Đề tài Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dược lý của barbital

Mục lục Trang Mở đầu 3 Phần I: Tổng quan 4 Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dược lý của barbital 4 1.1.1. Các loại tên và công thức của barbital 4 1.1.2.Tính chất vật lý của barbital 4 1.1.3.Tính chất hoá học của barbital 5 1.1.4.ứng dụng của barbital 5 1.1.5.Tác dụng dược lý của barbital 5 1.2. Các phương pháp tổng hợp barbital 8 1.2.1. Phương pháp 1 8 1.2.2. Phương pháp 2 9 1.2.3. Phương pháp 3 9 1.2.4. phương pháp 4 10 1.3. Các công nghệ sản xuất 10 1.3.1. Công nghệ 1 10 1.3.2. Công nghệ 2 11 1.4. Qui trình công nghệ lựa chọn 11 1.4.1. Sơ đồ phản ứng 11 1.4.2. Mô tả tóm tắt qui trình công nghệ 12 1.4.3. Tính chất của các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ 14 1.4.3.1. Tính chất vật lý, hoá học của urê 14 1.4.3.2. Tính chất vật lý, hoá học của axit cloro axetic 18 1.4.3.3. Tính chất vật lý, hoá học của natri hiđroxit 19 1.4.3.4. Tính chất vật lý, hoá học của natri cyanua 21 1.4.3.5. Tính chất vật lý, hoá học của axit sunfuric 21 1.4.3.6. Tính chất vật lý, hoá học của etyl bromua 22 1.4.3.7. Tính chất vật lý, hoá học của rượu etylic 23 1.4.3.8. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl malonat 24 1.4.3.9. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl dietyl malonat 24 Phần II: Đề xuất qui trình sản xuất barbital 25 2.1. Sơ đồ phản ứng 25 2.2. Mô tả qui trình 25 2.3. Tính toán thiết kế dây chuyền sản xuất 25 2.3.1. Tính toán cân bằng vật chất 25 2.3.2. Tính toán hiệu suất 27 2.3.3. Tính toán thời gian 27 2.3.4. Sơ đồ nguyên lý qui trình sản xuất 28 2.3.5. Sơ đồ dây chuyền thiết bị 29 2.3.6. An toàn lao động 30 Kết luận 31 Tài liệu tham khảo 32 Mở đầu “ Ngủ Là một nghệ thuật Làm sao giữ được sự tỉnh táo cả ngày ”. ( Dịch theo Thus Spake Zarathrustra). Các thuốc ngủ nhóm dẫn xuất của axit bacbituric là một nhóm thuốc lớn [1], gồm rất nhiều chất đã được tổng hợp với sự liên quan mật thiết giữa cấu trúc hoá học với tác dụng dược lý. Thuốc dạng này là những tinh thể không mùi, màu trắng, chỉ tan rất ít trong nước và vì thế chúng thường được dùng dạng thuốc uống đường miệng. Nhưng ngược lại, các muối natri của chúng lại tan khá tốt trong nước nên dung dịch vô trùng của nó rất thích hợp để tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp. Giá trị chữa bệnh của thuốc loại này là không thể phủ định được. Do đó, từ lâu nó được thay thế hầu hết các loại thuốc ngủ dùng trước đó và được sản xuất trên qui mô công nghiệp. Barbital là dẫn xuất đầu tiên của axit bacbituric có tác dụng gây ngủ được F.Fisher điều chế năm 1903 và được đưa vào điều trị với biệt dược Veronal. Việc tìm ra dẫn xuất này không chỉ có ý nghĩa là mốc nghiên cứu phát hiện ra một thuốc có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương mà còn có giá trị trong cả quan điểm về hoá dược. Vì kể từ đó quan điểm nghiên cứu, điều chế, tìm kiếm ra một thuốc mới được xây dựng dựa trên cơ sở mới là biến đổi phân tử một cách có hệ thống. Kết quả sau gần 35 năm nghiên cứu người ta đã điều chế ra trên 1200 hợp chất là dẫn xuất của axit bacbituric trong số đó có 60 hợp chất trở thành thuốc được đưa vào sử dụng trong điều trị. Do có những tác dụng phụ nên ngày nay người ta thường ít dùng thuốc này. Nhiệm vụ của em được giao là, nghiêm cứu xây dựng qui trình , công nghệ sản xuất barbital. Phần I.Tổng quan. Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dược lý của barbital. Các loại tên và công thức của barbital [2]. Tên riêng: barbital Tên khoa học: * 5,5 – diethyl – 2,4,6(1H,3H,5H) – pyrimidinetrion *5,5 – diethyl barbituric acid. * diethyl malonyl urea Công thức: Thành phần: C = 52,16%, H = 6,57%, N = 15,21%, O = 26,08%. Công thức nguyên: C8H12N2O3. Khối lượng mol phân tử: 184,19. Các biệt dược: Veronal (Bayer; E.Merck), Malonal, Veroletten (áo), Se’deval, Dormonal, Hypnogene, Deba, Vespe’ral, Dormileno (Tây Ban Nha), Hypnox (áo) 1.1.2. Tính chất vật lý của barbital. Độ chảy:188 – 1920C, có vị hơi đắng, là bột kết tinh không màu. Độ hoà tan: 1g barbital có thể hoà tan trong 130 ml nước ở 250C, 13 ml nước sôi, 14 ml rượu, 75 ml clorofom, 35 ml ete. Ngoài ra còn có thể hoà tan trong axit axetic, amyl ancol, pyridin, anilin, nitro benzen. Độ độc: LD50(miệng) = 600mg/Kg, đối với chuột. Tính chất hoá học của barbital [3] Khi đun nóng trong dung dịch kiềm đặc, vòng urêit bị thuỷ phân giải phóng các thành phần urê và malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH3 và nước: Dạng axit tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan: Dạng muối tan (dinatri, kali) cho kết tủa màu với các ion kim loại màu Me+n, cho màu khác nhau: với Ag+ cho kết tủa màu trắng; với Co++ cho kết tủa màu xanh tím… Phản ứng với coban là đặc trưng của các bacbiturat và thiobacbiturat. 1.1.4. ứng dụng của barbital [4]: Làm nguyên liệu để bào chế các dạng thuốc ngủ. 1.1.5. Tác dụng dược lý của barbital [4] - Tác dụng: dẫn xuất bacbiturat có tác dụng gây ngủ, an thần. - Chỉ định [5]: dùng cho các trường hợp lo lắng, mât ngủ. Trừ trường hợp mất ngủ vì đau. Barbital là bacbituric tìm ra đầu tiên, ngày càng ít dùng trong điều trị hiện đại vì đã tìm ra các bacbituric tốt hơn. - Chống chỉ định [5]:tăng cảm (hypersensibility) với các bacbituric; thiểu năng thận, thiểu năng hô hấp nghiêm trọng, bệnh do porpyrin; 3 tháng đầu khi có thai; phụ nữ cho con bú. - Tương tác thuốc [6]: Một số thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc nhóm bacbiturat như rượu êtylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đái tháo đường, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cyoramphenicol…) làm tăng giấc ngủ của thuốc nhóm này. - Chuyển hoá thuốc [5]: thuốc hấp thu nhanh, tốc độ hấp thu giảm khi có thức ăn trong dạ dày. Thời gian bán huỷ trong huyết tương: khoảng 40 giờ. Tỉ lệ gắn vào protein huyết tương: 5%. ít bị chuyển hoá bởi gan, bài xuất chủ yếu qua đường nước tiểu. Đi qua nhau và đi vào sữa mẹ. - Tác dụng phụ [5]: +)Ngủ gà, lẫn lộn (đối với người già); phản ứng ngoài da , đôi khi rối loạn thần kinh (thất điều, giật nhãn cầu). +)Cũng như các bacbituric khác, barbital có thể làm cho người bệnh lệ thuộc vào thuốc về thể xác cũng như về tinh thần, khi dùng luôn hay dùng liều cao. Vì vậy việc ngừng dùng barbital phải ngừng dần dần để tránh hội chứng cai thuốc (mê sảng, co giật).Dùng quá liều gây ngộ độc cấp. +)Cũng như các bacbituric khác, barbital khích thích hoạt tính enzim của microsom ở gan và tăng tốc độ biến đổi của thuốc khiến cho giảm hiệu quả của chúng - Dạng thuốc [4]: viên nén 0,3 g và 0,5 g. - Liều dùng [4]: người lớn ngày uống 1 viên nửa giờ trước khi ngủ. - Những chú ý: còn dùng khối hợp với aminopyrin, antipyrin trong nhiều biệt dược để tăng tác dụng giảm đau. - Độc tính: [7] +)Cấp: Với liều gấp 5-10 lần liều ngủ mới có thể gây hôn mê nguy hiểm.Triệu chứng nhiễm độc: Buồn ngủ, mất dần phản xạ, đồng tử giãn, giãn mạch da: thân nhiệt hạ rõ, vì barbiturat làm giảm chuyển hoá chung, nên làm giảm sinh nhiệt. Những trung tâm ở hành não rất nhạy cảm với barbiturat: Giảm huyết áp động mạch, nhịp thở chậm và nông, giảm lưu lượng hô hấp, tím xanh. Sau đó, hôn mê rồi chết do liệt hô hấp, truỵ tim mạch, phù não, viêm thận, gây bí đái, có khi vô liệu do làm giảm sức lọc cầu thận và làm giảm lượng những chất điện giải ở nước tiểu, bệnh phế quản – phổi. Chính lúc đó, tình trạng nhiễm axit rõ lại càng làm thuốc dễ khuyếch tán vào tế bào thần kinh, làm nhiễm độc nặng