Đề tài Xây dựng quy phạm sản xuất - Gmp cho công nghệ sản xuất vaccine cúm a/h5n1 trên trứng gà có phôi và quy phạm vệ sinh - ssop cho viện vaccine Nha Trang (ivac)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NHA TRANG VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC VÀ MÔI TRƯỜNG XÂY DỰNG QUY PHẠM SẢN XUẤT - GMP CHO CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VACCINE CÚM A/H5N1 TRÊN TRỨNG GÀ CÓ PHÔI & QUY PHẠM VỆ SINH - SSOP CHO VIỆN VACCINE NHA TRANG(IVAC). GVHD: ĐỖ VĂN NINH HỌ & TÊN: NGUYỄN THỊ THANH TÂM MSSV: 4913044058 LỚP: 49CNSH *****NHA TRANG – 2010***** Mở đầu. Trong xu thế hội nhập với thế giới để đáp ứng các yêu cầu chất lượng và đảm bảo an toàn vệ sinh thực phẩm, các nhà sản xuất và kinh doanh cần phải quan tâm nhiều hơn đến quản lý chất lượng sản phẩm. Thật vậy, quản lý chất lượng sản phẩm là những hoạt động nhằm xác định các yêu cầu phải đạt được của sản phẩm, đảm bảo các yêu cầu đó được thực hiện trong thực tế bằng cách tác động có hiệu quả vào những yếu tố và điều kiện có liên quan đến việc duy trì chất lượng sản phẩm. Quản lý chất lượng là hoạt động rất quan trọng trên phương diện quản lý xí nghiệp.Dưới đây là một số hệ thống quản lý chất lượng mà các doanh nghiệp đã áp dụng để góp phần nâng cao uy tín, tăng lợi nhuận, nâng cao chất lượng sản phẩm hay quản lý hoạt động hiệu quả hơn. KHÁI QUÁT VỀ CÁC HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM. Quản lý chất lượng theo phương pháp truyền thống. Quản lý chất lượng theo phương pháp truyền thống là phương pháp dựa vào việc lấy mẫu và kiểm nghiệm mẫu đại diện từ lô hàng.Từ kết quả kiểm nghiệm để đánh giá chất lượng của sản phẩm hoặc là tìm ra nguyên nhân ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện, chi phí cho việc lấy mẫu và kiểm tra mẫu thấp.Không đòi hỏi hệ thống quản lý chất lượng phức tạp nhiều người. Tuy nhiên để đảm bảo chất lượng sản phẩm, đặc biệt là tính an toàn vệ sinh thực phẩm thì phương pháp này chưa có độ tin cậy cao.Nhà sản xuất không phản ứng kịp thời với những vấn đề liên quan đến chất lượng trong quá trình sản xuất.Chủ yếu là giải quyết hậu quả khi sự việc đã xảy ra rồi, thậm chí không thể truy tìm được nguyên nhân gây giảm chất lượng.Nhièu khi chi phí chất lượng rất cao,do chi phí sai hỏng rất lớn có thể gây mất uy tín cho công ty và quốc gia. Quản lý chất lượng theo GMP (Good Manuafacturing Practices). GMP- thực hành sản xuất tốt/ quy phạm sản xuất tốt: là những quy định, những thao tác thực hành, những thủ tục, những điều kiện cần phải tuân thủ trong quá trình sản xuất nhằm tạo ra những sản phẩm có chất lượng tốt. GMP được áp dụng cho từng sản phẩm hoặc từng nhóm sản phẩm tại một cơ sở sản xuất .Việc áp dụng GMP cho các cơ sở sản xuất nhằm kiểm soát tất cả các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình hình thành chất lượng sản phẩm từ thiết bị xây lắp nhà xưởng, thiết bị, dụng cụ chế biến, điều kiện phục vụ và chuẩn bị chế biến(nguyên liệu, các thao tác của công nhân, các thông số công nghệ, điều kiện vệ sinh…), bao gói, bảo quản và con người điều hành các hoạt động sản xuất. Phương pháp này kiểm soát được các yếu tố liên quan đến chất lượng thành phẩm trong quá trình sản xuất từ khâu đưa nguyên liệu cho đến khâu cuối cùng của quy trình sản xuất.Phương pháp này có thể giúp cho các doanh nghiệp đạt được những yêu cầu đề ra cho sản phẩm đúng tiêu chuẩn và qui cách.Do đó, chi phí sai hỏng thấp giúp cho các nhà sản xuất phản ứng kịp thời hơn đối với những vấn đề liên quan đến chất lượng trong sản xuất. Tuy nhiên, phương pháp này đòi hỏi chi phí phòng ngừa cao hơn so với phương pháp truyền thống.Hệ thống quản lý chất lượng đòi hỏi phức tạp hơn vì tất cả các yếu tố đều phải phòng ngừa và kiểm soát gắt gao ở từng giai đoạn như: thiết bị máy móc phải chuẩn, công nhân phải có trình độ tay nghề cao, nguyên liệu phải đảm bảo, qui trình chế biến và phương pháp chế biến phải đúng. Quản lý chất lượng sản phẩm bằng hệ thống ISO 9000 (ISO-International Standardization Organization). ISO là tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế. ISO 9000 là hệ thống đảm bảo chất lượng sản phẩm.Nó không phải là tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm mà là bộ tiêu chuẩn mô tả hệ thống đảm bảo chất lượng. Hệ thống đảm bảo chất lượng nhằm: Cải tiến công tác quản lý phù hợp. Khắc phục đặc biệt về tiêu chuẩn và phong cách làm ăn. Tránh được thử nghiệm lặp lại, giảm chi phí trong thương mại. Các tiêu chuẩn trong bộ ISO 9000 quy định các yếu cầu đối với một hệ thống quản lý chất lượng mà một tổ chức cần để chứng minh khả năng của tổ chức nhằm cung cấp sản phẩm thích hợp đáp ứng yêu cầu của khách hàng và các yêu cầu luật định. Tiêu chuẩn quốc tế này mô tả là các yếu tố mà một hệ thống chất lượng nên có nhưng không mô tả cách thức mà 1 tổ chức cụ thể thực hiện các yếu tố này.ISO 9000 không nhằm mục tiêu đồng nhất hóa các hệ thống chất lượng vì mỗi hệ thống quản lý của mỗi một tổ chức bị chi phối bởi mục đích, sản phẩm và thực tiễn cụ thể. Nội dung mà ISO 9000 đề cập đến là: Chính sách và chỉ đạo về chất lượng. Mỗi doanh nghiệp phải xác định hướng tới thị trường nào, chất lượng của sản phẩm ra sao? Lãnh đạo cao nhất phải đảm bảo rằng các mục tiêu chất lượng bao gồm những mục tiêu cần thiết để đáp ứng các yêu cầu về sản phẩm, được thiết lập ở các chức năng và các cấp thích hợp trong tổ chức.Các mục tiêu chất lượng phải đo được và nhất quán với chính sách chất lượng. Nhu cầu thi trường. Thiết kế và triển khai sản phẩm. Tổ chức phải lập kế hoạch và kiểm soát việc thiết kế sản phẩm. Các dữ liệu liên quan đến các yêu cầu về sản phẩm phải được xác định và hồ sơ phải được lưu trữ. Kết quả thiết kế và triển khai phải được triển khai phải được cung cấp dưới dạng có thể thẩm tra dựa trên các dữ liệu thiết kế và triển khai và phải được phê duyệt trước khi ban hành. Tại các giai đoạn thích hợp, xem xét có hệ thống thiết kế và triển khai phải được tiến hành phù hợp với sắp xếp đã hoạch định. Việc thẩm tra thiết kế và triển khai phải thực hiện theo sắp xếp đã hoạch định để đảm bảo rằng kết quả đáp ứng dữ liệu đầu vào của thiết kế và triển khai.Mọi dữ liệu của việc thẩm tra và các hành động đều phải được ghi chép và lưu trữ. Cung ứng. Kiểm soát thị trường( về mặt chất lượng) Tổ chức phải lập kế lập kế hoạch và tiến hành sản xuất trong điều kiện kiểm soát khi có thể. Xác nhận giá tri sử dụng của quá trình sản xuất và cung cấp dịch vụ Nhận biết và xác định rõ nguồn gốc sản phẩm. Bao gói và bảo quản thực phẩm. Phân phối: tổ chức các kênh phân phối. Dịch vụ sau khi bán: bảo hành, sửa chữa. Xem xét đánh giá nội bộ. Tổ chức cần phải thực hiện các đợt đánh giá nội bộ tại những khoảng thời gian đã hoạch định để xác định liệu hệ thống quản lý chất lượng đã phù hợp với các sắp xếp, với các yêu cầu của tiêu chuẩn quốc tế hay phù hợp với các yêu cầu của tiêu chuẩn của tổ chức thiết lập hay chưa. Trách nhiệm và yêu cầu để lập kế hoạch và thực hiện đợt đánh giá và báo cáo kết quả, duy trì hồ sơ kết quả đánh giá phải được xác định trong các thủ tục ở dạng văn bản. Kiểm soát tài liệu và đào tạo. Các tài liệu được yêu cầu bởi hệ thống quản lý chất lượng phải được kiểm soát.Hồ sơ chất lượng là một tài liệu đặc biệt và phải kiểm soát tuân thủ các yêu cầu.Các hồ sơ phải dễ đọc, dễ nhận biết, dễ truy tìm. F Qua đó thấy được ISO 9000 là tập hợp các kinh nghiệm quản lý chất lượng tốt nhất, có tiêu chuẩn quốc tế nhưng chỉ thích hợp trong một điều kiện nào đó. Tuy nhiên, sự phát triển nhanh chóng của các doanh nghiệp cả về số lượng và qui mô, đặc biệt là các doanh nghiệp hoạt động trong lĩnh vực công nghiệp đã có những tác động xấu đến môi trường và có nguy cơ gây ô nhiễm ngày càng cao. Năm 1993, Tổ chức tiêu chuẩn hoá quốc tế (ISO) đã triển khai xây dựng bộ tiêu chuẩn về quản lý môi trường có mã hiệu ISO 14000 nhằm mục đích tiến tới thống nhất áp dụng Hệ thống quản lý môi trường (EMS) đảm bảo sự phát triển bền vững trong từng quốc gia, trong khu vực và quốc tế. Bộ tiêu chuẩn ISO 14000 đề cập đến 6 lĩnh vực sau: Hệ thống quản lý môi trường (Environmental Management Systems - EMS). Kiểm tra môi trường (Environmental Auditing - EA). Đánh giá kết quả hoạt động môi trường (Environmental Performance - EPE). Ghi nhãn môi trường (Environmental Labeling - EL). Đánh giá chu trình sống của sản phẩm (Life Cycle Assessment - LCA). Các khía cạnh môi trường trong tiêu chuẩn của sản phẩm (Environmental aspects in Product Standards). Bộ tiêu chuẩn ISO 14000 được chia thành 2 nhóm: Các tiêu chuẩn về tổ chức và các tiêu chuẩn về sản phẩm: Các tiêu chuẩn về tổ chức tập trung vào các khâu tổ chức hệ thống quản lý môi trường của doanh nghiệp, vào sự cam kết của lãnh đạo và của các cấp quản lý đối với việc áp dụng và cải tiến chính sách môi trường, vào việc đo đạc các tính năng môi trường cũng như tiến hành thanh tra môi trường tại các cơ sở mình. Các tiêu chuẩn về sản phẩm tập trung vào việc thiết lập các nguyên lý và cách tiếp cận thống nhất đối với việc đánh giá các khía cạnh của sản phẩm có liên quan đến môi trường. Các tiêu chuẩn này đặt ra nhiệm vụ cho các công ty phải lưu ý đến thuộc tính môi trường của sản phẩm ngay từ khâu thiết kế, chọn nguyên vật liệu cho đến khâu loại bỏ sản phẩm ra môi trường. Hệ thống quản lý môi trường theo ISO 14000 yêu cầu một sự thay đổi trong cách thức quản lý về môi trường. Khác với cách thức truyền thống là chỉ đòi hỏi theo yêu cầu, mệnh lệnh hoặc chỉ quan tâm đến sự ô nhiễm ở công đoạn xả/thải ra còn ISO 14000 yêu cầu phải tiếp cận vấn đề môi trường bằng cả một hệ thống quản lý, từ việc xác định các nguyên nhân đến việc xem xét các đối tượng có liên quan đến môi trường, từ đó đưa ra các biện pháp khắc phục và phòng ngừa. Yêu cầu về quản lý môi trường và áp dụng ISO 14001 ở Việt Nam.  Sự phát triển nhanh chóng của các doanh nghiệp cả về số lượng và qui mô, đặc biệt là các doanh nghiệp hoạt động trong lĩnh vực công nghiệp đã có những tác động xấu đến môi trường và có nguy cơ gây ô nhiễm ngày càng cao. Để tăng cường công tác quản lý môi trường, năm 1993 Nhà nước đã ban hành Luật Bảo vệ môi trường, sau đó, nhiều văn bản dưới luật và các hướng dẫn về quản lý môi trường đã được ban hành. Trong đó việc nghiên cứu áp dụng hệ thống quản lý môi trường theo ISO 14000 sẽ giúp các doanh nghiệp Việt nam hoạt động sản xuất và kinh doanh đạt được các yêu cầu: Bền vững về kinh tế. Bền vững về xã hội. Bền vững về chất lượng. Bền vững về tài nguyên thiên nhiên. ISO 14001 là tiêu chuẩn nằm trong bộ tiêu chuẩn ISO 14000 qui định các yêu cầu đối với một Hệ thống quản lý môi trường. Các yếu tố của hệ thống được chi tiết hoá thành văn bản. Nó là cơ sở để cơ quan chứng nhận đánh giá và cấp giấy chứng nhận cho cơ sở có hệ thống quản lý môi trường phù hợp với ISO 14000. Muốn xây dựng thành công hệ thống quản lý môi trường theo ISO 14000, việc đầu tiên của các doanh nghiệp là phải có sự cam kết và đưa ra một chính sách môi trường được toàn thể cán bộ công nhân viên và lãnh đạo nhất trí. Sự cam kết và chính sách này phải được thể hiện bằng văn bản, ở đó phải đề ra được những mục tiêu, mục đích, những qui trình, qui phạm cụ thể để giải quyết các vấn đề về môi trường. Hệ thống quản lý môi trường muốn hoạt động tốt và có hiệu quả thì phải được kiểm tra theo định kỳ để đánh giá đúng thực trạng của hệ thống, từ đó đưa ra các biện pháp bổ trợ, phòng ngừa và cải tiến, có khả năng đáp ứng được với những yêu cầu đặt ra trong chính sách môi trường của doanh nghiệp cũng như giải quyết được những vấn đề khẩn cấp về môi trường có liên quan đến doanh nghiệp.  