Đề tài Xơ chai cầu thận khu trú từng vùng: Chẩn đoán và điều trị - Trần Thị Bích Hương

XƠ CHAI CẦU THẬN KHU TRÚ TỪNG VÙNG: CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Trần Thị Bích Hương* TÓM TẮT Từ năm 2000-2004, chúng tôi có 29 (10%) bn xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (FSGS) trong tổng số 289 bệnh cầu thận nguyên phát được sinh thiết thận. Nghiên cứu thiết kế mô tả, hồi cứu 29 ca FSGS, cùng với kết quả điều trị sau theo dõi trung bình 50 tháng của 18/29 ca FSGS. Biểu hiện lâm sàng chủ yếu của FSGS 85,7% (26/29) là hội chứng thận hư, 75,9 % có tăng huyết áp và 1/3 có kèm tiểu máu. Hai mươi sáu bn được dùng prednisone tấn công 1mg/Kg/ngày trong 8 tuần:11,53% đáp ứng hoàn toàn, 19,23% đáp ứng không hoàn toàn và 69,23% không đáp ứng. Việc dùng phối hợp thuốc ức chế miễn dịch khác giúp có thêm 7 bn đáp ứng hoàn toàn (3 do cyclophosphamide, 3 do azathioprine và 1 do cyclosporine A), còn lại 4 bn vẫn tiểu đạm kéo dài. Nghiên cứu này cho thấy việc dùng corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác đã giúp giảm hoàn toàn hoặc một phần tiểu đạm trong 76,49% bn, nhưng 27,8% bn suy giảm chức năng thận. Nên sinh thiết thận sớm sau 8 tuần tấn công prednisone để chẩn đoán sớm FSGS Từ khóa: Xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (Focal Segmental GlomeruloSclerosis: FSGS). SUMMARY FOCAL AND SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS: DIAGNOSIS AND TREATMENT Tran Thi Bich Huong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 58 – 66 From 2000 to 2004, twenty nine over 289 primary glomerulonephritis (10%) were diagnosed focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). We established a descriptive, and retrospective study in 29 cases FSGS at time of biospy, and then the treatment evaluation in 18 cases after the mean follow up time 50 months. The most common clinical presentation of FSGS (85.7%, 26/29) was nephrotic syndrome, in which 75.9% had hypertension, one third hematuria. High dose prednisone 1mg/Kg/day had been used in 26 patients for 8 weeks:11.53% obtained complete remission, 19.23% partial remission, and 69.23% no response to steroid. The prednisone was tapered and combined with other immunosuppressive agents which offered 7 more patients complete remisssion (3 using cyclophosphamide, 3 azathioprine and 1 cyclosporine A). Proteinuria >2.5g/day still persisted in 4 patients. This study showed that FSGS may obtain a complete and partial remission in 76.49% patients under the corticosteroid and immunosuppressive therapy. Unfortunately, 27.8% patients worsened kidney function. Renal biopsy was recommended in all adult steroid resistant patients. MỞ ĐẦU Xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (Focal Segmental GlomeruloSclerosis: FSGS) là một bệnh lý cầu thận có biểu hiện lâm sàng tiểu đạm, thường ở giới hạn hội chứng thận hư với tổn thương cầu thận đặc trưng xơ hóa chỉ ở một vùng cầu thận và tổn thương này chỉ có trên một vài cầu thận trong khi những cầu thận còn lại hoàn toàn bình thường dưới kính hiển vi quang học. Tuy nhiên, dưới kính hiển vi điện tử các cầu thận đều có tổn thương các chân giả dính lại với nhau. Bệnh có tiên lượng xấu vì 60% diễn tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối trong chỉ sau 6- 8 năm(6,12). * Bộ môn Nội, Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh 58 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 Xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (FSGS) có thể nguyên phát hoặc thứ phát sau nhiễm virus (như HIV,Parvovirus), sau dùng thuốc (heroin, interferon- α, lithium, pamidronate), hoặc xơ chai xảy ra thứ phát do đáp ứng thay đổi cấu trúc và chức năng của các nephron còn lại khi số lượng nephron bị giảm (do cắt bỏ thận, một thận bẩm sinh, thiểu sản thận, bệnh nephron ít phì đại (oligomeganephronia), bệnh thận do trào ngược...), hoặc sau quá trình bệnh lý như tăng huyết áp, béo phì, bệnh hồng cầu liềm...Xơ chai cầu thận có tính gia đình (familial FSGS) được xem như một nhóm nguyên nhân khác, khi nhiều thành viên trong gia đìnb có cùng loại tổn thương(1). Cho đến nay, các báo cáo trong nước về bệnh cầu thận và điều trị bệnh cầu thận dựa theo sang thương bệnh học vẫn còn rất giới hạn. Trong thời gian từ tháng 1 năm 2000 đến tháng 11 năm 2004, chúng tôi đã sinh thiết thận được 316 trường hợp bệnh cầu thận nguyên phát và thứ phát tại bệnh viện Chợ Rẫy. Trong đó, chúng tôi ghi nhận có 29 (10%) bn FSGS trên 289 bn bệnh cầu thận nguyên phát. Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là (1) Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 29 bn FSGS (2) Trình bày điều trị và kết quả đáp ứng với điều trị của 18/29 bn FSGS qua theo dõi trong cùng thời gian. PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng và phương pháp Nghiên cứu chúng tôi theo kiểu mô tả, hồi cứu, báo cáo hàng loạt ca với 29 trường hợp FSGS, trong đó 18 ca được chúng tôi điều trị và theo dõi trong thời gian trung bình 50 tháng kể từ năm 2000 đến năm 2004 tại phòng khám bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh và theo dõi ít nhất 3 tháng. Tiêu chuẩn chẩn đoán FSGS: (1) Sang thương chỉ có trên một số cầu thận của mẫu sinh thiết, những cầu thận còn lại bình thường; (2) Trên những cầu thận bị tổn thương, chỉ ghi nhận một vùng mao mạch cầu thận bị xơ hoá, lòng mạch bị bít tắc, kèm theo hoặc không kèm theo hiện tượng dính của mao mạch vào bao Bownman; (3) Không tìm thấy những nguyên nhân gây FSGS thứ phát như những bn có một thận, dùng thuốc gây ghiền đường tĩnh mạch, dùng heroin, bn có bệnh hệ thống(11,15). Tất cả các kết quả sinh thiết thận đều do BS Bệnh học có kinh nghiệm đọc (BS Nguyễn Tấn Sử, bệnh viện Nhân Dân Gia Định). Mẫu thận sau khi lấy bằng kỹ thuật sinh thiết thận mù hoặc dưới hướng dẫn của siêu âm, được cố định bằng Bouin và được đọc dưới kính hiển vi quang học qua 3 kỹ thuật nhuộm: Hematoxyline và Eosine, periodic acid-Schiff và Red Syrius hoặc Trichrome. Các bn FSGS có biểu hiện hội chứng thận hư được điều trị ức chế miễn dịch bằng prednisone, cyclophosphamide, azathiprione và cyclosprorine A thay đổi tùy đáp ứng lâm sàng qua theo dõi đạm niệu 24giờ, creatinine huyết thanh mỗi 2-4 tuần, và các xét nghiệm liên quan đến các tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch được dùng như công thức máu (nếu dùng thuốc nhóm độc tế bào), nồng độ Cyclosporine 12h sau liều thuốc sau cùng trong ngày (nếu dùng nhóm cyclosporine A)... Bên cạnh thuốc ức chế miễn dịch, tất cả các bn đều được dùng thuốc ức chế men chuyển kèm (quinapril, tanatril, enalapril, lisinopril, captopril...) hoặc không kèm thuốc ức chế thụ thể angiotensin 2 (Temisartan) Các định nghĩa dùng trong nghiên cứu Tiểu đạm khi đạm niệu trên 150mg/24giờ; Tiểu đạm giới hạn hội chứng thận hư (nephrotic proteinuria) khi đạm niệu 24giờ >3,5g/24giờ; Tiểu đạm không trong giới hạn hội chứng thận hư (nonnephrotic proteinuria) khi đạm niệu từ <3g/24giờ. Hội chứng thận hư bao gồm tiểu đạm trên 3,5g/24giờ kèm giảm albumine máu dưới 3g/L, tăng lipid máu, tiểu ra lipid và/hoặc phù toàn thân. Viêm cầu thận mạn bao gồm tiểu đạm dưới 3g/24giờ, kèm hoặc không kèm tiểu máu do nguyên nhân cầu thận, tăng huyết áp và giảm chức năng thận.Tiểu máu khi có trên 25HC/uL qua xét nghiệm giấy nhúng và /hoặc cặn Addis trên 5000HC/phút. Tăng huyết áp khi huyết áp tâm thu ≥ 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90mmHg. Suy giảm chức năng lọc cầu thận khi độ thanh lọc creatinine trên 60ml/ph/1,73 m2 da hoặc creatinine huyết thanh > 1,3 mg%. 59 Qua theo dõi đáp ứng với điều trị, bn được đánh giá là đáp ứng tốt với điều trị (complete remission) khi đạm niệu 24giờ âm tính hoặc đạm niệu 24h<300mg/24giờ. trong 2 lần đo liên tiếp cách nhau 1 tháng. Đáp ứng một phần với điều trị (partial remission) khi đạm niệu giảm ≤2,5g/24giờ nhưng vẫn trên 300mg/24giờ hoặc khi đạm niệu giảm 50% so với đạm niệu lúc khởi đầu điều trị. Đề kháng với điều trị khi đạm niệu không giảm hoặc tăng sau dùng tấn công 8 tuần prednisone 1mg/kg/ngày (không quá 60mg/ngày), hoặc khi dùng cyclophosphamide đến liều 200mg/Kg. XỬ LÝ THỐNG KÊ Chúng tôi dùng phần mếm thống kê SPSS 10.01. Các số liệu được trình bày bằng trung bình ± độ lêch chuẩn, kèm trung vị. Phép kiểm Chi bình phương dùng cho biến không liên tục và hiệu chỉnh Fisher cho biến không liên tục nhỏ hơn 5, giá