (MDR-TB). Geneva, (WHO/CDS/ TB/2000. hiện tại một số địa phương phía bắc Việt nam (1989 - 1992)”, 279). Luận án phó tiến sỹ Y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ học, Hà Nội. 34. World Health Organization (2001). Global Strategy for 19. Mailaender C, Reiling N, Engelhardt H et al (2004), “The Containment of Antimicrobial Resistance, Geneva, 2001. MspA porin promotes growth and increases antibiotic 35. World Health Organization (2002). DOTS-Plus: Preliminary susceptibility of both Mycobacterium bovis BCG and Results and Emerging Issues. Proceedings of the Meeting of the Stop Mycobacterium tuberculosis”. Microbiology, 150: 853-64. TB Working Group on DOTS-Plus for MDR TB. 20. Martin A, Portaels F, Palomino JC (2007), “Colorimetric redox- WHO/CDS/TB/2002. 307. indicator methods for the rapid detection of multidrug 36. World Health Organization (2003), Guidelines for surveillance of resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review drug resistance in tuberculosis, WHO, Geneva and meta-analysis”, J. Antimicrob. Chemother., (59), pp.175-83. (WHO/TB/2003.320), (WHO/CDC/ CSD/RND/2003.3), pp. 7-8. 21. Micheal LR (2006), “Diagnosis and treatment of Multidrug- 37. World Health Organization (2006), Guidelines for the Resistant Tuberculosis”, Reichman and Hershfield’s Tuberculosis, programmatic management of drug-resistant tuberculosis, WHO, pp.417-458. Geneva (WHO/HTM/TB/2006. 361), pp. 57-74. 22. Mitchison DA (1998), “How drug resistance emerges as a 38. World Health Organization (2007), “MDR-TB surveillance result of poor compliance during short course chemotherapy and control”, Global tuberculosis control: Serveillance, planning, for tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis; 2, pp: 10–15. financing - WHO Report 2007, WHO, Geneva 23. Phan Xuân Trường, Trần Quang Phục, Vũ Ngọc Trường và (WHO/HTM/TB/2007.376), pp. 66-67. cộng sự (2011), “Tình hình đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao 39. World Health Organization (2007), The Global MDR-TB & phổi tại Hải Phòng từ năm 2007 đến năm 2010”, Tạp chí Lao và XDR-TB Response Plan 2007-2008, WHO-Stop TB Partnership Bệnh phổi, Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ (WHO/HTM/TB/2007. 387), pp. 5-10. IV- 11/2011, tr.120. 40. World Health Organization (2008), “Epidemiology, treatment 24. Portaels F, Rigouts L, Shamputa IC, Van Deun A, Aziz M outcomes”, Tuberculosis Control in the Western Pacific Region - (2006), “Tuberculosis drug resistance in the world”, Chapter 2008 Report, WHO, Western Pacific Region, pp. 3-21. 32, 0-8493-9271-3-Raviglione-CH32-R1-050206, in press. 41. World Health Organization (2008), “TB/HIV, MDR-TB and 25. Rieder HL (1993); “Drug-resistant tuberculosis: issues in other challenges”, Global tuberculosis control: Serveillance, epidemiology and challenges for public health”, Tuber Lung planning, financing-WHO Report 2008, WHO, Geneva Dis; 75, pp: 321–323. (WHO/HTM/TB/ 2008.393), pp. 50-55. 26. Riska E, Jacobs WR, Alland D (2000); “Molecular 42. World Health Organization (2008), Anti-tuberculosis drug determinants of drug resistance in tuberculosis”; Int J Tuberc Resistance in the world. The fourth global report. Genva, World Lung Dis;42, pp: S4–S10. Health Organization (WHO/HTM/TB/ 2008.394). 27. Rusch-Gerdes S, Pfyffer GE, Casal M, Chadwick M, Siddiqi S 43. World Health Organization (2009), Global tuberculosis control: (2006), “Multicenter laboratory validation of the BACTEC epidemiology, strategy, financing, WHO Report 2009. Genva, MGIT 960 technique for testing susceptibilities of World Health Organization (WHO/HTM/TB/ 2009.411). Mycobacterium tuberculosis to classical second-line drugs and 44. World Health Organization (2009), “Countries that had report newer antimicrobials”, J. Clin. Microbiol., (44), pp.688-92. at least one XDR-TB case by end March 2009”, © WHO 2009, 28. Sajduda A, Brzostek A, Poplawska M, et al (2004), “Molecular WHO-The Stop TB Department. characterization of rifampin- and isoniazid-resistant 45. World Health Organization (2010), Guidelines for the Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Poland”, J. surveillance of drug resistance in tuberculosis – 4th ed. Geneva, Clin. Microbiol., (42), pp.2425-31. World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/TB/2009.422). 29. Shamputa IC, Rigouts L, Portaels F (2004), “Molecular gentic 46. World Health Organization (2011). WHO Global TB control methods for diagnosis and antibiotic resistance detection of report 2011, Geneva, World Health Organization mycobacteria from clinical specimens”, APMIS, (112), pp.728- (WHO/HTM/TB/2011.16). 52. 30. Snider DE, Castro DK (1998); “The global threat of drug- resistant tuberculosis”; N Engl J Med; 338, pp: 1689–1690. 31. Traore H, van Deun A, Shamputa IC, Rigouts L, Portaels F (2006), “Direct Detection of Mycobacterium tuberculosis- Chuyên Đề Nội Khoa I 11