Khác với quản lý chất lượng, quản lý môi trường thể hiện trách nhiệm của doanh nghiệp đối với cộng đồng, đối với xã hội. Bảo vệ môi trường là bảo vệ sức khoẻ cho con người, bảo vệ tài nguyên thiên nhiên - làm cho đất nước phát triển bền vững. Vì vậy muốn xây dựng và áp dụng hệ thống quản lý môi trường theo ISO 14000, lãnh đạo doanh nghiệp phải thực sự tự nguyện và thể hiện bằng sự cam kết của mình. Đối với một quốc gia thì sự cam kết đó thể hiện trong chính sách của Chính phủ về bảo vệ môi trường. Quản lý chất lượng sản phẩm bằng HACCP (Hazard Analyis and Critical Control Point) HACCP là hệ thống quản lý chất lượng mang tính phòng ngừa nhằm đảm bảo an toàn thực phẩm dựa trên việc phân tích mối nguy và áp dụng các biện pháp kiểm soát (phòng ngừa) các mối nguy đáng kể tại các điểm tới hạn. Bản chất của hệ thống HACCP là phòng ngừa, tập trung vào các điểm kiểm soát tới hạn, dựa trên một cơ sở khoa học, thực tiễn tin cậy và các biện pháp giám sát, kiểm soát có hiệu quả.Hệ thống HACCP được thiết lập để giảm thiểu tới mức thấp nhất độ rủi ro có thể xảy ra đối với an toàn thực phẩm.Hệ thống này không phải là một hệ thống độc lập mà đòi hỏi và sự kế thừa hiệu quả của các hệ thống khác thuộc chương trình PRP (GMP, GHP) Các nguyên tắc của HACCP: Phân tích các mối nguy và các rủi ro liên quan đến sản phẩm trong quá sản xuất và đề xuất các biện pháp kiểm soát (phòng ngừa) đối với các mối nguy đã nhận diện. Xác định những điểm kiểm soát tới hạn (CCP) trong quá trình chế biến để kiểm soát có hiệu quả các mối nguy đáng kể đã nhận diện. Thiết lập (các) giới tới hạn cần phải đạt được cho mỗi biện pháp kiểm soát tại mỗi điểm kiểm soát tới hạn. Thiết lập hệ thống giám sát cho mỗi giới hạn tới hạn tại mỗi CCP để theo dõi quá trình chế biến đang diễn ra như thế nào ra và mối nguy đã nhận diện có nằm trong tầm kiểm soát hay không ? Đề ra hành động sửa chữa để thực hiện khi giám sát cho thấy rằng một CCP nào đó nằm ngoài kiểm soát. Thiết lập thủ tục thẩm ra để xác nhận Hệ thống HACCP đang hoạt động hiệu quả và làm cơ sở để rà soát mỗi khi có bất kỳ thay đổi đối với hệ thống. Thiết lập hệ thống lưu trữ các hồ sơ ghi chép để cung cấp các tài liệu trung thực cho biết khi nào giới hạn được thỏa mãn, khi nào bị vi phạm và hành động sửa chữa được tiến hành nhằm đưa quá trình trở lại tầm kiểm soát.Nhằm đáp ứng yêu cầu của các nhà quản lý,nhập khẩu… Điều kiện áp dụng HACCP. Lãnh đạo cơ sở có quyết tâm và đầu tư thích đáng cơ sở vật chất kỹ thuật và trực tiếp tham gia điều hành, thẩm định các bước áp dụng HACCP. Cơ sở có mục đích rõ ràng, có động cơ đúng đắn, không chạy theo hình thức. Có dây chuyền sản xuất, chế biến ổn định. Đầu tư nguồn lực để: Đánh giá đầy đủ và khách quan về thực trạng của cơ sở. Xây dựng chương trình HACCP đúng đắn và khả thi. Tổ chức bằng được các nội dung của chương trình HACCP đã xây dựng. Tổ chức thực hiện quá trình áp dụng – thẩm định hoàn chỉnh liên tục và có hiệu quả. Có hệ thống quản lý chất lượng đủ mạnh và hoạt động có hiệu quả, có trình độ kỹ thuật phù hợp. Có sự ủng hộ của cấp trên, sự hướng dẫn, hỗ trợ kỹ thuật, nghiệp vụ của một cơ quan tư vấn có năng lực. Tổ chức đào tạo tốt về HACCP. Khả năng triển khai một chương trình vệ sinh tiên quyết tại cơ sở, tức là cơ sở đã áp dụng hoặc có khả năng áp dụng hệ thống GMP (Good Manufacturing Practice) và SSOP (Sanitation Standard Operating Procedure). Lý do để áp dụng hệ thống HACCP: Đáp ứng yêu cầu của tiến trình hòa nhập và đòi hỏi của thị trường nhập khẩu: Tổ chức thương mại thế giới(WTO) đã yêu cầu các nước thành viên áp dụng hệ thống HACCP như là một phương tiện kiểm soát ATTP trong thương mại quốc tế đảm bảo thực hiện hiệp định SPS. Liên minh châu Âu đã yêu cầu các cơ sở chế biến thực phẩm nhập vào EU từ đầu thập niên 1990 phải áp dụng GMP và từ năm 1998 phải áp dụng Hệ thống HACCP.Riêng đối với thủy sản, từ năm 1992 đã bắt buộc tuân thủ các điều kiện vệ sinh quy định tại Chỉ thị 91/493/EEC mà thực chất là GMP, sau đó là chỉ thị 94/356/EEC đặt nền nảng cho việc kiểm soát vệ sinh theo Hệ thống HACCP. Các thị trường lớn như Canada, Úc, New – Zealand, Nhật bản… đều yêu cầu các cơ sở sản xuất thực phẩm xuất khẩu phải áp dụng HACCP.FDA(Mỹ), năm 1995 đưa ra quy định bắt buộc áp dụng Hệ thống HACCP đối với các cơ sở sản xuất thực phẩm tại Mỹ và các cơ sở sản xuất thực phẩm xuất khẩu vào Mỹ, quy định có hiệu lực từ 19/12/1997. Lợi ích với người tiêu dùng : Giảm nguy cơ các bệnh truyền qua thực phẩm. Nâng cao nhận thức về vệ sinh cơ bản. Tăng sự tin cậy vào việc cung cấp thực phẩm. Cải thiện chất lượng cuộc sống (sức khỏe và kinh tế - xã hội). Lợi ích với ngành công nghiệp: Tăng số lượng người tiêu dùng và độ tin cậy của Chính phủ. Đảm bảo giá cả. Tăng khả năng cạnh tranh và tiếp thị. Giảm chi phí do giảm sản phẩm hỏng và phải thu hồi. Cải tiến quá trình sản xuất và điều kiện môi trường. Cải tiến năng lực quản lý đảm bảo ATTP. Tăng cơ hội kinh doanh và xuất, nhập khẩu thực phẩm (HACCP như là một điều kiện để nhập khẩu.HACCP như là sổ hộ chiếu để đi qua biên giới). Lợi ích với chính phủ: Cải thiện sức khỏe cộng đồng. Nâng cao hiệu quả và kiểm soát thực phẩm. Giảm chi phí cho sức khỏe cộng đồng. Tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển thương mại. Tăng lòng tin của người dân vào việc cung cấp thực phẩm. Lợi ích đối với doanh nghiệp: Nâng cao uy tín chất lượng đối với sản phẩm của mình, tăng tính cạnh tranh, khả năng chiếm lĩnh và mở rộng thị trường, đặc biệt đối với thực phẩm xuất khẩu. Được phép in trên nhãn dấu chứng nhận phù hợp hệ thống HACCP, tạo lòng tin với người tiêu dùng và bạn hàng. Được sử dụng dấu hoặc giấy chứng nhận phù hợp hệ thống HACCP trong các hoạt động quảng cáo, chào hàng, giới thiệu cho sản phẩm và doanh nghiệp. Là điều kiện để doanh nghiệp tiến hành các hoạt động tự công bố chất lượng VSATTP. Là căn cứ để cơ quan kiểm tra chất lượng vệ sinh an toàn thực phẩm xem xét chế độ giảm kiểm tra đối với các lô hàng sản phẩm. Là cơ sở đảm bảo điều kiện thuận lợi cho việc đàm phán, ký kết hợp đồng thương mại trong nước cũng như xuất khẩu. Là cơ sở của chính sách ưu tiên đầu tư, đào tạo của Nhà nước cũng như các đối tác nước ngoài. Quy phạm vệ sinh chuẩn (SSOP – Sanitation Standard Operating Procedures). SSOP là quy trình làm vệ sinh và các thủ tục để kiểm soát vệ sinh tại một cơ sở sản xuất thực phẩm. SSOP cùng với GMP là những chương trình tiên quyết bắt buộc phải áp dụng ngay cả khi không có chương trình HACCP và giảm số lượng các điểm kiểm soát tới hạn trong kế hoạch HACCP.SSOP cùng với GMP kiểm soát các điểm CP, giúp làm tăng hiệu quả của kế hoạch HACCP. Tại sao các cơ sở sản xuất thực phẩm phải áp dụng SSOP ? Giúp thực hiện các yêu cầu vệ sinh chung đề ra trong chương trình GMP của từng mặt hàng. Giảm số lượng các điểm kiểm soát tới hạn (CCP) trong kế hoạch HACCP.Một chương trình vệ sinh tốt, sẽ làm giảm mối nguy sinh học, hóa học lây nhiễm vào thực phẩm trong quá trình sản xuất tại cơ sở sản xuất.Do vậy HACCP chỉ tập trung kiểm soát các mối nguy đáng kể, nhờ đó hiệu quả phòng ngừa của HACCP đối với các mối nguy càng cao. Các lĩnh vực cần kiểm soát vệ sinh: An toàn nguồn nước. An toàn vệ sinh nước đá. Vệ sinh các bề mặt tiếp xúc với thực phẩm. Ngăn ngừa sự nhiễm chéo. Vệ sinh cá nhân. Bảo quản và sử dụng đúng cách các loại hóa chất. Bảo vệ sản phẩm không bị nhiễm bẩn. Kiểm soát sức khỏe của công nhân. Kiểm soát động vật gây hại. Kiểm soát các chất thải. Thu hồi sản phẩm. Quản lý chất lượng sản phẩm bằng hệ thống quản lý chất lượng toàn diện – TQM (Total Quality Management). TQM là một hệ thống bao gồm các kỹ thuật kiểm soát chất lượng và các mô hình tổ chức. TQM đưa ra cách tiếp cận có cấu trúc để tạo ra sự tham gia của toàn bộ tổ chức trong quá trình lập kế hoạch và thực hiện quá trình cải tiến liên tục nhằm thỏa mãn nhiều hơn sự kỳ vọng của khách hàng. TQM là một triết lý về chất lượng, có sự liên quan của tất cả các thành viên ở mọi cấp, mọi bộ phận của tổ chức, từ giám đốc điều hành trở xuống – với mục tiêu chất lượng. Hệ thống này cũng mở rộng đến các nhà cung cấp cũng như khách hàng, Với khách hàng là điểm trọng tâm và sự hài lòng của khách hàng là áp lực điều khiển. Quản lý chất lượng tổng thể là mở rộng và phát triển của đảm bảo chất lượng (Sallis 1993). Các đặc trưng cơ bản của TQM: 1. Chất lượng được tạo nên bởi sự tham gia của tất cả̉ mọi người. 2. Chú ý đến mối quan hệ với các lợi ích xã hội : tất cả mọi người đều có lợi. 3. Chú ý đến giáo duc̣ và̀ đào tạo : Chất lượng bắt đầu bằng đào tạo và̀ kết thúc cũng bằng đào tạo. 4. Dựa trên chế độ tự quản (self- control) – chất lượng không được tạo nên bởi sự kiểm tra mà bởi sự tự giác. 5. Chú ý đến việc sử dụng các dữ liệu quản lý dựa trên sự kiện(management by fact). 6. Quản lý và triển khai chính sách: xây dựng và triển khai hệ thống chính sách trên toàn công ty. 7. Hoạt động nhóm chất lượng: thúc đẩy ý thức tựu quản và hợp tác của người lao động. 8. Chia sẻ kinh nghiệm và ý tưởng: khuyến khích các ý tưởng sáng tạo và cải tiến. 9. Xem xét cuả lãnh đạo và đánh giá nội bộ: đảm bảo hệ thống chất lượng hoạt động thông suốt và thực hiện chính sách và kế hoạch chất lượng. 10. Sử dụng các phương pháp thống kê: thu thập và phân tích dữ liệu về sản phẩm và quá trình. Các đặc điểm chung của TQM trong quá trinh triển khai thực tế hiện nay tại các công ty có thể được tóm tắt như sau: 1. Chất lượng định hướng bởi khách hàng. 2. Vai trò lãnh đạo trong công ty. 3. Cải tiến chất lượng liên tục. 4. Tính nhất thể hệ thống. 5. Sự tham gia của mọi cấp, mọi bộ phận, nhân viên. 6. Sử dụng các phương pháp tư duy khoa học như kỹ thuật thống kê, vừa đúng lúc,… NỘI DUNG CƠ BẢN CỦA QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM THEO HACCP VÀ ISO 22000. Nội dung cơ bản của quản lý chất lượng sản phẩm theo HACCP. Các nguyên tắc của HACCP: 1. Phân tích các mối nguy và các rủi ro liên quan đến sản phẩm trong quá sản xuất và đề xuất các biện pháp kiểm soát (phòng ngừa) đối với các mối nguy đã nhận diện. Đây là nguyên tắc đầu tiên, là bước cơ bản của hệ thống HACCP.Phân tích mối nguy ở đây là các yếu tố,tác nhân sinh học, hóa học, vật lý trong thực phẩm có thể gây không an toàn cho người khi tiêu dùng chúng.Biện pháp phòng ngừa ở đây là những hành động có thể ngăn chặn, loại bỏ hoặc giảm thiểu các mối nguy an toàn thực phẩm đến mức có thể chấp nhận được.Tùy vào loại tác nhân mà ta đề ra các biện pháp phòng ngừa riêng. Vd như: Trong thực phẩm của chúng ta nhiễm một số loại vi khuẩn gây bệnh thường gặp như: Campylobacter jejun, Clostridium botulinum,Shigella… thì cần phải có biện pháp phòng ngừa bằng cách sử dụng quá trình gia nhiệt, nấu, kiểm soát nhiệt độ và thời gian, làm lạnh hay cấp đông … 2. Xác định những điểm kiểm soát tới hạn (CCP) trong quá trình chế biến để kiểm soát có hiệu quả các mối nguy đáng kể đã nhận diện. Điểm kiểm soát tới hạn (CCP) là điểm, bước hoặc quá trình tại đó có thể tiến hành các biện pháp kiểm soát nhằm ngăn ngừa, loại trừ hoặc giảm thiểu mối nguy đáng kể về an toàn thực phẩm tới mức có thể chấp nhận được. CCP có thể là điểm: . Nơi có thể “ngăn ngừa” mối nguy: kiểm soát khâu chế biến, bổ sung phụ gia có thể ngăn ngừa vi khuẩn phát triển trong thành phẩm, bảo quản, ướp lạnh có thể ngăn ngừa sự phát triển của vi khuẩn gây bệnh… . Nơi có thể “loại trừ” mối nguy: quá trình làm chín có thể loại trừ vi khuẩn, virus gây bệnh, cấp đông có thể loại bỏ mối nguy về ký sinh trùng trong thủy sản… . Nơi “giảm thiểu” mối nguy tới mức chấp nhận được: có thể giảm thiểu mối nguy vật lý bằng cách lựa chọn, phân loại thủ công hoặc dùng thiết bị … Một CCP có thể kiểm soát được một hay nhiều mối nguy.Và một mối nguy đôi khi phải được kiểm soát bằng nhiều CCP.Điểm kiểm soát tới hạn CCP là đặc thù cho từng loại sản phẩm hoặc quá trình. 