trị p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ Trong 29 bn FSGS, hai phần ba bn (21/29, 72,4%) là nam giới, tuổi trung bình 27 ± 10 (Bảng 1). Đa số bn (24/28 bn, 85,7%) được chẩn đoán hội chứng thận hư với đạm niệu 24giờ trung bình 7,06 ± 5,47 g/24giờ. Bốn bn còn lại đến khám qua tầm soát sức khoẻ, được chẩn đoán là viêm cầu thận mãn với đạm niệu 24giờ dao động từ 1g-2,14g/24giờ, trung bình 1,58 ± 0,62 1-2g/24giờ. Một trong 4 bn này một năm sau tiểu đạm tăng từ 2,09g/24giờ lên giới hạn hội chứng thận hư 4,07g/24giờ, nâng tổng số bn hội chứng thận hư qua quá trình theo dõi lên 25/28 bn (86,2%). Phần lớn (2/3) bn có kèm tăng huyết áp và chỉ một phần ba bn có kèm tiểu máu. Vào thời điểm bn đến khám trong 29 bn, có 4 bn có creatinine HT trên 1,3mg%, chiếm 3 bn trong số18 bn được theo dõi. Thời gian theo dõi trung bình là 30 ± 18 tháng (từ 3 tháng đến 48 tháng) với 50% các trường hợp đạt thời gian theo dõi 36 tháng (3 năm). Đáng tiếc, đa số bn không được sinh thiết thận sớm, mà được điều trị thử tại nhiều nơi, theo dõi qua nhiều bác sĩ khác nhau nên đa số đến sinh thiết thận sau thời gian điều trị trung bình 51 tháng, chỉ 9 bn được sinh thiết trong vòng 8 tháng sau chẩn đoán. Bảng 1: Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Đặc điểm Số ca(n=29) % hoặc khoảng dao động Giới (Nam) 21 72,4 Tuổi (TB ± ĐLC) 27 ± 10 (16-52} Tăng huyết áp 22 75,9 Tiểu máu 10 34,5 Hội chứng thận hư 25 86,2 Viêm cầu thận mạn 3 10,3 Đạm niệu 24giờ trung bình (g/24giờ) 6,3 ± 5,42 (1-27) Suy giảm chức năng thận (creatinine HT>1,3mg%) 4 13,79 Creatinine huyết tương trung bình(mg%) 0,97 ± 0,27 (0,5-1,4) Bảng 2: Những thay đổi của xét nghiệm qua thời gian theo dõi N TB ± ĐLC Trung vị Khoảng dao động Thời gian bệnh trước khi sinh thiết 29 51,5 ± 51 36 1-168 Thời gian theo dõi điều trị 18 30,4 ± 18,3 36 3-48 Đạm niệu 24giờ lúc sinh thiết (g/24giờ) 29 5,2 ± 5,1 3,8 0-27 Đạm niệu 24giờ sau điều trị (g/24giờ) 18 1,7 ± 2,6 0,57 0-10 Creatinine HT lúc sinh thiết (mg%) 29 0,97 ± 0,2 0,9 0,5-1,4 Creatinine HT sau điều trị (mg%) 18 1,24± 0,6 1,1 0,5-3 Kết quả sinh thiết thận Trong 29 bn FSGS, 28 bn do chúng tôi sinh thiết thận tại bệnh viện Chợ Rẫy, 1 bn do khởi bệnh lúc 10 tuổi nên được sinh thiết tại bệnh viện Nhi Đồng 1 sau đó theo dõi điều trị tiếp tại Bệnh viện Chợ Rẫy khi đến tuổi trưởng thành. Số cầu thận lấy được trung bình là 16 ± 10 (4- 52) cầu thận. Đặc điểm mẫu sinh thiết thận được trình bày trong bảng 2. Bên cạnh sang thương xơ hoá cầu thận khu trú cổ điển, 3 bn có kèm tăng sinh tế bào trung mô khu trú, 1 bn có kèm lắng đọng khu trú hyaline. Ngoài tổn thương cầu thận, 15/29 ca có kèm tổn thương ống thận với xơ hoá ống thận khu trú 13 ca) và lan toả (2 ca), 5 ca kèm thâm nhiễm tế bào viêm và 6 ca kèm tổn thương dày thành và xơ hoá mạch máu thận. 60 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 Bảng 3: Đặc điểm 29 mẫu sinh thiết thận Đặc điểm Số cầu thận Khoảng giao động Số cầu thận bị xơ hoá toàn bộ 2 ± 2,2 0-7 Số cầu thận bị xơ hoá một phần 4,2 ± 3 1-13 Số cầu thận bình thường 10 ± 8,7 0-38 Đánh giá về đáp ứng với điều trị Bốn trường hợp tiểu đạm không giới hạn hội chứng thận hư, chỉ được điều trị giảm đạm niệu bằng thuốc ức chế men chuyển. Qua theo dõi, một trường hợp viêm cầu thận mạn sau đó chuyển sang hội chứng thận hư, một bn viêm cầu thận mạn với tiểu đạm tiến triển từ 1-2g/24giờ cũng được dùng corticosteroid. Do vậy, có 26 bn dùng corticosteroid. Các bn này được khởi đầu bằng prednisone tấn công 1mg/kg/ngày (tối đa 60mg/ngày) trong tối thiểu 8 tuần. Sau 8 tuần, chỉ 3/26 bn (11,53%) đáp ứng hoàn toàn với prednisone. Các bn này được giảm liều prednisone dần mỗi tuần hoặc mỗi 2 tuần, 1 bn lệ thuộc corticoid và 2 bn bệnh tái phát khi ngưng hoàn toàn steroid trong 3-4 tháng. Đa số các bn đề kháng corticosteroid (18/26bn, 69,23%) sau 8 tuần dùng, 5/18 bn này được tiếp tục dùng tấn công kéo dài thêm 8 tuần, nhưng cả 5 đều không đáp ứng sau đó. Chỉ 19,23% đáp ứng không hoàn toàn với corticosteroid. Thời gian dùng prednisone tấn công trung bình của 26 bn là 2,52 tháng Bảng 4: Đánh giá đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch Đáp Ưùng Thuốc ức chế miễn dịch N