3. Thiết lập (các) giới tới hạn cần phải đạt được cho mỗi biện pháp kiểm soát tại mỗi điểm kiểm soát tới hạn. Giới tới hạn là tiêu chí cần phải đạt đối với mỗi biện pháp phòng ngừa liên quan với mỗi CCP, nghĩa là một giá trị hay ngưỡng xác định mà mỗi biện pháp phòng ngừa tại một diểm kiểm soát tới hạn (CCP) phỉa thỏa mãn. Giới hạn tới hạn là chuẩn mực nhằm xác định ranh giới mức chấp nhận được và mức không thể chấp nhận được về mặt VSATTP. Việc thiết lập giới tới hạn dựa trên các quy định pháp luật về VSATTP; các tài liệu, sồ liệu khoa học, công nghệ; các nghiên cứu thực nghiệm; ý kiến của các chuyên gia và kinh nghiệm thực tiễn. Lưu ý là trong quá trình chế biến cần phải hiệu chỉnh khi đạt tới ngưỡng vận hành. 4. Thiết lập hệ thống giám sát cho mỗi giới hạn tới hạn tại mỗi CCP để theo dõi quá trình chế biến đang diễn ra như thế nào ra và mối nguy đã nhận diện có nằm trong tầm kiểm soát hay không ? Giám sát là hoạt động hết sức quan trọng tại mỗi CCP để đảm bảo các giới hạn không bao giờ bị vi phạm. Giám sát là thực hiện các quan sát, các phép đo theo trình tự định trước, các thông số cần kiểm soát để đánh giá xem CCP có nằm trong tầm kiểm soát hay không.Các số liệu giám sát chính là phần quan trọng để sau này tiến hành kiểm định hệ thống tại doanh nghiệp. Hệ thống giám sát phải được xác định một cách cụ thể : . Nội dung phải giám sát cái gì. . Làm thế nào để giám sát các ngưỡng tới hạn và các biện pháp phòng ngừa. . Giám sát liên tục lục hay không liên tục, tần suất giám sát phải thực hiện. . Ai sẽ là người thực hiện giám sát. 5. Đề ra hành động sửa chữa để thực hiện khi giám sát cho thấy rằng một CCP nào đó nằm ngoài kiểm soát. Hành động sửa chữa là các thủ tục cần phải tuân thủ khi vi phạm hoặc không đạt được giới hạn.Khi ngưỡng tới hạn một CCP bị vi phạm, phải tiến hành tại chỗ các hành động sửa chữa nhằm: . Khôi phục sự kiểm soát của quá trình. . Xử lý các sản phẩm vi phạm trong thời gian xảy ra sai lệch. . Tìm nguyên nhân vi phạm, xác định biện pháp phòng ngừa sự tái vi phạm . Các hành động sửa chữa muốn hữu hiệu cần phải: . Hiệu chỉnh nhanh chóng để loại trừ nguyên nhân gây vi phạm và khôi phục kiểm soát quá trình. . Phân tích đánh giá mức độ vi phạm và xác định phương án xử lý sản phẩm không đạt yêu cầu. . Ghi lại tất cả các hành động sửa chữa theo biểu mẫu nhất định. . Người có trách nhiệm điều hành các hành động sửa chữa phải là người hiểu biết thấu đáo về quá trình sản xuất, bản chất sản phẩm, về kế hoạch HACCP cũng như các thông số cần giám sát tại một CCP cụ thể.Người đó cũng có quyền quyết định biện pháp xử lý sản phẩm vi phạm cũng như mọi trách nhiệm có liên quan tới hành động sửa chữa, đảm bảo các hành động đó được tiến hành một cách tức thời và kiểm soát có hiệu quả quá trình. Hành động sửa chữa bao gồm: . Hiệu chỉnh, loại trừ nguyên nhân gây vi phạm và khôi phục sự kiểm soát quá trình. . Xác định lô sản phẩm đã sản xuất trong thời gain vi phạm và phương thức xử lý. 6. Thiết lập thủ tục thẩm ra để xác nhận Hệ thống HACCP đang hoạt động hiệu quả và làm cơ sở để rà soát mỗi khi có bất kỳ thay đổi đối với hệ thống. Thẩm tra là áp dụng các phương pháp thủ tục, phép thử và cách đánh giá khác nhau, xem xét tính hợp lý của kế hoạch HACCP và xác định sự tuân thủ theo kế hoạch HACCP trong thực tế chế biến sản xuất. Mục đích của việc thẩm tra nhằm tạo lòng tin rằng kế hoạch HACCP đã được xây dựng là có cơ sở khoa học, phù hợp để kiểm soát các mối nguy và đang được thực thi. Hình thức thẩm tra là: . Thẩm tra nội bộ (Tự thẩm tra – bên thứ nhất) . Thẩm tra từ bên ngoài: Cơ quan nhà nước có thẩm quyền. Cơ quan chức năng của khách hàng hoặc bên nước nhập khẩu (Bên thứ hai). Tổ chức trung gian thứu ba được ủy quyền.(Bên thứ ba). Thiết lập hệ thống lưu trữ các hồ sơ ghi chép để cung cấp các tài liệu trung thực cho biết khi nào giới hạn được thỏa mãn, khi nào bị vi phạm và hành động sửa chữa được tiến hành nhằm đưa quá trình trở lại tầm kiểm soát.Nhằm đáp ứng yêu cầu của các nhà quản lý,nhập khẩu… Nội dung cơ bản của quản lý chất lượng sản phẩm theo ISO 22000. Tiêu chuẩn quốc tế ISO 22000 do Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế ban hành nhằm xây dựng hệ thống kiểm soát vệ sinh an toàn trong quá trình sản xuất, chế biến thực phẩm có phạm vi áp dụng mang tính quốc tế, phù hợp với xu thế hội nhập kinh tế toàn cầu. Điểm khác biệt giữa ISO 22000:2005 và HACCP là ISO 22000:2005 qui định thêm các yêu cầu về Hệ thống quản lý với cấu trúc và nội dung tương tự ISO 9001:2000. Tiêu chuẩn ISO 22000:2005 đưa ra bốn yến tố chính đối với một hệ thống quản lý an toàn thực phẩm. Các yếu tố này đảm bảo an toàn thực phẩm trong suốt chuỗi cung ứng thực phẩm từ khâu đầu tiên đến khi tiêu thụ sản phẩm. Bốn yếu tố chính của tiêu chuẩn này là: 1. Trao đổi thông tin: Các thông tin rất cần thiết nhằm đảm bảo các mối nguy được xác định và kiểm soát một cách đầy đủ ở mỗi giai đoạn trong suốt chuỗi cung ứng thực phẩm. Trao đổi thông tin với khách hang và các nhà cung ứng về các mối nguy đã được xác định và các biện pháp kiểm soát hướng đến đáp ứng công khai các yêu cầu của khách hàng. 2. Quản lý hệ thống: Hệ thống quản lý an toàn thực phẩm hiệu quả nhất được thiết lập, vận hành và cập nhật trên cơ sở cấu trúc của hệ thống quản lý và hợp nhất với các hoạt động quản lý chung của tổ chức. Điều này đem lại lợi ích tối đa cho tổ chức và các bên hữu quan. Tiêu chuẩn này được liên kết với tiêu chuẩn ISO 9001 nhằm tăng độ tương thích của hai tiêu chuẩn. Tuy nhiên, tiêu chuẩn này vẫn có thể áp dụng một cách độc lập với các hệ thống quản lý khác khi điều hành quản lý tại một cơ sở sản xuất thực phẩm. 3. Các chương trình tiên quyết (PRPs: Prerequisite programmes): Các chương trình tiên quyết – PRPs là các điều kiện cơ bản và hoạt động cần thiết để duy trì một môi trường vệ sinh xuyên suốt chuỗi cung ứng thực phẩm. Các điều kiện và hoạt động này cần phù hợp với yêu cầu sản xuất, sử dụng và cung cấp sự an toàn đối với sản phẩm cuối cùng cũng như người tiêu dùng. PRPs là một trong những chuẩn mực “cần và đủ” để các cơ sở đủ điều kiện tham gia sản xuất thực phẩm. 4. Các nguyên tắc của HACCP: 7 nguyên tắc của HACCP. Nguyên tắc1: Tiến hành phân tích các mối hiểm nguy Xác định các mối nguy tiềm ẩn ở mọi giai đoạn ảnh hướng tới an toàn thực phẩm từ sơ chế, chế biến, phân phối cho tới khâu tiêu thụ cuối cùng. Đánh giá khả năng xuất hiện các mối nguy và xác định các biện pháp kiểm soát chúng. Nguyên tắc 2: Xác định các điểm kiểm soát tới hạn (CCP: Critical Control Points) Xác định các điểm kiểm soát tới hạn tại từng công đoạn của chuỗi cung ứng thực phẩm cần được kiểm soát để loại bỏ các mối nguy hoặc hạn chế khả năng xuất hiện của chúng. Nguyên tắc 3: Xác định các ngưỡng tới hạn Xác định các ngưỡng tới hạn không được vượt quá nhằm đảm bảo khống chế có hiệu quả các điểm kiểm soát tới hạn. Nguyên tắc 4: Thiết lập hệ thống giám sát các điểm kiểm soát tới hạn Xây dựng hệ thống các chương trình thử nghiệm hoặc quan sát nhằm giám sát tình trạng của các điểm kiểm soát tới hạn. Nguyên tắc 5: Xác định các hoạt động khắc phục cần phải tiến hành khi hệ thống giám sát cho thấy tại một điểm kiểm soát tới hạn nào đó không được thực hiện đầy đủ Nguyên tắc 6: Xác lập các thủ tục kiểm tra để khẳng định hệ thống HACCP đang hoạt động có hiệu quả. Nguyên tắc 7: Thiết lập hệ thống tài liệu liên quan đến mọi thủ tục, hoạt động của chương trình HACCP phù hợp với các nguyên tắc trên và các bước áp dụng chúng. Tiêu chuẩn này được các chuyên gia trong ngành công nghiệp thực phẩm xây dựng trong phạm vi của ISO, cùng với đại diện của các tổ chức quốc tế chuyên ngành thực phẩm và sự hợp tác chặt chẽ với Uỷ ban tiêu chuẩn hoá thực phẩm Codex, cơ quan đồng thành lập bởi Tổ chức nông lương của Liên Hiệp Quốc (FAO) và Tổ chức Y tế thế giới (WHO) để xây dựng các tiêu chuẩn về thực phẩm. Lợi ích chủ yếu mà ISO 22000 mang lại cho các tổ chức khi áp dụng hệ thống HACCP (Phân tích mối nguy và thiết lập điểm kiểm soát tới hạn) do tổ chức Codex đề ra sẽ là dễ dàng hơn trong việc áp dụng một cách thống nhất về vệ sinh thực phẩm mà không có sự khác biệt đối với các quốc gia và các sản phẩm thực phẩm có liên quan. ISO 22000 được thiết kế để phù hợp với tất cả các tổ chức hoạt động trong lĩnh vực thực phẩm và có thể áp dụng hệ thống an toàn thực phẩm này. Phạm vi của hệ thống an toàn thực phẩm bao gồm những nhà sản xuất thức ăn chăn nuôi, những nhà sản xuất thực phẩm sơ chế, các hãng vận chuyển và bảo quản thực phẩm, và các nhà thầu phụ bán lẻ về thực phẩm và các cửa hàng dịch vụ ăn uống, cùng các tổ chức liên quan như những nhà tổ chức trang thiết bị, vật liệu đóng gói, tác nhân làm sạch, các thành phần và các chất phụ gia… Tiêu chuẩn này trở nên thiết yếu bởi sự gia tăng đáng kể tỷ lệ bệnh tật do ngộ độc thực phẩm, điều này không chỉ xảy ra ở các nước đang phát triển mà xảy ra ngay cả ở những nước phát triển. Thêm vào đó, mối nguy hại cho sức khoẻ và bệnh tật do ngộ độc thực phẩm mang lại có thể làm cho việc chi tiêu tăng lên đáng kể do phải trả phí chữa bệnh, nghỉ việc, thanh toán bảo hiểm, bồi thường theo luật… ISO 22000 theo tiêu chuẩn quốc tế đáp ứng được các yêu cầu quản lý an toàn trong dây chuyền cung cấp thực phẩm một cách có hệ thống và đề ra giải pháp thống nhất cho việc thực hành tốt hệ thống này trên phạm vi toàn cầu. Thêm vào đó, hệ thống an toàn thực phẩm phù hợp theo tiêu chuẩn ISO 22000 có thể được chứng nhận – điều này đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của các nhà cung cấp trong lĩnh vực thực phẩm. Mặc dù tiêu chuẩn này có thể được áp dụng mà không cần có sự chứng nhận phù hợp, đơn giản chỉ vì lợi ích của nó mang lại. ISO 22000 kết hợp chặt chẽ các nguyên tắc của HACCP và bao quát các tiêu chuẩn then chốt được xây dựng bởi rất nhiều các nghiệp đoàn bán lẻ thực phẩm toàn cầu cùng với sự tham gia của những chuyên gia trong ngành thực phẩm. Yêu cầu đối với tổ chức áp dụng tiêu chuẩn: ISO 22000 nêu lên các yêu cầu đối với hệ thống quản lý an toàn thực phẩm trong chuỗi thực phẩm, khi một tổ chức: Cần phải chứng tỏ  khả năng kiểm sóat các mối nguy về an toàn thực phẩm để cung cấp thực phẩm an toàn,  đáp ứng cả yêu cầu của khách hàng lẫn yêu cầu quản lý. Nhằm tăng cường sự thỏa mãn khách hàng, bằng cách  kiểm sóat hữu hiệu các mối nguy ATTP, bao gồm  các quá trình cập nhật hệ thống. XÂY DỰNG QUY PHẠM SẢN XUẤT - GMP CHO CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VACCINE CÚM A/H5N1 TRÊN TRỨNG GÀ CÓ PHÔI & QUY PHẠM VỆ SINH - SSOP CỦA VIỆN VACCINE NHA TRANG(IVAC). Giới thiệu vài nét về viện Vaccine Nha Trang. Thành phố Nha Trang thanh bình và thơ mộng như một nốt lặng trong bản giao hưởng tồn tại một cơ sở phát triển khoa học do chính bàn tay nhà bác học Alexandre Yersin đặt nền móng.Viện quốc gia sản xuất vaccine và các chế phẩm sinh học Nha Trang là một trong những trung tâm sản xuất các loại vaccine ho gà, bạch cầu, thương hàn và nhiều chế phẩm khác phục vụ cho công cuộc bảo vệ sức khỏe và hạnh phúc của con người. Viện vaccine có trụ sở chính tại số 9 Trần Phú, Nha Trang và hai cơ sở khác ở Đà Lạt và suối Dầu. Khu trung tâm trại suối Dầu. Viện Pasteur chi nhánh Đà Lạt. Viện có nhiệm vụ cung cấp các loại vaccine cho chương trình tiêm chủng mở rộng và các sinh phẩm dùng trong chuẩn đoán, điều trị, nghiên cứu khoa học, đào tạo cán bộ và hợp tác liên doanh với các tổ chức trong và ngoài nướctrong lĩnh vực nghiên cứu, sản xuất vaccine, huyết thanh và các chế phẩm sinh học.Chủ trương của viện từ ngày thành lập đến nay là xây dựng cho mình một đội ngũ cán bộ khoa học có trình độ chuyên môn và nghiệp vụ cao để sản xuất các loại vaccine, sinh phẩm đạt tiêu chuẩn quốc tế như GMP, SSOP… Hướng đi mới của viện hiện nay là sản xuất các vaccine nhờ các công nghệ cao để nhanh chóng sản xuất các vaccine phòng chống các đại dịch của Việt Nam cũng như là toàn thế giới.Mới đây, IVAC Nha Trang là đơn vị chủ trì đề tài Nghiên cứu quy trình sản xuất vaccine cúm A/H5N1 trên trứng gà có phôi, cuối năm 2008 đã nghiệm thu cấp cơ sở. Cấy chủng chuẩn vào phôi trứng gà tại IVAC. Trước nhiệm vụ sản xuất ra vaccine cúm H5N1 để phục vụ tốt nhu cầu trong và ngoài nước, viện luôn đề ra các nguyên tắc là tuân thủ chấp hành tốt quy phạm sản xuất - GMP hay những quy phạm vệ sinh – SSOP để đạt được sự đánh giá của các tổ chức y tế thế giới và trung tâm kiểm định quốc gia về sinh phẩm. Xây dựng quy phạm sản xuất – GMP cho công nghệ sản xuất vaccine cúm A/H5N1 trên trứng gà có phôi cho viện Vaccine Nha Trang. Các thuật ngữ. Độ đúng Là kết quả gần đúng nhất thu được khi đo lường hay phân tích so với giá trị thực.Độ lệch (bias) là sự biến đổi có hệ thống từ giá trị thực. Sản lượng thực tế Là số lượng thực tế của một chế phẩm sinh học riêng biệt được sản xuất ra ở bất kỳ công đoạn sản xuất nào từ một lượng nguyên liệu. Nhà cung cấp được chấp thuận Là nhà cung cấp vật liệu ban đầu có nguồn gốc rõ ràng, có uy tín dựa trên kinh nghiệm cung ứng lâu dài.Những nguyên liệu đó đều đạt mọi tiêu chuẩn đóng gói tốt và đảm bảo nguyên vẹn khi giao nhận.Nếu có thể dựa vào phạm vi buôn bán. Người phê duyệt Là người có trách nhiệm cho xuất xưởng thành phẩm ra thị trường. Lô (loại) Là số lượng chế phẩm sinh học sản xuất ra trong một quy trình hoặc một vài quy trình sản xuất đã định trước mà nó được mong chờ là đồng nhất về tính chất và chất lượng.Trong trường hợp sản xuất tiếp theo, lô phải phù hợp với từng phần của sản xuất, đặc điểm của nó là tính đồng nhất.