Hoàn toàn một phần Không đáp ứng Corticosteroid 26 3 5 18 Corticosteroid 17 0 5 12 Cyclophosphamide 17 3 5 8 Azathioprine 8 3 3 2 Cyclosporine A 5* 1 3 Ghi chú:*: 1 bn không đánh giá vì creatinine HT tăng nhanh sau dùng thuốc 1 tháng. Do đa số bn đến sinh thiết thận trễ (trung bình 51 tháng), nên đa số đã được dùng hoặc đánh giá về corticosteroid, sau đó chúng tôi chỉ theo dõi tiếp theo 18 bn và mất dấu 11bn. Trong 18 bn này, 1 bn viêm cầu thận mãn không dùng steroid, còn lại 17 bn có dùng steroid, nhưng có 5 đáp ứng không hoàn toàn và 12 đề kháng corticosteroid. Các bn này được giảm liều steroid dần xuống còn 0,3-0,5mg/Kg/ngày, và phối hợp với cyclophosphamide khởi đầu là 1mg/Kg/ngày sau tăng dần lên 2mg/Kg/ngày. Với 17 bn dùng phối hợp cyclosphosphamide và corticosteroid (Bảng 4), chúng tôi có thêm 4/17 bn đáp ứng hoàn toàn, 4/17 bn đáp ứng không hoàn toàn và 8/17 bn đề kháng cyclophosphamide. Thời gian dùng cyclophosphamide trung bình là 5 ± 3,5 tháng (3-18 tháng) và tổng liều dùng cyclophosphamide là 9235mg ± 5486 mg (trung vị, 9000mg. khoảng dao động 4500-27000mg), hoặc 183,27 ± 21,87 mg/Kg (trung vị, 171mg/Kg). Một bn nam 52 tuổi được dùng liều cao nhất là 27000mg (450mg/Kg) do chuyển qua nhiều BS theo dõi vào những tháng khác nhau, nên tổng liều cyclophosphamide không được lưu tâm. Với thêm 4/17 bn đáp ứng hoàn toàn với cyclophosphamide phối hợp corticosteroid, chúng tôi còn lại 13 bn, một bn phải ngưng hoàn toàn ức chế miễn dịch vì lao cột sống và lao phổi tiến triển, còn lại 12 bn tiếp tục thay đổi sang thuốc ức chế miễn dịch khác (Bảng 4),. Do không có khả năng chọn lựa CsA như là thuốc chọn lưa(tiếp theo khi kháng với cyclophosphamide, 8/12 bn được chuyển sang dùng azathioprine (AZA, Imurel*) liều 1mg/Kg/ngày phối hợp với prednisone liều thấp 0,3-0,5mg/Kg/ngày.Với AZA chúng tôi có 3 bn đáp ứng hoàn toàn và 3 bn đáp ứng không hoàn toàn, chỉ còn 2 trường hợp đề kháng. Hai trường hợp đề kháng này, một bn đồng ý dùng CsA và đáp ứng hoàn toàn với CsA. Một bn không khả năng dùng nên sau 3 tháng dùng AZA và chúng tôi dùng trở lại dùng cyclophosphamide thêm 6 tháng và đạt được đáp ứng một phần với đạm niệu 0,9g/24giờ. Năm bn không đáp ứng với cyclophosphamide hoặc cả với azathioprine, được dùng tiếp theo cyclosporine A (CsA, Neoral*)(Bảng 4),. Liều CsA dùng 50mg x2 lần một ngày, nồng độ CsA huyết thanh 12h sau liều uống thứ hai là 70± 31ug/ml. Kết quả 1/5 bn đáp ứng hoàn toàn đạm niệu 24 giờ âm tính sau dùng 2 tháng và đạm niệu vẫn tiếp tục âm tính sau 1 năm. Ba bn (3/5bn) đáp ứng một phần (trong đó có 2 bn chỉ mới dùng 2 tháng, và 1 bn đã dùng 12 tháng) và 1/5 bn khi dùng CsA creatinine HT tăng từ 1,7mg% lên 2,5mg% sau 1 tháng dùng. nên 61 phải ngưng CsA. Tóm lại với điều trị ức chế miễn dịch 17 bn FSGS đến thời điểm chấm dứt nghiên cứu, chúng tôi có 13/17 (73,47%) đáp ứng với đạm niệu <2,5g/24giờ, trong đó, 7 bn (41,2%) đáp ứng hoàn toàn, 6 bn (35,29%) đáp ứng không hoàn toàn. Bốn bn còn lại (23,52%) vẫn tiểu đạm trên 2,5g/24giờ, trong đó, 1 bn đang ngưng hoàn toàn ức chế miễn dịch để điều trị lao (Biểu đồ 1) Việc làm giảm đạm niệu gián tiếp bảo tồn được chức năng lọc cầu thận. Qua theo dõi 18 bn, creatinine HT lúc khỡi đầu điều trị là 1,01 ± 0,25mg% (0,6-1,4mg%), creatinine HT lúc kết thúc nghiên cứu là 1,24± 0,62mg% (0,53-3mg%). Hai phần ba bn (13/18; 72,23%) bảo tồn chức năng thận, chỉ 5/18bn (27,78%) có creatinine HT tăng hơn 30% so với giá trị khởi đầu (Biểu đồ 2). Cả 5 bn này đều có biểu hiện hội chứng thận hư. Nhận xét riêng về 5 bn này, creatinine HT trung bình lúc sinh thiết là 1,1mg%, độ thanh lọc creatinine 24giờ 90,76ml/ph/1,73 m2 da. Sau thời gian theo dõi trung bình 40 tháng của 5 bn này, creatinine HT trung bình tăng lên 2mg%, và độ thanh lọc creatinine HT giảm còn 44,75ml/ph/1,73 m2 da(biểu đồ 2). Nếu so sánh 5 bn có tăng creatinine HT (nhóm diễn tiến suy thận) với nhóm có creatinine HT ổn định (N=13), năm bn này không khác với nhóm bảo tồn creatinine HT về đặc điểm lâm sàng, sang thương thận trên sinh thiết (Bảng 5). Tuy nhiên hai nhóm lại khác biệt có ý nghĩa thống kê về đáp ứng điều trị. Nămbn diễn tiến suy thận đều kháng trị, không đáp ứng với cyclophosphamide và phải dùng cyclosporine A Đánh giá tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch Qua theo dõi 18 bn chúng tôi ghi nhận một số tác dụng phụ sau: Do corticosteroid liều cao tấn cống ít nhất 8 tuần (3 trường hợp kéo dài đến 24 tuần) và tiếp tục kéo dài sau đó, phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác nên mọi bn đều bị cushingoid, 3 bn viêm dạ dày, 4 bn có biến chứng đục thủy tinh thể trong đó 2 bn phải mổ do thị lực giảm nặng, 1 bn bị lao phổi và lao cột sống. Nhóm dùng cyclophosphamide do dùng liều thấp nên tác dụng phụ ít gặp hơn: 3 bn nhiễm trùng nặng phải nhập viện và dùng kháng sinh phối hợp, không trường hợp nào giảm bạch cầu máu, 1 bn nữ bị mất kinh do suy chức năng buồng trứng sớm. Mặc dù CsA được dùng với liều thấp và nồng độ huyết tương thấp (70± 31ug/ml sau liều cuối 12h) song có 1 trường hợp chức năng thận suy nhanh phải ngừng thuốc. Bảng 5: So sánh nhóm diễn tiến suy thận và nhóm bảo tồn chức năng thận Nhóm diễn tiến suy thận (N= 5) Nhóm bảo tồn chức năng thận (N=13) P Fisher exact test Tăng HA 3 3 0,27 Tiểu máu 2 6 1 Suy thận lúc sinh thiết 1 2 1 Tiểu đạm HCTH 5 11 1 Xơ hoá ống thận 4 6 0,31 Không đáp ứng steroid 4 8 0,61 Không đáp ứng CYC 5 3 0,03* Dùng CsA 4 1 0,008* 0 2 4 6 8 10 12 Protein nieu khoi dau Protein nieu cuoi cung pr ot ei n ni eu (g /2 4g ) Biểu đồ 1: Thay đổi của đạm niệu trong thời gian theo dõi (Không mô tả một trường hợp tiểu đạm nặng 27g/24g, sau 48 tháng điều trị giảm còn 0,72g/24giờ) 62 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 Creatinine HT dau Creatinine HT cuoi Biểu đồ 2: Thay đổi của creatinine HT trong thời gian theo dõi BÀN LUẬN Năm 1957, Arnold Rich lần đầu tiên mô tả sang thương xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (FSGS) trên mẫu thận tử thiết của một em bé chết vì hội chứng thận hư(1).Oâng cho rằng chính quá trình xơ hoá cầu thận đã dẫn đến suy thận tiến triển trên những bệnh nhi bị hội chứng thận hư nguyên phát. Tỷ lệ FSGS tại Mỹ trong năm 1974 là 4-10%. Tuy nhiên, trong 20 năm gần đây, bệnh có khuynh hướng gia tăng đến 12-25%(4). Nguyên nhân không rõ, có thể chỉ đơn giản do sự gia tăng quan tâm và do sự tăng thừa nhận những tổn thương ở giai đoạn sớm của FSGS truớc khi có xơ chai cầu thận Trong 4 năm (năm 2000-2004), tỷ lệ FSGS nguyên phát chúng tôi gặp trong nghiên cứu là 10% (28/289), thấp hơn các tác giả nước ngoài. Song theo chúng tôi, trên thực tế, con số bn FSGS có thể nhiều hơn vì chỉ định sinh thiết thận thay đổi tùy theo thày thuốc(8), và vì sinh thiết thận là một thủ thuật xâm phạm nên tại phòng khám chúng tôi, không phải mọi bn hội chứng thận hư đều được sinh thiết thận. Mặt khác, nếu bn có biểu hiện viêm cầu thận mạn, đa số thường bị bác sĩ lâm sàng bỏ qua(18). Trong khi, theo Korbet(12),viêm cầu thận mạn chiếm tỷ lệ 30% FSGS. Do vậy, năm 2004, để tránh chẩn đoán bỏ sót hoặc thái quá sang thương này, một dự thảo dựa vào tổng hợp các tài liệu cùng kinh nghiệm, các BS Bệnh học đã thống nhất việc mô tả các loại tổn thương khác nhau của FSGS(1). Cơ chế bệnh sinh của tổn thương vẫn chưa được biết rõ, có thể do những yếu tố gây “tăng tính thấm” màng đáy cầu thận lưu thông trong tuần hoàn, với bản chất là lymphokine hoặc cytokine, dẫn đến tổn thương tế bào ngoại bì tạo thành sẹo trên từng vùng trong cầu thận. Về biểu hiện lâm sàng, do chỉ định sinh thiết thận chúng tôi tập trung chủ yếu trên bn hội chứng thận hư, nên nhóm nghiên cứu chúng tôi có 86,24% là hội chứng thận hư. Tỷ lệ hội chứng thận hư của chúng tôi cao hơn Korbet (76%, N=786)(13), Rydel (74%, N=81)(15), cao hơn nhiều so với Alexopoulos (51%,N=33)(2). Theo Schwartz(16), tỷ lệ hội chứng thận hư thay đổi tùy theo tổn thương tại cầu thận chủ yếu là FSGS kinh điển (N=57, 63%) hoặc FSGS kèm tăng sinh khu trú tế bào (N=43, 91%). Theo Schwartz, hội chứng thận hư là một yếu tố nguy cơ độc lập của tiên lượng suy thận trên bn FSGS(16) nên là chỉ định bắt buộc của sinh thiết thận(8). Bên cạnh tiểu đạm, theo Korbet, FSGS còn có 43% tăng huyết áp, 40% tiểu máu và 34% suy thận mạn với creatinine HT > 1,3mg%(13). Trong nghiên cứu, chúng tôi gặp tương ứng 79,6% tăng huyết áp, 34,5% tiểu máu và 