Điều cốt yếu của lô là sự đồng nhất hóa nó. Số lô (số loạt) Là ký hiệu bằng số hoặc chữ, hoặc kết hợp cả chữ lẫn số để phân biệt mỗi lô sản xuất.Số lô giúp ta tra nhận ra lô đó trên nhãn, tài liệu ghi chép và chứng nhận chất lượng của lô đó. Hệ thống đánh số lô Là quy trình chuẩn mô tả chi tiết cách đánh số lô. Tài liệu ghi chép về số lô Tất cả tài liệu ghi chép về quá trình sản xuất của bán thành phẩm hay thành phẩm.Quá trình ghi chép đó ghi lại lịch sử của từng lô sản phẩm và tất cả chi tiết phù hợp với chất lượng sản phẩm. Máy sinh học Là một hệ thống bình chứa, như kiểu một bình lên men mà các tác nhân sinh học cùng với các vật liệu khác được đưa vào trong nhằm thực hiện việc nhân giống hay việc sản xuất các chất khác qua phản ứng với vật liệu khác.Máy sinh học thường được trang bị các chi tiết để điều chỉnh, kiểm tra, tiếp nối, bổ sung vật liệu và lấy vật liệu ra. Tác nhân sinh học Là các vi sinh vật, bao gồm cả các vi sinh vật đã xử lý bằng công nghệ di truyền, nuôi tế bào, cũng như các ký sinh trùng gây bệnh hoặc không gây bệnh. Chế phẩm sinh học Là bất kể chất hoặc hỗn hợp chất được sản xuất, phân phối, chào bán hoặc giới thiệu để sử dụng trong phòng bệnh, chuẩn đoán bệnh và điều trị. Bán thành phẩm Là bất kỳ sản phẩm nào đã hoàn thành tất cả các giai đoạn của quy trình sản xuất nhưng chưa đóng ống. Chuẩn định Cài đặt các quá trình hoạt động dựa trên những điều kiện định rõ, mối tương quan giữa các giá trị do một thiết bị hay một hệ thống đo lường (đặc biệt là cân nặng), ghi chép, kiểm tra hoặc các giá trị thể hiện bằng một số đo vật chất và các giá trị chuẩn tương ứng.Giới hạn chấp nhận cho kết quả của sự đo lường nên được thiết lập. Hệ thống ngân hàng tế bào Là hệ thống qua đó các loạt kế tiếp nhau của một sản phẩm được sản xuất ra bằng cách nuôi cấy những tế bào bắt nguồn từ một ngân hàng tế bào giống gốc mà đã xác định được đầy đủ đặc tính và không bị nhiễm.Hệ thống ngân hàng tế bào được thẩm định theo mức cấy chuyền hay hệ số nhân đôi số tiếp sau đó đã có được trong sản xuất thường kỳ. Khu vực sạch Là một khu vực có đủ diều kiện kiểm soát môi trường về bụi và vi khuẩn, được xây dựng và sử dụng theo cách làm giảm thiểu việc dưa vào, sinh trưởng và lưu giữ các chất gây ô nhiễm khu vực đó. Thử nghiệm về tính tương hợp Là thử nghiệm huyết thanh invitro được tiến hành trên mẫu máu người cho và mẫu máu người nhận để xác định xem máu hoặc các thành phần máu của người cho có tương hợp về phương diện huyết thanh học với máu hoặc thành phần máu của người nhận hay không. Sự phân phối Là số lượng hoặc nguyên liệu của sản phẩm được sản xuất từ một nhà máy sản xuất và cung cấp đúng lúc đáp ứng nhu cầu đòi hỏi hoặc đặt hàng.Sự phân phối này có thể bao gồm một hay nhiều gói hàng hoặc nhiều thùng và có thể nhiều loạt. Khu vực kín Là một khu vực được xây dựng và hoạt động theo một hệ thống để kiểm soát khả năng ô nhiễm (một hệ thống thông gió gần giống loại cấp III là có thể thích hợp) và hậu quả của viẹc thải các vi sinh vật sống ra ngoài một cách vô tình.Mức độ kiểm soát được thực hiện phải phản ánh được bản chất của vi sinh vật đã dùng trong quá trình sản xuất, ít nhất là khu vực này phải duy trì áp lực âm so với môi trường liền kề xung quanh và chú ý đến sự loại trừ có hiệu quả một số lượng nhỏ nguồn gây nhiễm sống trong không khí. Quy trình quan trọng Là quy trình có thể gây ra sự thay đổi về chất lượng. Nhiễm chéo Là sự nhiễm của một vật liệu hay sản phẩm với vật liệu hay sản phẩm khác. Bình chịu lạnh Là một bình chứa được thiết kế để bảo quản khí ở áp lực cao. Ngày sản xuất Là ngày cố định cho từng mẻ, chỉ rõ ngày hoàn thành sản xuất. Hồ sơ Là tất cả các quá trình viết các thủ tục, chỉ dẫn, ghi chép liên quan đến việc sản xuất các chế phẩm sinh học. Hạn dùng Là ngày được ấn định cho một loạt sản phẩm mà trước đó sản phẩm vẫn đạt được các yêu cầu về tiêu chuẩn chất lượng đã quy định. Hỗn hợp bán thành phẩm Là bán thành phẩm cuối cùng trước khi thêm tá dược Bán thành phẩm cuối cùng Là chế phẩm sinh học đã được điều chế xong được cất giữ trong các bình chứa mà từ đó sẽ được đóng ống.Bán thành phẩm cuối cùng có thể được điều chế từ một hay nhiều bán thành phẩm đã được lọc. Lô thành phẩm Là tập hợp của các lọ hoặc ampoul thành phẩm đã được đóng kín chúng đồng nhất về mọi điều kiện quá trình đóng ống và hoàn thành sản phẩm, vì vậy lô thành phẩm phải được đóng ống từ một bán thành phẩm đơn. Thành phẩm Là sản phẩm đã qua tất cả các công đoạn sản xuất.Bao gồn đóng gói và dán nhãn. Bị nhiễm Sự xâm nhập các tác nhân sinh học bên ngoài, vì vậy có khả năng lan truyền. Kiểm định trong quá trình Là quá trình kiểm tra được thưucj hiện trong sản xuất để giám sát nếu cần thiết thì điều chỉnh quy trình để đảm bảo rằng sản phẩm đó phù hợp với tiêu chuẩn kỹ thuật.Kiểm tra môi trường, dụng cụ có thể được đnáh giá tại một phần của quy trình kiểm định. Sản phẩm trung gian Là bất kỳ một chất nào đó được chế biến hoặc hỗn hợp với chất kahcs mà phải trải qua một hay nhiều công đoạn sản xuất tiếp theo mới trở thành bán thành phẩm cuối cùng. Các khí hóa lỏng Là các khí ở nhiệt độ và áp suất thông thường, tồn tại ở dạng lỏng trong bình chứa. Sản xuất Là tất cả các quy trình mua nguyên liệu và sản phẩm, sản xuất, kiểm định chất lượng, xuất xưởng, lưu kho, giao hàng của sản phẩm và kiểm tra. Nhà sản xuất Là công ty thực hiện ít nhất một bước của sản xuất. Giấy phép lưu hành trên thị trường (Giấy phép đăng ký, chứng nhận đăng ký) Là tài liệu có tính chất pháp lý được cơ quan điều hành thuốc cấp.Nó mô tả chi tiết thành phần công thức và dược học của sản phẩm hoặc những tiêu chuẩn khác để nhận biết thành phần của sản phẩm bao gồm đóng gói, nhãn, hạn dùng. Công thức gốc Là tài liệu hoặc bộ tài liệu chỉ rõ nguyên liệu đầu với số lượng, đóng gói, cùng với sự mô tả những thủ tục và yêu cầu phòng ngừa trong sản xuất, số lượng thành phẩm đạt theo lý thuyết bao gồm cả quy trình kiểm định. Loạt chủng giống Là số lượng hỗn virus hoặc vi khuẩn có thành phần giống nahu được điều chế từ một chủng giống trong cùng một lần và được cấy chuyền một số lần không quá số lần tối đa do NRA quy định.Các loạt giống sản xuất được phân phối vào các hộp chứa và bảo quản ở nhiệt độ -70oC hoặc thấp hơn. Ghi chép gốc Là tài liệu hoặc bộ tài liệu nó thỏa mãn những yếu tố cơ bản cho tài liệu lô (Ghi chép toàn bộ) Đóng gói Mọi thao tác bao gồm việc ra thuốc và dán nhãn mà một bán thành phẩm phải trải qua để trở thành thnàh phẩm được gọi là đóng gói.Công đoạn đóng ống vô khuẩn không được xem là một phần của quá trình đóng gói vì các bán thành phẩm chỉ đang được đóng ống mà chưa trở thành thành phẩm. Nguyên liệu đóng gói Bất kỳ nguyên liệu sử dụng trong đóng gói bán thành phẩm thường được dùng cho thành phẩm. Độ chính xác (của phương pháp và thí nghiệm phân tích) Là mức độ biến thiên ( khoảng chấp nhận) giữa các kết quả thử nghiệm riêng lẻ khi dùng cùng phương pháp kiểm tra tách riêng các mẫu lấy từ cùng một lô nguyên liệu đồng nhất.Điều đó bao gồm sự biến thiên giữa các kiểm nghiệm viên, giữa các ngày, giữa các ngày, giữa các thử nghiệm trên cùng một chiết xuất đã chuẩn bị của mẫu thử đã cho, giữa các dịch chiết xuất với nhau và giữa các phòng thí nghiệm tiến hành cùng một thử nghiệm. Quá trình chế biến Là một phần của chu kỳ sản xuất được tính từ lúc đưa nguyên liệu đầu vào cho đến khi tạo ra bán thành phẩm. Nuôi cấy tế bào sản xuất Là một tập hợp các nuôi cấy tế bào được điều chế từ một hay một vài ống ngân hàng tế bào giống sản xuất hoặc tế bào tiên phát dùng để sản xuất các chế phẩm sinh học. Bảo đảm chất lượng Là khái niệm rất rộng bao gồm tất cả các vấn đề riêng hay chung ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.Bảo đảm chất lượng là toàn bộ sắp xếp sản xuất với mục tiêu đảm bảo vaccine, sinh phẩm y học đủ tiêu chuẩn chất lượng để sử dụng.Để bảo đảm chất lượng nên kết hợp chặt chẽ giữa GMP và các yếu tố khác, bao gồm ngoài phạm vi hướng dẫn này để có sản phẩm đúng quy định và phát triển. Kiểm định Kiểm định chất lượng là một phần của GMP liên quan tới mẫu, tiêu chuẩn kỹ thuật, thử nghiệm, sơ đồ tổ chức, hồ sơ, quy trình xuất xưởng để bảo đảm rằng chúng là vô cùng cần thiết và thử nghiệm thích hợp đang thực hiện và nguyên liệu cũng như những sản phẩm xuất xưởng để bán và cung cấp nếu không bảo đảm thì không được phép xuất xưởng.Kiểm định không chỉ có các thao tác trong phòng thí nghiệm mà bao gồm tất cả các quyết định liên quan đến chất lượng của sản phẩm. Biệt trữ Là tình trạng các nguyên liệu đầu hoặc nguyên liệu đóng gói sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm cách ly riêng biệt hoặc bằng biện pháp hữu hiệu khác trong thời gian quyết định xuất xưởng, thu hồi hoặc tái sản xuất. Hủy bỏ Là tình trạng nguyên liệu hay sản phẩm không được phép sử dụng vào chế biến, sản xuất, đóng gói hoặc phân phối. Mẫu đại diện Là mẫu thể hiện chính xác đầy đủ các tính chất đặc trưng cho một mẻ, lô hoặc toàn bộ khối lượng nguyên liệu được lấy mẫu Được phép xuất xưởng Là tình trạng các nguyên liệu hay sản phẩm được phép sử dụng vào chế biến, sản xuất, đóng gói hoặc phân phối. Hệ thống vệ sinh Là tất cả các biện pháp được sử dụng để đieèu kiện môi trường đảm bảo có lợi cho sức khỏe. Quy trình chuẩn Là quy trình hướng dẫn thực hiện những thao tác nhưng không cần thiết cho từng sản phẩm hoặc nguyên liệu nhưng nó phải chung cho tất cả các sản phẩm Sản lượng chuẩn Là số lượng do nhà sản xuất thiết lập nó phải đạt được cho mỗi công đoạn của quy trình sản xuất của mỗi chế phẩm sinh học riêng biệt. Nguyên liệu đầu Bất kỳ chế phẩm nào có chất lượng được sử dụng trong sản xuất vaccine, sinh phẩm nhưng không ba gồm nguyên liệu đóng gói. Phòng vô trùng hoặc khu vực vô trùng Là một phòng hoặc một khu vực có điều kiện môi trường được kiểm soát hạt bụi và vi sinh vật lây nhiễm, xây dựng, trang bị và sử dụng sao cho có thể giảm tối đa sự xâm nhập, phát sinh hoặc tồn lưu các yếu tố gây lây nhiễm. Tiệt trùng Là làm bất hoạt hoặc giảm thiểu tất cả các vi sinh vật sống tới mức có thể chấp nhận được bằng một quy trình thích hợp. Hệ thống Là mô hình đã quy định mà các hoạt động và kỹ thuật có tác động qua lại với nhau chúng kết hợp với nhau tạo một tổ chức toàn vẹn. Sản lượng lý thuyết Là số lượng sản phẩm có thể đạt được ở mỗi công đoạn sản xuất theo tính toán dựa trên số lượng các thành phần được sử dụng, không tính toán đến các yếu tố hư hao hoặc sai xót trong sản xuất. Thẩm định Là hành động chứng minh rằng bất cứ hành động, quy trình, dụng cụ, nguyên liệu, hoạt động hoặc hệ thống hiện tại đạt được kết quả mong muốn. Đơn vị (của máu) Thể tích máu hay một trong các thành phần máu với một thể tích chất chống đông thích hợp thu được trong một lần lấy từ người. Loạt chủng sản xuất Số lượng virus hay vi khuẩn có thành phần cấu tạo đồng dạng có nguồn gốc từ chủng gốc bằng cách cấy chuyền theo phương pháp được cơ quan kiểm định quốc gia phê chuẩn.Chủng sản xuất được ước tính số lượng và cất giữ ở nhiệt độ - 70 0C hoặc thấp hơn. Nguyên lý chung quy định sản xuất vaccine theo GMP. Nhà sản xuất vaccine chỉ được cấp giấy phép đăng ký khi hoạt động sản xuất của họ được cơ quan có thẩm quyền quốc gia Việt Nam thường xuyên.Hướng dẫn thực hành sản xuất đúng (GMP) được coi là một tiêu chuẩn để chứng minh tình trạng GMP tạo nên một trong những yếu tố của hệ thống chứng chỉ của Tổ chức Y tế thế giới về chất lượng của sản phẩm thuốc ở thị trường thương mại quốc tế thông qua việc đánh giá đơn sản xuất và là lý do để thanh tra viên vaccine sinh phẩm của chính phủ cũng như cho các nhân viên sản xuất và kiểm định. Phương thức sản xuất, kiểm định và quản lý sản phẩm sinh học tạo ra một số thận trọng cần thiết.Không giống như sản xuất thuốc dược thường sử dụng kỹ thuật hóa lý, việc sản xuất và kiểm định vaccine sử dụng những phương pháp có liên quan đến những vật liệu và quy trình sinh học chẳng hạn như nuôi cấy tế bào hoặc chiết xuất vật liệu có nguồn gốc từ vi sinh vật sống.Qúa trình sản xuất này vốn có những biến đổi của sản phẩm thay đổi theo. Việc kiểm định sản phẩm sinh học gần như có liên quan với kỹ thuật sinh học có khuynh hướng thay đổi nhiều hơn phương pháp xác định hóa lý.Trong quá trình sản xuất vaccine sinh phẩm kiểm định đóng vai trò hết sức quan trọng bởi những thiếu hụt có thể không phát hiện được bằng kiểm tra thành phẩm.Vì những lý do này việc sản xuất vaccine và sinh phẩm phải được thực hiện theo nguyên tắc GMP và tôn trọng một cách triệt để, GMP rất cần thiết cho mọi bước sản xuất trước tiên là từ sản xuất các thành phần có hoạt tính. Xây dựng quy phạm sản xuất – GMP cho công nghệ sản xuất vaccine cúm A/H5N1 trên trứng gà có phôi cho viện Vaccine Nha Trang. 