13,8% suy thận mạn. Tỷ lệ tăng huyết áp vào thời điểm sinh thiết thận của chúng tôi cao hơn có thể do corticosteroid dùng khá lâu trước khi sinh thiết hơn là do chính tổn thương bệnh hoặc đơn thuần chỉ do sự khác biệt về mẫu.. Trong nhóm 18 bn chúng tôi theo dõi đáp ứng điều trị, sau 50 tháng có 5/18 (27,78%) bn có creatinine huyết thanh tăng trên 30% so với giá trị ban đầu, kèm theo giảm độ thanh lọc creatinine 24giờ tương ứng. Tỷ lệ bệnh diễn tiến đến suy thận mạn của chúng tôi tương tự với Cameron và C.S. (20%), nhưng cao hơn Cattran (12%)(6). Do thời gian theo dõi còn ngắn, chúng tôi chưa có bệnh nhân nào vào suy thận mạn giai đoạn cuối. Theo Cattran, qua theo dõi 55 bn FSGS người lớn da trắng sau 11 năm hơn 40% bn vào suy thận mạn giai đoạn cuối(6). Qua phân tích số liệu của Hệ Thống Số Liệu về bệnh thận 63 trên toàn nước Mỳ (USRDS 2000), theo dõi trên 21 năm, số bn FSGS gia tăng (từ 36 bn năm 1980, lên 2000 bn năm 2000) kéo theo số bn FSGS vào suy thận mạn giai đoạn cuối tăng 11 lần từ 0,2% năm 1980 lên 2,3% năm 2000(10). Do vậy, FSGS trở thành nguyên nhân hàng đầu trong nhóm bệnh cầu thận gây suy thận mạn giai đoạn cuối(14). Nhiều nghiên cứu thông báo về những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giúp dự báo diễn tiến suy thận của FSGS như hội chứng thận hư, nhất là với đạm niệu >10g/24giờ, xơ hoá mô kẽ >20 % trên mẫu sinh thiết thận, da đen, creatinine huyết thanh lúc sinh thiết(2,12). Do mẫu còn nhỏ, chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt giữa nhóm diễn tiến suy thận và nhóm chức năng thận tốt về các đặc điểm lâm sàng. Tuy nhiên, những bn không đáp ứng với cyclophosphamide và/hoặc phải dùng cyclosporine A có nguy cơ diễn tiến đến suy thận cao (Bảng 5). Trên một mẫu sinh thiết thận luôn tồn tại nhiều loại tổn thương khác nhau xen kẽ (bảng 3). Bên cạnh đa số cầu thận bình thường là những cầu thận xơ hoá hoàn toàn, không còn chức năng (trung bình 2 cầu thận), và những cầu thận xơ hoá 1 phần (trung bình 4 cầu thận). Ở đây chúng tôi không phân định vị trí xơ hoá trên cầu thận, mặc dù sơ khởi một số tác giả cho rằng nếu xơ nằm tại đầu vào tiểu động mạch bn sẽ có đáp ứng tốt với điều trị. Song nhận định này vẫn chưa được thống nhất(1). Hai trường hợp xơ hoá mô kẽ thận nặng tuy phải điều trị, nhưng đều đáp ứng với điều trị và có creatinine HT ổn định. Theo Schwartz(17),mức độ xơ hoá mô kẽ thận >20%, tổn thương tăng sinh tế bào khu trú trong FSGS dự báo suy thận giai đoạn cuối. Đánh giá về điều trị ức chế miễn dịch:Tỷ lệ đáp ứng với prednisone của chúng tôi 11,53% thấp hơn nhiều so với các tác giả nước ngoài khi tác giả Korbet cộng dồn lại(11) (Bảng 6). Nguyên nhân do thời gian chúng tôi dùng prednisone tấn công ngắn hơn các tác giả nước ngoài, mặc dù tổng thời gian dùng prednisone kéo dài (bằng với thời gian theo dõi). Thời gian trung bình chúng tôi dùng tấn công là 2,5 tháng; 73% bn dùng 2 tháng, chỉ 7 bn dùng trên 2 tháng (4-6 tháng) sau khi có kết quả sinh thiết FSGS, nhưng đều không đề kháng corticosteroid sau thời gian dùng thêm này. Cho đến nay, các tác giả đều thống nhất thời gian tấn công prednisone 1mg/Kg được khuyến cáo dùng từ 3-4 tháng và chỉ gọi là FSGS đề kháng với corticosteroid khi không đáp ứng sau 4 tháng tấn công(11,13). Không có trường hợp bn hội chứng thận hư nào mà chúng tôi không dùng corticosteroid. Trong nhóm nghiên cứu của Cattran trên 12 bn trưởng thành, có 2 bn hội chứng thận hư hồi phục hoàn toàn không dùng prednisone. Tỷ lệ bệnh tự hồi phục khá hiếm chỉ từ 0-6%, nên các tác giả đều thống nhất dùng corticosteroid trên mọi bn FSGS hội chứng thận hư. Cattran(5) có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, chung với các loại thuốc ức chế miễn dịch, là 22%. Trong khi chúng tôi có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với các thuốc ức chế miễn dịch là 41,2%, 35,29% đáp ứng một phần và 23,52% không đáp ứng. Bảng 6: So sánh kết quả đáp ứng với corticosteroid N Đáp ứng hoàn toàn (%) Đáp ứng không hoàn toàn (%) Không đáp ứng (%) Miyata 32 44 12 44 Pei 18 39 0 61 Banfi 59 61 0 39 Agarwal 38 32 26 42 Rydel 30 33 17 50 Cộng dồn (Korbet)(12) 117 45 10 45 Chúng tôi (corticosteroid) 26 11,53 19,23 