3.1 Điều kiện sản xuất. 3.1.1 Yêu cầu về nhân viên tham gia sản xuất. Nguyên tắc chung Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng, sản xuất và kiểm định tốt vaccine cúm A/H5N1 phụ thuộc vào con người.Chính vì lý do này, nhà sản xuất phải có đủ số lượng nhân viên có trình độ chuyên môn thích hợp để thực hiện nhiệm vụ được giao.Mỗi cá nhân phải hiểu một cách rõ ràng trách nhiệm liên quan đến mình và điều này phải được ghi lại trong mô tả công việc. Nhà sản xuất IVAC phải có đủ nhân viên đạt trình độ và kinh nghiệm thực hành.Trách nhiệm giao cho từng ngừoi không quá nặng để tránh gây ra các rủi ro ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Nhà sản xuất phải có sơ đồ tổ chức.Nhiệm vụ giao cho nhân viên phải được ghi rõ cụ thể trong văn bản giấy tờ, họ phải có đủ quyền hành để thực hiện nhiệm vụ của mình.Trách nhiệm của họ có thể được giao cho các trợ lý có trình độ chuyên môn thỏa đáng.Không nên có sơ xuất hoặc chồng chéo về trách nhiệm cho những ngừoi liên quan đến việc áp dụng GMP. Ngay từ đầu các nhân viên phải hiểu rõ nguyên tắc GMP và nhận sự đào tạo ban đầu và tiếp theo kể cả những chỉ dẫn vệ sinh liên quan tới công việc của họ.Các nhân viên đều được khuyến khích và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao. Cần đề ra các biện pháp ngăn ngừa người không có trách nhiệm vaò khu vực sản xuất, nhà kho, khu vực kiểm định hoặc nhân viên không làm ở khu vực đó thì không được phép đi qua. Kiểm nghiệm vắc-xin trong phòng thí nghiệm sản xuất vắc- xin và sinh phẩm y tế Nha Trang. Nhân viên làm việc tại những khu vực sạch và vô trùng cần được lựa chọn cẩn thận có thể tin tưởng họ tuân theo hướng dẫn thực hành, đồng thời không phải là những đối tượng lây bệnh hoặc nguyên nhân về vi sinh học và những vấn đề khác gây ảnh hưởng đến sản phẩm.Tiêu chuẩn cao về vấn đề vệ sinh và tính sạch sẽ của nhân viên là vô cùng cần thiết.Họ cần được hướng dẫn báo cáo vè bất cứ sự thay đổi nào (ví dụ ỉa chảy, ho, cảm lạnh, nhiễm trùng da…), vì đó là nguyên nhân gây phát tán một lượng bất thường vi sinh vật vào môi trường làm việc.Trước khi tiến hành tuyển nhân viên vào làm, công nhân phải được kiểm tra sức khỏe.Những người có thay đổi nào đó về tình trạng sản xuất sẽ bị loại ra khỏi khu vực. Trong quá trình tiến hành công việc, cần hạn chế số lượng nhân viên có mặt ở khu vực sạch và vô trùng.Qúa trình kiểm tra hoặc thanh tra nên thực hiện xa khu vực đó chừng nào có thể được. Trong thời gian làm việc, nhân viên không được phép đi qua các khu vực có vi sinh vật sống hoặc động vật nuôi dưỡng nếu chưa thực hiện các biện pháp khử trùng được quy định như thay đổi quần áo, giầy dép.Người không liên quan đến quy trình sản xuất không được vào khu vực sản xuất trừ khi có mục đích cần thiết, trong trường hợp này cần cung cấp quần áo vô trùng cho họ. Nhân viên sản xuất phải tách riêng với nhân viên chăm sóc động vật thí nghiệm. Tên và trình độ chuyên môn của người phụ trách việc phê chuẩn hồ sơ quá trình sản xuất sản xuất vaccine cúm A/H5N1 phải đăng ký với cơ quan kiểm định Quốc gia. Cần phải tiêm các loại vaccine thích hợp cho nhân viên tham gia sản xuất, bỏa dưỡng, kiểm định và chăm sóc động vật. Để đảm bảo sản phẩm khỏi bị nhiễm trùng, nhân viên cần mặc quần áo sạch phù hợp với nhiệm vụ mà họ thực hiện, bao gồm cả việc đội mũ trùm tóc.Quần áo đã dùng, nếu dùng lại cần giữ trong những thùng đóng kín cho tới khi được giặt, nếu cần có thể khử trùng hoặc tiệt trùng. Không hút thuốc, ăn uống, giữ hoa quả, thức ăn, đồ uống, thuốc lá và thuốc trong khu vực sản xuất, phòng thí nghiệm, nhà kho hoặc bất kỳ nơi nào có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Trang phục cho nhân viên khi tham gia sản xuất. Nghiên cứu sản xuất vắc-xin phòng cúm AH5N1 tại Viện vaccine Nha Trang (IVAC) Nhân viên chủ chốt Nhân viên chủ chốt là những người phụ trách khu vực sản xuất, khu vực kiểm định, bộ phận bán hàng/ cấp phát và những người có thẩm quyền.Thông thường những vị trí quan trọng này phải do những người trong biên chế đảm nhiệm.Người phụ trách sản xuất và kiểm định hoàn toàn độc lập với nhau. Nhân viên chủ chốt chịu trách nhiệm giám sát việc sản xuất và kiểm định vaccine cúm A/ H5N1 phải có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm thực hành theo luật quốc gia quy định.Những nhân viên này phải có kiến thức tổng hợp về: Hóa học (hóa phan tích hoặc hóa hữu cơ) hoặc sinh hóa. Kỹ thuật hóa. Vi sinh. Dược lý. Dược học và độc học. Vật lý học. Sinh lý học các ngành khác có liên quan. Họ cũng phải có đủ kinh nghiệm thực hành về sản xuất và đảm bảo chất lượng sinh phẩm y học.Để có được những kinh nghiệm này cần trải qua giai đoạn chuẩn bị, trong gia đoạn này họ phải được các chuyên gia hướng dẫn.Trình đọ khoa học và kinh nghiệm thực hành của các chuyên gia sẽ giúp họ đánh giá về chuyên môn một cách độc lập dựa trên nguyên tắc và sự hiểu biết về thực tế gặp phải trong quá trình sản xuất và kiểm định vaccine và sinh phẩm. Người phụ trách khu vực sản xuất và kiểm định thường có chung một số trách nhiệm có liên quan đến chất lượng.Bao gồm các trách nhiệm sau: Tính hiệu lực của các thường quy và những tài liệu khác bao gồm cả các văn bản bổ sung. Kiểm soát và kiểm tra môi trường sản xuất. Thẩm định quy trình và chuẩn định các thiết bị phân tích. Vệ sinh cơ sở. Đào tạo nhân viên bao gồm việc áp dụng và tuân thủ các nguyên tắc của đảm bảo chất lượng. Chấp thuận và kiểm soát nhà cung cấp nguyên vật liệu. Chấp nhận và kiểm soát nhà sản xuất theo hợp đồng. Thiết kế giám sát điều kiện bảo quản nguyên liệu và sản phẩm. Lưu trữ hồ sơ. Kiểm soát việc tuân thủ các yêu cầu GMP. Thanh tra , điều tra, lấy mẫu để kiểm soát các yếu tố có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Người phụ trách sản xuất thường đảm nhiệm trách nhiệm sau: Bảo đảm rằng sản phẩm được sản xuất ra hoặc lưu trữ đúng như hồ sơ đmả bảo chất lượng yêu cầu. Phê chuẩn các chỉ dẫn có liên quan đến hoạt động sản xuất bao gồm cả kiểm định trong sản xuất.Đảm bảo việc chấp hành nghiêm ngặt các chỉ dẫn. Bảo đảm rằng ngừoi được phân công đã đánh giá và ký vào hồ sơ sản xuất trước khi chúng được giao cho phòng kiểm định. Kiểm tra bảo dưỡng nhà xưởng thiết bị. Bảo đảm rằng việc thẩm định quy trình và chuẩn định các thiết bị kiểm định được thực hiện, ghi chép và lập báo cáo. Bảo đảm rằng nhân viên sản xuất được đào tạo ngay từ đầu và liên tục trong quá trình làm việc và nội dung đào tạo và phù hợp. Người phụ trách kiểm định thường có trách nhiệm sau: Chấp thuận hay loại bỏ nguyên vật liệu đầu, vật liệu đóng gói và sản phẩm trung gian bán thành phẩm và thành phẩm. Đánh giá hồ sơ mẻ sản xuất. Bảo đảm rằng tất cả các thử nghiệm cần thiết đều được tiến hành. Phê chuẩn cách lấy mẫu, tiêu chuẩn, chi tiết kỹ thuật, phương pháp thử nghiệm và các thưuòng quy kiểm định khác. Chấp nhận và kiểm soát kết quả được thực hiện theo hợp đồng. Kiểm tra việc bảo dưỡng nhà xưởng và thiết bị. Bảo đảm rằng việc thẩm định phù hợp bao gồm thẩm định các thường quy phân tích và chuẩn định các dụng cụ kiểm định. Bảo đảm rằng nhân viên kiểm định được đào tạo ngay từ đầu và liên tục trong quá trình làm việc và nội dung đào tạo theo đúng nhu cầu. Đào tạo Để đảm bảo sản xuất ra sản phẩm vaccine cúm A/H5N1 có chất lượng cao, cần phải đào tạo nhân viên về thực hành sản xuất đúng (GMP) và thực hành labo đúng (GLP) trong các lĩnh vực vi khuẩn, virus, vi sinh vật, hóa học. thuốc, miễn dịch và thú y. Mọi nhân viên (kể cả nhân viên vệ sinh và bảo dưỡng) làm việc trong khu snả xuất vaccine sinh phẩm vô trùng cần được đào tạo thường xuyên về những nội quy liên quan tới sản xuất đúng sản xuất vô trùng bao gồm quy thức chuẩn về vệ sinh và nguyên lý cơ bản về vi sinh học.Nhân viên ngoài không được đào tạo về vấn đề này khi vào khu vực sản xuất phải được giám sát. Nhà sản xuất IVAC tổ chức đào tạo theo chương trình đã viết cho tất cả nhân viên nhân viên làm việc ở khu vực sản xuất và kiểm định và các nhân viên khác mà hoạt động của họ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Ngoài việc đào tạo cơ bản về lý thuyết và thực hành GMP, đối với nhân viên mới cần đào tạo công việc mà họ được phân công,Việc đào tạo cũng sẽ được làm tiếp tục và hiệu quả thực hành phải được đánh giá định kỳ.Chương trình đào tạo luôn luôn sẵn sàng được người đứng đầu sản xuất và kiểm định phê duyệt.Phải lưu trữ hồ sơ đào tạo. Hồ sơ này cần được lưu trũ và hiệu quả đào tạo phải được giám sát định kỳ. Vệ sinh cá nhân Tất cả các nhân viên trước và trong thời gian làm việc phải được kiểm tra sức khỏe.Nhân viên thực hiện công việc kiểm tra vật lý phải được kiểm tra mắt định kỳ. Mọi nhân viên phải được huấn luyện về vệ sinh cá nhân.Mức độ cao về vệ sinh cá nhân đòi hỏi cho mọi vấn đề có liên quan đến quá trình sản xuất.Đặc biệt,hướng dẫn nhân viên rửa tay trước khi vào khu vực sản xuất.Các ký hiệu về hiệu quả cần được yết thị và có bảng hướng dẫn. Rửa tay sơ bộ bằng xà phòng. (hình ảnh chỉ mang tính minh họa) Quy trình vệ sinh cá nhân phải bao gồm việc sử dụng quần áo bảo hộ cho nhân viên trong khu vực sản xuất, cho dù họ làm việc tạm thời hay lâu dài hoặc những người ngoài như nhân viên của các nhà thầu khoán, khách tham quan, những người quản lý và thanh tra viên. Bất cứ người nào có biểu hiện bị ốm hoặc có vết thương hở có thể ảnh hưởng xấu tới chất lượng các sản phẩm sẽ không được phép tham gia xử lý nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói các vật liệu trong quá trình hoặc các sản phẩm cho đến tận khi tình trạng đó được chứng minh là không còn nguy cơ. Cần có chỉ dẫn và biện pháp khuyến khích các nhân viên báo cáo với người phụ trách về những vấn đề liên quan đến trang thiết bị, máy móc hoặc con người mà họ cho là có thể ảnh hưởng gây hại cho sản phẩm. Tránh để tay tiếp xúc với nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói sơ bộ, sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Không được hút thuốc, ăn uống, nhai kẹo hoặc giữ cây cảnh, thực phẩm, đồ uống, thuốc lá và thuốc cá nhân trong khu vực sản xuất. Nhân viên xử lý các mô động vật và nuôi cấy các vi sinh vật dùng trong quá trình sản xuất không được đi vào khu vực sản xuất, phòng thí nghiệm, nhà kho hoặc những khu vực khác có thể gây hại cho sản phẩm. Tiêu chuẩn vệ sinh cá nhân và sạch sẽ cá nhân là tất yếu, những nhân viên có liên quan đến quá trình sản xuất sẽ được hướng dẫn báo cáo trường hợp có khả năng lây nhiễm. Quần áo đi ra ngoài đường không được mang vào khu vực sạch, nhân viên đi vào buồng thay đồ phải mặc quần áo bảo hộ của cơ quan.Việc thay đồ và giặt giũ phải tuân theo quy trình riêng (đã trình bày ở trên). Trang phục bảo hộ Không đeo đồng hồ và dây chuyền khi vào khu vực sạch, không trang điểm vì có thể rơi các hạt bụi vào sản phẩm. Cách ăn mặc như sau: Mức D: Tóc, râu phải trùm kín.Mặc quần áo bảo hộ, đi loại giầy phù hợp và có giầy.Biện pháp thích hợp được tiến hành để tránh nhiễm trùng nào đó đến từ bên ngoài khu vực sạch. Mức C: Tóc, râu phải trùm kín.Mặc quần áo may rời, thắt ở cổ tay và cổ áo cao, đi giày phù hợp và có bọc giày.Quần áo không làm rơi sợi hoặc hạt bụi. Mức B: Mũ hay khăn trùm đầu bao bọc toàn bộ tóc, râu, lồng vào cổ áo.Đeo mặt nạ để tránh bắn nước bọt, găng tay plastic hoặc cao su không có bột được tiệt trùng hoặc đi bốt đã khử trùng.Bảo hộ không làm rơi bụi hoặc các chất sợi. 3.1.2 Yêu cầu vè thiết kế và xây dựng nhà xưởng. Nhà xưởng Về nguyên lý chung, nhà xưởng phải được định vị, thiết kế, xây dựng, lắp đặt và bảo dưỡng để phù hợp với hoạt động với tiến hành trong đó.Các labo, phòng làm việc và các phòng khác (bao gồm cả khu chăn nuôi) sử dụng cho sản xuất vaccin phải được xây dựng bằng các chất liệu đạt tiêu chuẩn cao để có thể duy trì việc làm sạch, đặc biệt tránh được bụi, côn trùng và sâu bọ. Nhà xưởng phải ở trong trạng thái môi trường được duy trì bằng nhiều biện pháp nhằm bảo vệ quá trình sản xuất, có ít nguy cơ gây nhiễm trùng cho nguyên liệu hoặc sản phẩm. Các nhà xưởng phải được thiết kế xa nhau nhằm tránh việc ra vào không cần thiết của nhân viên giám sát hoặc kiểm định.Khu vực có mức không khí B cần được thiết kế sao cho mọi hoạt động thao tác có thể được quan sát từ bên ngoài. Mặt trong (tường, sàn và trần) cần phải nhẵn và không bị rạn nứt.Các ống dẫn cần tránh bất cứ nơi nào có thể trừ trường hợp cần thiết, nói chung nên loại khỏi khu vực vô trùng.Nơi lắp đặt ống dẫn cần gắn với ống chữ U có khả năng làm sạch dễ dàng và có van một chiều để phòng ngừa việc chảy ngược.Ôngs này có thể chứa bộ phận đốt nóng bằng điện hoặc biện pháp khác để khử trùng.Rãnh sàn nhà phải hở, nông, có thể làm sạch dễ dàng và được nối trực tiếp với ống dẫn bên ngoài khu vực để phòng sự nhiễm khuẩn. Bồn rửa và ống dẫn cần tránh bất cứ nơi nào có thể.Trong khu vực vô trùng không nên có bồn rửa.Nếu lắp đặt phải thiết kế, định vị và bảo dưỡng để giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng. Mọi bồn rửa được lắp đặt trong những khu vực sạch khác phải được làm bằng vật liệu thích hợp chẳng hạn như thép không rỉ, không để tràn nước và nước phải có chất lượng cao có thể dùng để uống.Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhằm tránh nhiễm trùng do hệ thống cống rãnh gây ra.Cần tránh sự gieo rắc của vi khuẩn và virus gây bệnh được dùng cho sản xuất vào không khí và khả năng gây nhiễm trùng do các loại virus khác nhau hoặc vật phẩm trong quá trình sản xuất kể cả từ nhân viên. Hệ thống chiếu sáng, đốt nóng, thông gió và điều hòa nhiệt độ được thiết kế hợp lý để duy trì nhiệt độ, độ ẩm thích hợp, nhằm giảm thiểu sự nhiễm trùng và tạo sự thoải mái cho nhân viên trong khi mặc quần áo bảo hộ.Nhà xưởng phải luôn trong trạng thái sửa chữa tốt.Tiêu chuẩn nhà xưởng cần được xem xét thường xuyên và việc sửa chữa cần được tiến hành bất cứ lúc nào, chỗ nào nếu thấy cần.Sự thận trọng đặc biệt được thực hiện để đảm bảo rằng việc sửa chữa nhà xưởng hoặc duy trì thao tác hoạt động không gây tổn hại cho sản phẩm.Nhà xưởng phải có đủ khoảng không gian thích hợp để thực hiện các hoạt động, cho phép thực hiện thao tác và làm việc có hiệu quả, truyền thông tin và giám sát.Phòng làm việc phải sạch và làm vệ sinh thường xuyên.Những phòng dự định giành cho sản xuất vaccine sinh phẩm nếu dùng cho mục đích khác, trước khi tiếp tục dùng cho sản xuất vaccine phải được làm sạch, nếu cần vệ sinh lại.Khu vực sử dụng các mô động vật và vi khuẩn phải riêng biệt với khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng và được cung cấp riêng hệ thống khí sạch và nhân viên. Để giảm sự tích tụ bụi và tạo thuận lợi cho việc làm sạch, không nên có chỗ sâu kín khó làm sạch và hạn chế những chỗ lồi nhô ra, những gờ mép, ngăn kéo, tủ và đồ dùng.Phải thận trọng khi thiết kế cửa ra vào, không dùng cửa lùa. Các trần giả cần được gắn kín để phòng ngừa nhiễm trùng do khoảng không bên trên rơi xuống. Việc thiết kế nhà xưởng cho phép khử trùng có hiệu quả ở nơi cần thiết bằng xông khói cũng như làm sạch và vệ sinh sau sản xuất. Nếu sinh phẩm được sản xuất theo chiến dịch, thiết kế nhà xưởng phải cho phép khử trùng có hiệu quả bằng xông khói ở những chỗ cần. Để duy trì chế độ vệ sinh, nhà xưởng phải có đủ phòng thay quần áo, nhà tắm, toilet và phòng ăn uống.Nghiêm cấm việc hút thuốc trong khu vực sản xuất vaccine và sinh phẩm. Các chủng giống sống nuôi cấy trong các thiết bị phải đảm bảo rằng việc nuôi cấy được duy trì ở trạng thái thuần khiết không bị nhiễm trùng trong suốt quá trình sản xuất. Tất cả các dụng cụ chứa vaccine bất luận ở giai đoạn nào cũng phải được dán nhãn rõ ràng.Để phòng ngừa việc nhiễm chéo cần áp dụng một số hoặc toàn bộ các biện pháp sau: Hoạt động sản xuất và đóng ống ở khu vực khác nhau. Tránh sản xuất nhiều loại sản phẩm trong cùng một thời gian trừ khi có nhà xưởng riêng. Vận chuyển dụng cụ chứa phải qua chốt gió, máy hút không khí, thay đổi quần áo, tắm rửa cẩn thận và khử trùng thiết bị. Phòng ngừa những nguy cơ nhiễm trùng gây ra do sử dụng lại không khí không được xử lý hoặc do nhiễm ngược khí bẩn. Sử dụng hệ thống sản xuất khép kín. Phòng ngừa phun bọt (đặc biệt là ly tâm và hỗn hợp). Không mang mẫu bệnh phẩm xét nghiệm vào khu vực sản xuất vaccine. Chỉ sử dụng vật chứa đã được tiệt trùng hoặc được công nhận là “có sức ép sinh học” thấp. Khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng được đòi hỏi có áp lực cao dương so với bên ngoài hoặc phải có áp lực âm cho khu vực thực hiện công việc liên quan đến tác nhân gây bệnh nguy hiểm ví dụ bệnh nhiễm cúm A/H5N1.Nói chung những loại vi khuẩn nào gây bệnh phải được xử lý trong khu vực thiết kế đặc biệt với áp lực âm và có biện pháp ngăn chặn lây nhiễm cho sản phẩm liên quan. Hệ thống cung cấp khu sạch được cung cấp riêng cho quá trình sản xuất.Không khí từ nơi có hoạt động thao tác liên quan đến vi sinh vật gây bệnh phải được xử lý không khí thông qua lọc fin lọc vô trùng và thường xuyên kiểm tra việc này. Cần cân nhắc về hệ thống xử lý khử trùng nước thải là các vật liệu gây lây nhiễm hoặc nhiễm trùng tiềm tàng trong sản xuất. Các đường ống, các van, lỗ thông hơi của màng lọc cần được thiết kế phù hợp cho việc làm sạch dễ dàng và tiệt trùng.Các van trên nồi lên men phải được tiệt trùng bằng hơi nước đầy đủ.Các lỗ thông hơi của màng lọc cần được chống ẩm và thẩm định. Những vật liệu nhỏ dùng cho quá trình sản xuất phải được đo lường hoặc cân trọng lượng (ví dụ: muối đệm), có thể giữ lại trong khu vực sản xuất nhưng không được đem chúng trả lại kho chung.Mặt khác, các vật liệu khô dùng để pha dung dịch đệm, môi trường nuôi cấy… phải được cân đong và pha thanhg dung dịch ở phòng bên ngoài khu vực tinh chế và vô trùng để giảm thiểu việc nhiễm bụi cho sản phẩm. Các thiết bị cần được bảo dưỡng cẩn thận.Việc sửa chữa và các thao tác bảo dưỡng phải đảm bảo không gây hại đến chất lượng sản phẩm.Thiết bị phải được làm sạch, khử trùng theo đúng thủ tục đã viết. Khu vực phụ Phòng nghỉ phải riêng biệt với các khu vực khác. Phòng thay quần áo, giữ quần áo, rửa tay và toilet đủ gần để thuận tiện cho việc sử dụng và phù hợp với số người dùng.Toilet không thông thẳng với khu vực sản xuất hoặc nhà kho. Việc duy trì hội thảo nếu có thể nên ở ngoài khu vực sản xuất.Trong khu vực sản xuất dụng cụ phải được giữ trong phòng hoặc tủ đựng dụng cụ. Nhà chăn nuôi phải nằm ở khu vực riêng và có đường vào cho súc vật đến và có thiết bị cung cấp không khí riêng.Cụ thể IVAC có khu vực chăn nuôi riêng ở trại suối dầu cách khu vực sản xuất 30km. Khu vực nhà kho Nhà kho phải rộng để đủ giữ các vật liệu khác nhau và sản phẩm như nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm đang chờ kiểm định, sản phẩm được phép xuất xưởng, bị hủy bỏ hoặc trả lại hoặc bị thu hồi. Khu vực nhà kho được thiết kế phù hợp để đảm bảo các đièu kiện lưu trữ.Thông thường chúng phải sạch, khô ráo và được duy trì nhiệt độ ở mức giới hạn cho phép.Nơi đòi hỏi điều kiện bảo đảm đặc biệt phải có thiết bị kiểm tra đánh giá. Các khu vực tiếp cận và cấp phát cần có biện pháp bảo vệ vật liệu và sản phẩm khỏi bị ảnh hưởng thời tiết.Các khu vực tiếp nhận phải được thiết kế và có thiết bị làm sạch các thùng chứa vật liệu trước khi cất chúng vào kho. Phải có kho biệt trữ, kho này phải được đánh dấu rõ ràng và chỉ những người có trách nhiệm mới được vào.Việc sử dụng hệ thống nào đó thay thế biện pháp biệt trữ thông thường phải đạt độ tin cậy tương đương. Cần phải có khu vực riêng cho việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu.Nếu việc lấy mẫu được thực hiện ở khu vực nhà kho thì phải có biện pháp ngăn ngừa sự nhiễm chéo. Phải tách riêng kho chứa vật liệu hay sản phẩm bị hủy, bị thu hồi hoặc trả lại. Các nguyên liệu đóng gói được in ấn phải tuân theo tiêu chuẩn về dược phẩm, cần quan tâm đặc biệt tới việc đảm bảo an toàn và an ninh vật liệu này. Khu vực sản xuất Nhà xưởng cần được bố trí để cho phép việc sản xuất tiến hành trong các khu vực được liên tục theo trật tự hợp lý, tương ứng với dây chuyền vận hành và điều kiện thiết yếu về mức độ sạch. Cần có đủ khoảng không gian để cho phép đặt thiết bị và vật liệu theo trật tự nhằm giảm thiểu nguy cơ nhầm lẫn giữa các vacxin và sinh phẩm khác nhau hay khi chúng ở gia đoạn hoặc thành phần khác nhau nhằm tránh nhiễm trùng chéo và giảm thiểu nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai các bước sản xuất hay kiểm định nào đó. Những nơi mà nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói, sản phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm bị phơi nhiễm, bề mặt bên trong nhà xưởng (ví dụ tường, sàn nhà và trần) cần phải nhẵn, không bị rạn nứt, không có kẽ hở hoặc có khả năng làm rơi bụi và có khả năng làm sạch một cách dễ dàng và hiệu quả, khi cần có thể tẩy trùng được. Dây dẫn, hệ thống chiếu sáng, các điểm thông gió và các dịch vụ khác cần trừ tính và lắp đặt sao cho tránh việc tao ra các rãnh lỗ lõm gây khó khăn cho việc làm sạch. Vì mục đích bảo dưỡng , người bảo dưỡng cần ở ngoài khu vực sản xuất chừng nào có thể. Các rãnh thoát cần có kích cỡ phù hợp, có thiết bị phòng ngừa việc chảy ngược. Ở những nơi có thể, cần tránh các rãnh hở , nhưng nếu điều đó là cần thiết thì các rãnh phải nông để dễ dàng làm vệ sinh và khử trùng. Khu vực sản xuất cần được thông khí một cách có hiệu quả bằng phương tiện kiểm soát không khí (bao gồm kiểm soát nhiệt độ, ở nơi cần thiết phải kiểm soát cả độ ẩm và hệ thống lọc khí phù hợp với sản phẩ m được cất giữ) cũng như kiểm soát cả vi khí hậu bên ngoài. Khu vực này cần được giám sát thường xuyên cả trong gian đoạn sản xuất để khẳng định răng luôn tuân theo chi tiết kỹ thuật thiết kế. Nhà xưởng dành cho việc đóng gói vacxin và sinh phẩm cần thiết kế đặc biệt và có sơ đồ để tránh việc trộn lẫn hoặc nhiễm chéo. Khu vực sản xuất phải có ánh sáng, đặc biết nơi thực hiện kiểm tra vật lý. Buồng thay quần áo phải có chốt gió và riêng biệt cho các giai đoạn thay đồ khác nhau. Điều này giúp giảm thiểu sự nhiểm khuẩn và bụi từ quần áo bảo hộ. Để có hiệu quả nên tăng cường một bộ lọc không khí. Cần có các phòng thay quần áo riêng khi vào và dời khu vực sạch. Khu vực kiểm định Labo kiểm định sản xuất cần tách riêng khỏi khu vực sản xuất. Lý tưởng nhất là ở khu nhà riêng. Labo kiểm định cần được thiết kế và trang bị quy mô đủ chỗ cho việc cất giữ các tài liệu, mẫu, thực hiện các ghi chép và tiến hành các thí nghiệm cần thiết. Những khu vực dùng để tiến hành thí nghiệm sinh học, vi trùng học và phóng xạ phải được tách riêng nhau. Các Labo kiểm định phải thiết kế phù hợp với những thao tác thực hiện trong đó. Cần đủ rộng để tránh việc nhầm lẫn và nhiễm trùng chéo. Khi thiết kế Labo thí nghiệm cần tính đến nguyện liệu xây dựng thích hợp, phòng ngừa hỏa hoạn và lưu ý đến vấn đề thông gió. Hệ thống cung cấp khí và dự phòng khác cần tách riêng cho Labo sinh học, vi trùng và phóng xạ. Một buông riêng nếu có thể, để bảo vệ người làm công chống lại những tác động của dòng điện, độ rung, tiếp xúc với hơi ẩm và yếu tố bên ngoài khác hoặc nếu cần thiết nên có riêng phòng để máy móc. Các vacxin và sản phẩm sinh học vô trùng Việc sản xuất các chế phẩm vô trùng cần được thực hiện trong những khu vực sạch, đường vào dành cho người hay cho sản phẩm sẽ phải trải qua chốt gió.Các khu vực sạch cần được duy trì ở mức tiêu chuẩn sạch thích hợp và không khí cũng cấp phải đi qua fin lọc có hiệu xuất lọc thích hợp. Bảng 1: Hệ thống phân loại mức không khí cho sản xuất các sản phẩm vô trùng Mức Số Lượng tối đa hạt bụi Số lượng tối đa các vị cho phép /m3 khuẩn sống cho phép 0.5-5µm >5µm /m3 A (Khu vực làm việc 3.500 Không Ít hơn 1 có Hod Lamina thổi) B 3.500 Không 5 C 350.000 2000 100 D 3500.000 20.000 500 Các khu vực sạch giành cho sản xuất các sản phẩm vô trùng được phân loại theo tiêu chuẩn đòi hỏi không khí ở các mức A,B,C và D. 3.1.3 Yêu cầu về thiết bị, lắp đặt thiết bị, dụng cụ thí nghiệm. Thiết bị phải được định vị, thiết kế, lắp ráp và bảo dưỡng phù hợp với hoạt động thao tác được thực hiện.Sơ đồ lắp đặt và thiết kế thiết bị phải nhằm mục đích giảm thiểu nguy cơ sai xót, cho phép việc làm sạch có hiệu quả và bảo dưỡng để tránh nhiễm trùng chéo, tích thêm bụi hoặc bẩn, nói chung là bất kỳ những ảnh hưởng có hại nào lên chất lượng sản phẩm. Các thiết bị được lắp đặt sao cho giảm thiểu nguy cơ nào đó do sai sót hoặc nhiễm trùng. Ống dẫn đã gắn chặt phải được ghi nhãn rõ ràng và chỉ ra dung tích và nơi áp dụng, hướng chảy. Tất cả ống dẫn và dụng cụ thiết bị cần được đánh dấu đầy đủ và lưu ý đặc biệt đến việc dự trữ những chỗ tiếp nối hoặc đoạn ống nối không thể thay cho nhau đối với khí gas và chất lỏng nguy hiểm. Các cân và dụng cụ đo lường chính xác khác phải luôn sẵn sàng cho hoạt động sản xuất và kiểm định và được chuẩn định thường xuyên theo lịch. Thiết bị sản xuất phải được thiết kế, định vị và bảo dưỡng để phục vụ cho mục đích dự kiến của nó. Thiết bị sản xuất phải được thiết kế để dễ dàng làm sạch và chúng phải được làm sạch theo lịch. Thiết bị dùng cho kiểm định và dụng cụ thí nghiệm phù hợp với các thử nghiệm được tiến hành. Quy trình rửa và làm sạch thiết bị phải được lựa chọn và sử dụng để không còn là nguồn nhiễm trùng. Thiết bị sản xuất không được chứa những mối nguy hại cho sản phẩm.Bộ phận thiết bị sản xuất tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, thai phôi hoặc hấp phụ tới mức làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Những thiết bị có vấn đề (chẳng hạn bị hỏng, thiếu bộ phận) nếu có thể nên loại khỏi khu vực sản xuất và kiểm định hoặc ít nhất phải được dán nhãn. Ở các phòng sạch và vùng môi trường được kiểm soát giành cho sản xuất vaccine và sinh phẩm, việc cung cấp không khí sạch đã lọc sẽ duy trì một áp lực dương cho toàn bộ khu vực xung quanh nơi thực hiện thao tác.Tuy nhiên cần phải quan tâm đến việc bảo vệ những vùng có nguy cơ cao nhất, đó là môi trường trung gian nơi vaccine sinh phẩm bị phơi nhiễm. Cần phải chứng minh rằng luồng khí thổi không tạo nên nguy cơ nhiễm trùng ví dụ cần có những thận trọng để đảm bảo rằng luồng khí không làm phân tán các hạt bụi từ người thao tác hoặc bụi máy móc vào vùng rủi ro cao cho sản phẩm. Hệ thống cảnh báo phải tính đến những sai sót trong việc cung cấp khí.