69,23 Chúng tôi (thuốc ức chế miễn dịch) 18 41,2 35,29 23,52 Một khi đề kháng với steroid, thì kết quả điều trị cũng không khả quan hơn khi dùng cyclophosphamide hoặc cyclosporine. So sánh với Korbet (Bảng 7)., các bn của chúng tôi có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với cyclophosphamide gần tương đương, tỷ lệ đáp ứng không hoàn toàn cao hơn, nhưng tỷ lệ đề kháng lại ít hơn. Thời gian chúng tôi dùng cyclophosphamide trung bình là 5 tháng với liều 50mg/ngày, tổng liều dùng không vượt quá liều độc cho buồng trứng hoặc tinh hoàn, và mọi bn đều được dùng cyclophosphamide phối hợp với prednisone liều thấp 20-30mg/ngày. Khác với Korbet, ông dùng cyclophosphamide liều 2mg/kg/ngày, sdùng đơn độc từ 2-3 tháng, tối đa 18 tháng. Do 64 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 cyclosporine A khá đắt, nên chỉ 5 bn chúng tôi có đủ khả năng dùng, 4/5 có đáp ứng, nhưng chỉ 1 bn đáp ứng hoàn toàn. Korbet có 47% đáp ứng chung và 53% đề kháng(13). Cattran(5) so sánh ngẫu nhiên giữa 2 nhóm FSGS đề kháng corticosteroid, một nhóm dùng CsA và nhóm còn lại không dùng CsA (Chỉ dùng cyclophosphamide hoặc azathioprine). Sau 52 tháng nhóm dùng CsA có 42% đáp ứng, trong khi nhóm chứng chỉ <5% đáp ứng một phần. Theo y văn, nếu sau 4-6 tháng dùng CsA vẫn không đáp ứng thì ít có khả năng bệnh đáp ứng(13). Liều dùng CsA của chúng tôi khá thấp, với nồng độ CsA 60-90ng/mL, trong khi các tác giả nước ngoài đề nghị dùng liều cao hơn để đạt nồng độ CsA 100-200ng/ml(5,9). Theo y văn, một khi đề kháng corticosteroid, CsA được dùng như là chọn lựa thứ hai, rất ít tác giả dùng azathioprine, mặc dù có đề nghị dùng mycophenolate mofetil khi đề kháng corticosteroid(7,3). Thực tế của chúng tôi, đa số bn không có khả năng mua CsA, nên chúng tôi đã dùng thử azathiprine trên 8 bn như là một bước tiếp ngay sau khi cyclophosphamide không đáp ứng. Chúng tôi đạt thêm được 6 bn có đáp ứng (với 3 bn (37%) đáp ứng hoàn toàn). Tương tự những thuốc ức chế miễn dịch khác azathiprione cũng được chúng tôi dùng phối hợp với prednisone liều thấp. Heering(9) dùng Chlorambucil như một chọn lựa khác, thay cho cyclophosphamide, so sánh với nhóm dùng CsA. Nhóm Chlorambucil có 17% đáp ứng hoàn toàn và 48% một phần, trong khi nhóm CsA đáp ứng hoàn toàn 23% và không hoàn toàn 38%. Cần lưu ý là kết quả giảm đạm niệu chúng tôi có được là hiệu quả của tổng hợp điều trị thuốc ức chế miễn dịch với hạ huyết áp, dùng thuốc ức chế men chuyển kèm hoặc không kèm thuốc ức chế thụ thể angiotensin II. Việc phối hợp này đã được chứng minh có hiệu quả làm giảm đạm niệu và bảo vệ chức năng thận. Bảng 7: So sánh đáp ứng với cyclophosphamide và cyclosporine A Đáp ứng hoàn toàn (%) Đáp ứng không hoàn toàn (%) Không đáp ứng (%) Cyclophosphamide Korbet(13) 22 10 75 Chúng tôi 17 29 47 Đáp ứng hoàn toàn (%) Đáp ứng không hoàn toàn (%) Không đáp ứng (%) Cyclosporine A Kobet(13) 22 25 53 Cattran(5) 12 57 31 Chúng tôi 1/5 (20%) 3/5 (60%) Xơ chai cầu thận khu trú từng vùng có tính gia đình Trong 30 bn, có 2 bn (1 nam, 1 nữ) chúng tôi nghi ngờ là FSGS có tính gia đình (familial FSGS) vì cả hai đều có ít nhất một người (một là chị em sinh đôi cùng trứng, một là chị và anh ruột) trong gia đình bệnh thận và vào suy thận mãn (STM) giai đoạn cuối. Bn nữ tuy không đáp ứng với steroid, và cyclophosphamide, nhưng bn đáp ứng hoàn toàn khi dùng azathioprine và đạt được lui bệnh kéo dài 4 tháng. Bn thứ 2 nam đề kháng với prednisone, cyclophosphamide, azathioprine và được dùng CsA, nhưng bệnh chỉ lui bệnh một phần. FSGS có tính gia đình di truyền theo trên nhiễm sắc thể thường kiểu trội hoặc lặng, do đột biến tại locus 1q25-31 và 11q21-22. Điều trị chủ yếu bằng ức chế miễn dịch như những trường hợp FSGS nguyên phát(14,19). KẾT LUẬN Qua nghiên cứu trên 29 bn FSGS, chúng tôi nhận thấy FSGS là một bệnh lý cầu thận biểu hiện lâm sàng chủ yếu (86%) là hội chứng thận hư. Tuy FSGS có tổn thương chỉ khu trú và từng vùng song nhưng gần 70% đáp ứng kém với điều trị corticosteroid. Nếu phối hợp cả corticosteroid với các thuốc ức chế miễn dịch khác giúp kiểm soát tiểu đạm hoàn toàn và một phần trong 76,49% bn, nhưng 27,8% bn suy giảm chức năng thận. Trong tương lai, nên sinh thiết thận mọi trường hợp hội chứng thận hư không đáp ứng sau 8 tuần tấn công prednisone đề tầm soát khả năng bệnh FSGS. Thời gian tối ưu dùng các corticosteroid và thuốc ức chế miễn địch như cyclophosphamide, cycloporine A, cùng những yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị của FSGS là những vấn đề cần nghiên cứu trong tương lai. 