Đồng hồ đo áp lực cần được lắp giữa các khu vực mà sự chênh lệch áp suất đóng vai trò quan trọng, chênh lệch về áp lực phải được ghi chép thường xuyên. Cần đưa ra nội quy nhằm hạn chế việc đi vào khu vực đóng ống bằng cách dùng biển cảnh báo ví dụ: “ Khu vực ra thuốc, mức không khí A. ” Băng chuyền không đi qua phần ngăn giữa khu vực sạch đạt mức B với khu vực đạt mức sạch thấp, trừ phi chính dây curoa đó được tiệt trùng liên tục. Bất kỳ lúc nào các thiết bị dùng cho quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được tiệt trùng bằng những biện pháp có hiệu quả, có thể tiệt trùng bằng những biện pháp có hiệu quả, có thể tiệt trùng bằng hơi nước, hoặc sấy khô. Việc lắp ráp thiết bị và các dịch vụ cần được thiết kế sao cho các hoạt động vận hành, bảo dưỡng và sửa chữa có thể thực hiện bên ngoài khu vực sạch chừng nào có thể.Các thiết bị cần tháo rời từng phần để bảo dưỡng phải được tiệt trùng lại sau khi hoàn thành việc lắp ráp. Tất cả thiết bị bao gồm hệ thống lọc vô trùng, lọc không khí và hệ thống xử lý nước thải phải được lập kế hoạch bảo dưỡng, thẩm định và giám sát.Phải phê chuẩn sau khi bảo dưỡng, công việc này phải viết thành văn bản. Khu vực xử lý nước thải được thiết kế xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo nước có chất lượng phù hợp.Hệ thống này không được hoạt động vượt quá công suất cho phép.Nước được tạo ra phải bảo quản và phân phối theo cách phòng ngừa được sự phát triển của vi khuẩn ví dụ bằng chu trình tuần hoàn liên tục ở 80oC. 3.2 Quy định về công nghệ 3.2.1 Quy trình sản xuất vaccine cúm A/H5N1 trên trứng gà có phôi. GMP 1 Chủng sản xuất < - GMP 2 <---------------- Gây nhiễm GMP 3 Trứng gà có phôi < GMP 4 <--------------- Thu gặt -vô trùng -Protein tổng số -HA(phản ứng ngưng kết HC) GMP 5 Dịch niệu nang GMP 6 <---------- Tinh sạch, cô đặc -vô trùng -Protein tổng số -HA(phản ứng ngưng kết HC) GMP 6 Sản phẩm giai đoạn 1 GMP 6 <---------- Ly tâm phân đoạn sucrose -vô trùng -Protein tổng số -HA(phản ứng ngưng kết HC) -Endotoxin, Ovalbumin GMP 6 Sản phẩm giai đoạn 2 GMP 7 <------------ Bất hoạt, lọc vô trùng -vô trùng. -Hiệu lực bất hoạt, formol -Protein tổng số. -HA(phản ứng ngưng kết HC) -Endotoxin, Ovalbumin. GMP 7 Vắc xin tinh chế GMP 8 -vô trùng. -Endotoxin -Chất hấp phụ, chất bảo quản. -Các đặc tính hóa lý khác. -An toàn. -Đáp ứng miễn dịch < -------------- Hấp phụ GMP 8 Vắc xin hấp thụ Kiểm định chất lượng GMP 9 GMP 13 GMP 12 GMP 11 GMP 10 Bảo quản, nhập kho < ---------- Thử nghiệm trên súc vật Đóng gói Dán nhãn VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 1. Chủng sản xuất. 1.QUY TRÌNH (Processing) Chủng sản xuất : NIBRG-14. Được Viện Quốc gia về Tiêu chuẩn và Kiểm định sinh học (Vương quốc Anh) vào ngày 3/11/2005. Chủng NIBRG-14 là giống virus vaccine nhược độc (attenuated vaccine) thế hệ mới, thuộc loại hình vaccine được xóa gen bằng công nghệ gen (gene-deletion vaccines), được lắp ráp nhân tạo bằng kỹ thuật di truyền ngược (reverse genetics –based technology) và thích ứng nhân lên khi nuôi cấy trên phôi gà (Marsh, Tannock, 2005). Phương pháp di truyền ngược được sử dụng để tạo ra chủng virus nhân tạo nhược độc làm vaccine, cụ thể hệ gen của chủng nhân tạo NIBRG-14 này được tái tổ hợp gen trên cơ sở sử dụng chủng gốc PR8/34 (A/Puerto Rico/8/34/Mount Sinai(H1N1)) cung cấp 6 gen khung là PA, PB1, PB2, NP, MA, NS làm nền, còn các gen kháng nguyên HA(H5) và NA(N1) được lấy từ chủng cúm cường độc gây bệnh phân lập năm 2004 tại Việt Nam (A/Vietnam/1194/2004(H5N1)) (Tian et al., 2005). Bằng thao tác kỹ thuật gen, gen H5 đã bị đột biến làm mất hẳn 4 amino acid RRRL, cùng với một số đột biến điểm ở các bộ mã ở hai đầu của vùng “độc”, làm thay đổi 3 amino acid tại vùng gây độc. Như vậy về mặt miễn dịch học, mặc dù virus được xử lý làm mất độc tính gây bệnh nhưng vẫn giữ nguyên bản chất đặc tính kháng nguyên bề mặt giống hệt như virus cúm A/H5N1 đã lấy mẫu ban đầu, do vậy, có khả năng tạo kháng thể kháng lại kháng nguyên bề mặt loại virus H5N1 gây bệnh trong tự nhiên (Doherty et al., 2006; Peyre et al., 2008). 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Đây là chủng sản xuất vắc-xin hiện có và được tạo ra bằng công nghệ di truyền ngược. NIBRG-14 có nguồn gốc từ chủng virus cúm H5N1 phân lập từ bệnh nhân Việt Nam (năm 2004) sau khi đã bị loại bỏ đoạn gen gây bệnh. Về mặt miễn dịch học, mặc dù virus được xử lý làm mất độc tính gây bệnh nhưng vẫn giữ nguyên bản chất đặc tính kháng nguyên bề mặt giống hệt như virus cúm A/H5N1 đã lấy mẫu ban đầu, do vậy, có khả năng tạo kháng thể kháng lại kháng nguyên bề mặt loại virus H5N1 gây bệnh trong tự nhiên (Doherty et al., 2006; Peyre et al., 2008). Chủng này đã được WHO công nhận về độ an toàn và khuyến nghị là chủng dùng cho sản xuất vắc-xin trên thế giới hiện nay. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Chủng virus NIBRG-14 phải được bảo quản cách ly với các nguyên liệu khác.Chỉ những người có thẩm quyền mới được tiếp cận chúng. Chủng NIBRG-14 phải được bảo quản trong nhiệt độ thích hợp do nhà sản xuất thiết kế.Chủng này cần được cất giữ trong trang thiết bị thích hợp để đảm bảo việc nuôi cấy được duy trì ở tình trạng vô trùng và không bị lây nhiễm trong suốt quá trình xử lý. Việc nhận trực tiếp giống này của viện từ tổ chức Thế giới WHO cần đòi hỏi nhân viên chịu trách nhiệm phải có kiến thức chuyên môn và hiểu biết về chủng giống này.Khi chuyển giao giống cần phải kiểm tra tính nguyên vẹn về gói hàng, niêm phong của nơi cung cấp. Các chủng giống được bảo quản trong kho phải được ghi nhãn đầy đủ.Nội dung của nhãn chứa ít nhất các thông tin sau: Tên chủng và mã số. Số loạt do nhà cung cấp ghi trong hóa đơn. Có thể đưa những thông tin về tình trạng cách ly, các thử nghiệm, hủy bỏ, trả lại… Hạn sử dụng hoặc thời gian kiểm tra lại chất lượng nếu cần thiết. Chỉ có người có thẩm quyền mới được phép phân phối chủng giống NIBRG-14 theo các thủ tục đã được phê chuẩn nhằm đảm bảo chủng đã được kiểm định, chứa trong các thùng sạch và dãn nhãn đầy đủ. Mọi hóa chất, thuốc thử và môi trường nuôi cấy giống NIBRG-14 phải được ghi chép dựa trên hóa đơn hoặc công thức pha chế. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên giám sát kiểm định nguyên liệu đầu vào, nhà xưởng,bảo quản. Nhân viên phụ trách sản xuất: viện trưởng hay người có chủ đề tài sản xuất. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 2. Gây nhiễm. 1.QUY TRÌNH (Processing) Gây nhiễm chủng virus NIBRG-14 bằng cách tiêm. Trước khi tiêm, chủng NIBRG-14 pha trong dung dịch PBS vô trùng pH: 7,2 để đạt 1000 liều EID5O, tiêm cho 200 quả trứng SPF có phôi 10 ngày tuổi, mỗi quả 0,2 ml. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining) Việc gây nhiễm chủng NIBRG-14 VÀO trứng SPF là giai đoạn của việc tạo chủng giống với một sồ lượng nhiều.Trứng SPF là môi trường dinh dưỡng thích hợp cho chủng virus này phát triển.( các điều kiện của môi trường này – GMP3) 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Việc tiêm lượng chủng NIBRG-14 phải đúng liều lượng đã định sẵn theo quy trình sản xuất. Quy trình tiến hành thử liều lượng EID50 chỉ được tiến hành ở 3 dung dịch virus ở 3 độ pha 10-2, 10-3 và 10-4 , mỗi nồng độ tiêm 20 trứng.Liều gây nhiễm tối ưu nhất cho quá trình gây nhiễm là liều gây nhiễm có số lượng trứng đạt hiệu giá HA cao nhất. Sau khi tiêm, trứng được hàn kín bằng parafin nấu chảy . Việc nhiễm vi sinh vật nói chung và virus nói riêng thông qua đường tiêm cần phải được tiến hành trong điều kiện vô trùng.Dụng cụ tiến hành cần phải được khử trùng, người tiến hành thí nghiệm phải tuân thủ các nguyên tắc mang bảo hộ và khẩu trang để tránh bị nhiễm. Mọi thao tác cần phải khéo léo, cẩn thận và nhẹ nhàng, không được nói chuyện trong quá trình tiến hành tiêm. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm sử dụng thiết bị tiêm và gây nhiễm vi sinh vật. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 3. Trứng gà có phôi. 1.QUY TRÌNH (Processing) Lô trứng để nuôi cấy virus : Specific Pathogenic Free - SPF, tạm gọi là trứng siêu sạch được gửi từ Đức. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Trứng siêu sạch là trứng không bị bệnh, phôi phát triển tốt.Qúa trình sản xuất trứng gà siêu sạch phải tiến hành trong các điều kiện sản xuất tốt và kiểm soát chặt chẽ, trứng gà siêu sạch khác với các loại trứng thông thường khác ngaoì về chất lượng tốt hơn mà còn có khả năng chống chịu được sự xâm nhập được của các loại vi sinh vật trong một khoảng giới hạn nhất định. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Gây nhiễm vào trứng gà SPF để tạo các lô giống cho sản xuất thì đòi hỏi trứng gà SPF phải được khử trùng vỏ ngoài bằng Chloramin 0,1 %, ấp trong tủ ấm ở 38,5 oC và độ ẩm 65%.Sau 9 ngày soi trứng để loại bỏ những quả chết và không phát triển thành phôi.Đánh dấu túi hơi và vị trí phôi để tiến hành tiêm chủng NIBRG-14 vào. Tiếp tục ủ trứng ở 33,5 oC có độ ẩm 65 %.Sau 24h và 48h soi trứng để loại bỏ những quả chết.Sau 72h trứng chuyển sang tủ lạnh 4oC và để qua đêm. Yêu cầu của môi trường nuôi chủng NIBRG-14 là phải giàu dinh dưỡng để chúng có thể kích thích phát triển trong các thử nghiệm mô phỏng trong điều kiện vô trùng, chắc chắn mọi thao tác phải giảm được mức độ nhiễm trùng . Trước khi tiếp xúc với Chloramin thì trứng phải được đưa vào một phòng hay 1 tủ ấm có nhiệt độ và độ ẩm thích hợp (như đã nêu) theo yêu cầu của quy trình.Thời gian quy định giai đoạn này cần được cân đối để giảm thiểu thời gian trước khi khử trùng. Chất khử trùng phải không làm ảnh hưởng đến đến chất lượng sản phẩm, cũng như các điều kiện, thời gian cho phép để khử trùng cần phải được nêu rõ trong tiêu chuẩn kỹ thuật. Đối với mỗi chu trình khử trùng, cần thực hiện việc ghi chép thời gian tiến hành, nhiệt độ, độ ẩm.Sau khi tiến hành khử trùng, các dụng cụ phải được bảo quản theo phương pháp kiểm soát được điều kiện thông khí để các khí tồn dư và phản ứng của sản phẩm thoát ra tới mức độ quy định. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Các nhân viên phòng khử trùng và nuôi cấy vi sinh vật. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 4. Thu gặt. 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau khi chuyển trứng vào buồng lạnh (4oC) để qua đêm.Ngày hôm sau thu hoạch dịch niệu nang qua hệ thống bơm chân không hoặc bơm nhu động. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Dùng thiết bị bơm chân không để hút dịch niệu nang có chứa một số lượng lớn virus NIBRG-14 được nhân lên. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Thiết bị sử dụng để hút dịch niệu nang đòi hỏi phải được làm sạch và khử trùng trước khi quá trình bảo dưỡng được thực hiện. Người thao tác phải thực hiện đúng quy phạm vệ sinh đã trình bày ở trên. Cần làm sạch bề mặt trứng trước khi hút, và làm sạch khu vực tiến hành hút trước khi tiến hành. Người thực hiện phải hiểu rõ cách sử dụng thiết bị bơm chân không hoặc bơm nhu động và thao tác khéo léo trong tủ cấy vô trùng. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên tiến hành thao tác và sử dụng thiết bị bơm chân không. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 5. Dịch niệu nang. 1.QUY TRÌNH (Processing) Thu hoạch dịch niệu nang bằng bơm chân không từ mỗi quả trứng riêng rẽ và xác định khả năng khả năng nhân lên của virus trong mỗi quả trứng bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Dịch niệu nang được thu nhận và là bước cuối cùng trong quy trình tạo chủng giống sản xuất. Dịch niệu nang có hiệu giá 1/160 HAU và đạt yêu cầu về vô trùng được hỗn hợp lại.Xác định lại hiệu giá HA và vô trùng từng lô.Các lô có hiệu giá HA > 1/160 HAU và đạt vô trùng được chia ra các ống chuyên dụng (dung tích 2ml/ống), mỗi ống 0.5ml giống và bảo quản ở -80oC.Tuy nhiên, cần phải trải qua quá trình tinh sạch, cô đặc thì mới có thể đóng ống bảo quản được. Đông khô trong dung dịch gelatin 5% với tỷ lệ 1:9 để có nồng độ cuối cùng của gelatin 0,5%.Phân chia vào các ống đông khô mỗi ống 0,5ml, để lạnh sâu -80oCqua đêm sau đó cho vào máy đông khô 24h.Sau khi đông khô ống được hàn kín trong chân không và bảo quản ở -20oC. Tính ổn định của giống được kiểm tra 3 tháng/1 lần bằng cách cấy vào phôi gà 10 ngày tuổi 3 độ pha 10-1, 10-2, 10-3 để xác định HA.Chủng được xác định tính ổn định về mặt di truyền so với giống gốc. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Giống sản xuất cần được kiểm tra các tiêu chuẩn sau: Vô trùng. Liều gây nhiễm EID50 . Hiệu giá HA của giống sản xuất. Tính ổn định về mặt di truyền của giống sản xuất so với giống gốc. Điều kiện thời gian bảo quản tối ưu cho hệ giống sản xuất. Kiểm tra độ vô trùng bằng cách thử cấy trực tiếp trên 2 loại môi trường Thioglycolate và TSB.Yêu cầu không có sự phát triển của vi sinh vật. Quá trình thu dịch được tiến hành trong điều kiện vô trùng và kiểm tra HA. Các quy tắc thẩm định về hiệu giá HA thu được sẽ được tiến hành qua các bước tiến hành sau: Dung dịch virus các cấp độ pha loãng bậc 2 của mẫu thử được tiến hành trên phiến chuẩn độ 96 giếng đáy tròn hay đáy chữ V.Sau đó cho hồng cầu gà 0,5% trong PBS 7,2.Lắc nhẹ, sau đó để yên trong 1h, đọc kết quả.Nếu phản ứng dương tính hồng cầu bị ngưng kết thì thành hình dù.Nếu phản ứng âm tính hồng cầu bị lắng xuống thành chấm nhỏ ở đáy giếng.Hiệu giá HA được tính ở độ pha loãng cao nhất còn cho phản ứng dương tính.Đơn vị HAU được tính bằng đảo ngược của hiệu giá HA. Phản ứng miễn dịch khuyếch tán vòng đơn (phản ứng SRID) xác định nồng độ kháng nguyên ngưng kết hồng cầu Phản ứng dùng để xác định hàm lượng HA theo mẫu chuẩn quốc tế.Các bước tiến hành như sau: Pha huyết thanh kháng HA trong agarose 1%. Đổ trên phiến kính 120 mm X 120 mm. Để thạch nguội, đục các giếng trên thạch đường kính 4 mm /giếng. Kháng nguyên chuẩn và mẫu thử được xử lý với Zwittergent 10% trong 30 phút theo tỷ lệ 1/10. Cho vào các giếng 20 ml mẫu thử hoặc kháng nguyên chuẩn. Đặt tấm kính vào buồng ẩm ở 25oC trong 48-72h. Nhuộm màu bằng dung dịch Xanh Commassi 0,3% trong 1h. ® Kết quả được tính bằng đo đường kính vòng ngưng kết so sánh với đường kính của kháng nguyên chuẩn. Chuẩn độ hiệu giá virus Pha loãng chủng trong dung dịch PBS thành các độ pha từ 10-3 đến 10-8 .Mỗi độ pha tiêm vào khoang vào khoang niệu của trứng gà có phôi 10 ngày tuổi.Mỗi trứng 0,2ml.Sau khi tiêm, trứng được hàn kín bằng parafin nấu chảy và ấp tiếp trong tủ ấm 33,5oC có độ ẩm 60-70%.Sau 24h và 48h trứng được soi để loại bỏ những quả bị chết.Sau 72h trứng được chuyển sang tủ lạnh để qua đêm.Thu hoạch dịch niệu từ mỗi quả trứng riêng rẽ và xác định khả năng nhân lên của virus trong mỗi quả trứng bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu.Hiệu giá virus được xác định bằng phương pháp Reed-muench. Xác định protein tổng số bằng phương pháp Micro-Kijeldahl.Tiêu chuẩn yêu cầu £ 100mg/liều vaccine. Xác định tính ổn định di truyền của giống sản xuất so với giống gốc: Kiểm tra trình tự của các gen Tách chiết ARN tổng Khuyếch đại gen HA và NA bằng RT-PCR Tạo dòng sản phẩm PCR Biến nạp ADN plasmid vào tế bào E.coli chủng INVaF’ Tách chiết ADN plasmid Tinh sạch plasmid tái tổ hợp Xác định trình tự gen bằng máy tự động Xác định thời gian bảo quản tối ưu cho giống sản xuất: Giống sản xuất được bảo quản ở 2 dạng: đông khô và đông băng.Để xác định thời gian bảo quản, cứ 3 tháng kiểm tra giống một lần nhưu đã nêu trong quy trình tạo giống sản xuất. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 6 . Tinh sạch, thu sản phẩm giai đoạn 1 và ly tâm phân đoạn sucrose, thu sản phẩm gđ 2. 1.QUY TRÌNH (Processing) Dịch niệu nang được tinh sạch. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Dịch niệu nang được tinh sạch bằng ly tâm 12000 vòng/phút trong 30 phút.Nước nổi được cô đặc 10-20 lần qua hệ thống cột Holofibre.Nếu cô đặc bằng siêu ly tâm 30000 vòng /phút trong 2 giờ, cặn virus cần được hoàn nguyên và đồng hóa bằng máy siêu âm đồng hóa.Tiếp tục tinh chế bằng siêu ly tâm phân đoạn succrose 20000 vòng/phút trong 4h.Kiểm tra HA để thu các phân đoạn tập trung virus.Tách đường khỏi dung dịch virus bằng hệ thống cột holofibre để thu virus tinh chế. ® Đây là bước sản xuất kháng nguyên tinh chế. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Trong các bước tinh sạch, cần phải chọn tốc độ ly tâm thích hợp để phân tách và tinh sạch dịch niệu nang. Tiến hành kiểm tra HA, protein, vô trùng theo các bước đã trình bày ở GMP 5. Ngoài ra khi thu nhận cần tiến hành trong những điều kiện vô trùng, thiết bị phải được khử trùng trước khi sử dụng, cần tiến hành ở một khu vực riêng.Tuân thủ các nguyên tắc chống tạp nhiễm của chương trình vệ sinh SSOP khi thao tác. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 7 . Bất hoạt, lọc vô trùng thu vaccine tinh chế. 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau khi thu virus tinh chế ( kháng nguyên tinh chế) tiến hành lọc và bất hoạt thu vaccine tinh chế. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Sau khi sản xuất được lượng kháng nguyên tinh chế từ virus thì tiến hành lọc vô trùng để thu được virus tinh chế.Sau đó, ta tiến hành làm bất hoạt bằng formaldehyde nồng độ 0,004% (v/v) ở 4 oC trong 5 ngày và kiểm tra hiệu lực bất hoạt. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Yêu cầu của việc thao tác lọc vô trùng: Tốt nhất là sản phẩm được khử trùng ở dạng thành phẩm và dùng phương pháp khử trùng bằng nhiệt.Những dung dịch và những chất lỏng không thể khử trùng ở dạng thành phẩm cần được lọc qua màng vô trùng có đường kính lỗ màng lọc là 0,22mm (hoặc nhỏ hơn) hoặc ít nhất là lỗ màng lọc tương đương giữ lại được các vi sinh vật trước khi chứa vào các vật chứa đã khử trùng.Những màng này có thể loại bỏ được vi khuẩn, nấm mốc và một phần virus và mycoplasma.Cần lưu ý việc hoàn tất quy trình lọc nên có xử lý nhiệt. Vì phương pháp lọc vô trùng làm tăng các nguy cơ tiềm tàng so với các phương pháp khác vì thế dùng màng lọc hai lớp hoặc có thể lọc hai lần ngay trước khi đóng ống. Không dùng các màng lọc bị bong sợi và phải loại bỏ các màng lọc chứa chất amiang. Cần kiểm tra tính nguyên vẹn của màng lọc bằng phương pháp phù hợp ngay sau mỗi lần sử dụng.Thời gian tiến hành lọc một thể tích dung dịch bán thành phẩm và sự chênh lệch áp suất được sử dụng để đi qua màng lọc cần được xác định trong quá trình thẩm định và tất cả những thay đổi quan trọng cần phải được ghi chép và điều tra.Các kết quả kiểm tra phải được ghi chép lại trong hồ sơ của mẻ lọc đó.Mỗi màng lọc không được sử dụng quá một ngày trừ khi việc sử dụng này đã được thẩm định. Màng lọc không gây ảnh hưởng tới sản phẩm do giải phóng các chất vào trong sản phẩm. Kiểm tra các thành phần hóa học của nồng độ chất bất hoạt formol bằng cách thử theo phương pháp đo quang với thuốc thử dithizon. Kiểm tra hiệu lực bất hoạt bằng cách thử trên trứng gà có phôi 10 ngày tuổi sau 2 lần cấy chuyền hiệu giá HA phải âm tính hoàn toàn. Tiến hành kiểm tra điều kiện vô trùng , HA(SRID), protein tổng số. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 8 . Vaccine hấp phụ . 1.QUY TRÌNH (Processing) Vaccine tinh chế đã được bất hoạt được hấp phụ với hydroxyt nhôm, 1mg/ml (0,28mg Al3+/ml) để tạo thành vaccine hấp phụ. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Quy trình hấp phụ tức là quy trình bổ sung thêm tá chất vào vaccine giúp giải phóng kháng nguyên chậm hay kích thích tế bào miễn dịch tại vị trí tiêm. Các bước của quy trình hấp phụ như sau: Chuẩn bị gel Al(OH)3 vô trùng 3%. Cho từ từ gel vào dung dịch nước muối sinh lý để đạt nồng độ đã dự tính, chỉnh pH: 6. Cho từ từ kháng nguyên cúm vào dung dịch gel để đạt nồng độ kháng nguyên và nồng độ gel cuối cùng theo yêu cầu.Chỉnh pH: 6,8-7,2 Bổ sung dung dịch merthiolate 1% để được nồng độ merthiolate cuối cùng trong vaccine 0.001%. Khuấy đều trong vòng 2h. Để vaccine bán thành phẩm trong lạnh 4oC chờ kết quả kiểm định. Tá chất gel nhôm có thành phần muối phosphat nhôm hoặc hydroxyt nhôm kết hợp với kháng nguyên (chủ yếu là những kháng nguyên protein) Cấu trúc: phức hợp nhờ liên kết ion. Cách pha chế: Pha dung dịch hydroxỵt nhôm hoặc phosphat nhôm ở nồng độ nhất định (ví dụ dung dịch 3%).Loại dung dịch này cũng có thể mua trên thị trường. Tính toán hàm lượng gel thích hợp cho loại kháng nguyên cần hỗn hợp. Tiến hành hỗn hợp ở pH, nhiệt độ và thời gian thích hợp. Ưu điểm của tá chất này là: Tá chất ít độc đang được sử dụng cho người. Giải phóng kháng nguyên chậm, kho lưu trữ kháng nguyên. Kích thích tế bào miễn dịch tại vị trí tiêm. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Kiểm tra thành phần nồng độ cho phép đối với merthiolate: thử bằng phương pháp đo quang với thuốc thử dithizon. Cần phải có quá trình thử nghiệm lựa chọn tá chất thích hợp, không gây hại cho con người, kiểm soát được các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hấp phụ.Xác định được hệ thống đệm cho phép. Cần thực hiện ghi chép vào hồ sơ kiểm định và kiểm tra môi trường trong quá trình sản xuất.Các vật chứa bán thành phẩm và các trang thiết bị sau khi kết thúc quy trình phải được bảo quản trong điều kiện thích hợp để tránh bị tái nhiễm, việc bảo quản cũng giống như bảo quản nguyên liệu ban đầu. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng và cán bộ nhân viên phòng bảo quản nguyên liệu bán thành phẩm. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 9 . Kiểm định chất lượng . 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau mỗi GMP của nhiều công đoạn cần phải kiểm định mỗi bước.(Đã được đề cập riêng ở từng GMP cụ thể. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Cần có các tiêu chuẩn kỹ thuật phù hợp được chấp nhận và ghi rõ ngày tháng, bao gồm các thử nghiệm về độ tinh sạch, chất lượng của chủng giống gốc được sản xuất ban đầu, nguyên liệu chuẩn bị đóng gói, có chỉ tiêu cụ thể với các thao tác tiến hành trong sản xuất.Ngoài ra cần có các chỉ tiêu chuẩn về nước, hóa chất, thuốc thử, hóa chất…được sử dụng trong quá trình sản xuất. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Bộ phận đảm bảo chất lượng hay kiểm định chất lượng sẽ đảm nhận nhiệm vụ này.Công việc chính bao gồm: Chuẩn bị các tài liệu chi tiết cho các thử nghiệm và phân tích. Đảm bảo sự nhận dạng đúng và tách riêng các mẫu thử ngiệm tránh bị nhầm lẫn và nhiễm chéo. Đảm bảo rằng việc giám sát môi trường và thẩm định thiết bị được thực hiện thích hợp với việc đánh giá đúng các điều kiện sản xuất. Cho phép sử dụng hay loại bỏ các nguyên liệu đầu hay các sản phẩm trung gian nếu thấy cần. Đánh gái chất lượng và tính ổn định của các thành phẩm Xác định hạn sử dụng dựa trên cơ sở giá trị có liên quan đến điều kiện bảo quản cụ thể. Thiết lập và khi cần thiết thì sửa đổi các quy trình kiểm định và tiêu chuẩn kỹ thuật. Chịu trách nhiệm kiểm tra các sản phẩm trả lại để xác định xem các thành phần đó có thể được xuất xưởng, xử lý lại hay hủy bỏ, các báo cáo của việc phân phối sản phẩm này. Không được phép xuất xưởng bất cứ lô sản phẩm nào trước khi người có thẩm quyền được cấp giấy chứng nhận. Trong quá trình lấy mẫu phải tránh hiện tượng tạp nhiễm gây ảnh hưởng đến việc đánh giá sai lệch chất lượng sản phẩm. Thiết bị lấy mẫu phải được làm sạch, trường hợp cần thiết phải khử trùng trước và sau mỗi lần sử dụng và cất riêng với các thiết bị phòng thí nghiệm khác. Quá trình kiểm định được tiến hành trong suốt quá trình sản xuất kể cả sau khi sản xuất. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) Phụ đề: Hình ảnh minh họa: Kiểm định chất lượng VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 10 . Thử nghiệm trên súc vật hoặc thử nghiệm lâm sàng trên người( TH sau khi thử nghiệm thành công trên súc vật). 1.QUY TRÌNH (Processing) Thử nghiệm trên súc vật với vaccine cúm A/H5N1 2.GIẢI THÍCH