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1. Agati V.D., F. A. B., Bruijn J.A.,Jennette J.C., (2004). "Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: A working proposal." American Journal of Kidney Disease 43(2): 368-382. 2. Alexopoulos E., S. M., Papagianni A., Pantzaki A., Papadimitriou M. (2000). "Factors influencing the course and the response to treatment in primary focal segmental glomerulosclersis." Nephrology Dialysis and Transplantation 15: 1348-1356. 3. Bagga A., H. P., Moudgii A.,Jordan S.C. (2003). "Mycophenolate mofetil and prednisone therapy in children with steroid-dependent nephrotic syndrome." American Journal of Kidney Disease 42(6): 1114-1120. 4. Braden G.L., M. J. G., O'Shea M.H.,Nash S.V.,Ucci A.A.,Germain M. (2000). "Changing incidence of glomerular disease in adults." American Journal of Kidney Disease 35(5): 878-883. 5. Cattran D.C., A. G. B., Hebert L.A., Hunsicker L.G.,Pohl M.A.,Hoy W.E.,Maxwell D.R.,Hunis C.L. for the North America Nephrotic Syndrome Study Group (1999). "A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis." Kidney International 56: 2220- 2226. 6. Cattran D.C., R. P. (1998). "Long term outcome in children and adults with classic focal segmental glomerulosclerosis." American Journal of Kidney Disease 32(1): 72-79. 7. Day C.J., C. P., Lipkin G.W.,Savage C.O.S.,Howie A.J.,Adu D., (2002). "Mycophenolate mofetil in the treatment of resistant idiopathic nephrotic syndrome." Nephrology Dialysis and Transplantation 17: 2011- 2013. 8. Fuiano G., M. G., Corni N.,Caglioti A.,Nicola L.D., Iodice C., Andreucci M., Andrew V.E. (2000). "Current indication for renal biopsy:A questionaire-Based Survey." American Journal of Kidney Disease 35(3): 448-457. 9. Heering P., B. N., Mullejans R.,et al (2004). "Cyclosporine A and Chlorambucil in the treatment of idiopathuc focal segmnetal glomerulosclerosis." American Journal of Kidney Disease 43(1): 10-18. 10. Kitiyakara C., E. P., Kopp J.B. (2004). "Twenty one year treand in ESRD due to focal segmental glomerulosclerosis in the United States." American Journal of Kidney Disease 44(5): 815-825. 11. Korbet S.M. (1998). "Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis." Journal of American Society of Nephrology 9: 1333-1340. 12. Korbet S.M. (1999). "Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis." Nephrology Dialysis and Transplantation 14(Suppl 3): 68-73. 13. Korbet S.M. (2002). "Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis." Kidney International 62: 2301-2310. 14. Rana K., I. N., Buzza M.,Dagher H.,Henning P.,Kaliner G.,Savige J. (2003). "Clinical, histopathologic and genetic studies in nine families with focal segmental glomerulosclerosis." American Journal of Kidney Disease 41(6): 1170-1178. 15. Rydel J.J., K. S. M., Borck R.Z.,Schwartz M.M. (1995). "Focal segmental glomerular sclerosis in adults: presentation, course and response to treatment." American Journal of Kidney Disease 25(4): 534-542. 16. Schwartz M.M., E. J., Bain R., Korbet S.M. (1999). "Focal Segmental glomerulosclerosis:Prognostic implications of the cellular lesion." Journal of American Society of Nephrology 10: 1900-1907. 17. Schwartz M.M., K. S. M., Rydell J.,Borok R.,Genchi R., (1995). "Primary focal segmental glomerulosclerosis in adults: prognostic value of histologic variants." American Journal of Kidney Disease 25(6): 845-852. 18. Tran thị Bích Hương (2004). "Viêm cầu thận mạn: hình thái lâm sàng và tổn thương bệnh học" Y Hoc thanh pho Ho Chi Minh 8(1): 132-139. 19. Yorgin P.D., B. A., Huggins J.,Alexander S.R. (2001). "Pulse methylprednisone, cyclosporine and ACE inhibitor therapy decreases proteinuria in two siblings with familial focal segmental glomerulosclerosis." American Journal of Kidney Disease 37(6): 1-6. 66