thêm. - Điều trị ngộ độc bacbiturat: +)Rửa dạ dày bằng dung dịch KMnO4 0,1%, ngay cả khi ngộ độc từ lâu, vì dạ dày giảm nhu động do uống liều cao barbiturat, vì vậy không tống nhanh barbiturat xuống ruột được. +)Hồi sức: Ngửi oxy, hút đờm rãi, thuốc trợ tim. Nếu huyết áp < 100mmHg, ta truyền huyết tương dung dịch mặn đẳng trương hoặc dung dịch gluco 5% với noradrenalin. +) Thuốc lợi niệu thẩm thấu ( truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol 100 g/lit). +) Truyền tĩnh mạch dung dịch kiềm natri bicacbonat 14,0 (0,5-1,0 lít). +) Rút trực tiếp barbiturat ra khỏi máu bằng thận nhân tạo. +) Mạn: Dùng bacbituric lâu dài có thể gây quen thuốc hoặc nghiện thuốc. Nếu nghiện thuốc bacbiturat thì khi cai có hội chứng nguy hiểm: Co giật hoạc giống như mê sảng ( delirium tremens) ở người nghiện rượu. Dùng bacbiturat liên tục nhiều lần có thể gây “ đau khớp do bacbiturat” (hội chứng tay - vai). +) Đặc ứng: Có phản ứng bất thường ngay khi dùng liều đầu: Phù mặt, phù mi mắt, mẩn ngứa do ban đỏ, khích thích, chuyếnh choáng, nhức đầu, nôn, đi lỏng, có khi đau cơ, đau khớp, đau thần kinh. Khi tỉnh còn ngủ ngà, nhức đầu( hang - over). Cũng nên chú ý có thể xảy ra cơn rối loạn porphypin cấp ( đau bụng triệu chứng tâm thần, liệt, nhạy cảm với ánh sáng, loét dạ dày…). 1.2. Các phương pháp tổng hợp barbital: 1.2.1. Phương pháp 1 [8]: Đi từ nguyên liệu trung gian của công nghiệp axetylen đó là axetandehit, butyl andehit, butyl ancol… Trước hết người ta cho butyl andehit thực hiện phản ứng ngưng tụ andol với axetandehit sau đó đem sản phẩm tạo thành hidro hoá để được hợp chất ancol 2,2-dietylaxetandehit trên xúc tác Cu-Zn ở 300°-350°C, tiếp theo trong môi trường kiềm yếu cho andehit tạo thành phản ứng andol với dung dịch nước formandehit trong sự có mặt của metanol thu được sản phẩm cộng andol là 2,2-dietyl-2-formyl-etanol, chất này đem oxy hoá bằng axit nitric đặc ( loại 63% ) ở 30°C nhận được axit 2,2-dietylmalonic. Axit này đem este hoá với butanol có xúc tác H2SO4 đặc để cho este dibutyl 2,2-dietylmalonat, cuối cùng là ngưng tụ đóng vòng tạo thành barbital: 1.2.2. Phương pháp 2 [9]: Phương pháp điều chế este dietyl malonat dựa trên phương pháp hiđrô cyanua đi từ natri cyanua và axit cloro axetic; sản phẩm trung gian là axit cyanoaxetic được xà phòng hoá và este hoá cùng một lúc với sự có mặt của một lượng lớn axit vô cơ và rượu. Sản phẩm este dietyl malonat tạo thành được ankyl hoá bằng etyl bromua trong sự có mặt của natri ancolat tạo thành 2,2-dietyl este dietyl malonat. Chất này được ngưng tụ với urê để tạo thành barbital. 1.2.3. Phương pháp 3 [9]: Điều chế este dietyl malonat từ phương pháp cacbon monoxit bao gồm quá trình đính cacbon dioxit vào este cloro axetic để tạo thành một este cloroformylaxetat, mà sau này tạo thành diankyl malonat bởi quá trình cộng với ancol. Sản phẩm diankyl malonat tạo thành lại được tiến hành ngưng tụ đóng vòng như phương pháp trên để tạo thành barbital. 1.3.4. Phương pháp 4 [9]: Một vài phương pháp khác dựa trên nguyên liệu thô, tương đối rẻ, dễ kiếm, sẵn có và có thể sản xuất được trong công nghiệp: Phản ứng của keten với cacbon monoxit và một ankyl nitrit trong sự có mặt của PdCl2 để tạo thành axit malonic để từ đó sản xuất barbital như các phương pháp đã được đưa ra ở trên. Phương pháp này được phát triển của phương pháp axit oxalic từ cacbon monoxit của ngành công nghiệp Ube. Kế hoạch thí điểm đã được xây dựng cho este malonat trong thành phố Ube, Nhật Bản. 1.3. Các công nghệ sản xuất dietyl malonat: 1.3.1. Công nghệ 1:[9] Dung dịch natri cyanit( khoảng 25%) trong nước được đun nóng tới 65-700C trong bình phản ứng thép không gỉ. Dung dịch trong nước của natri cloro- axetat được thêm vào từ từ và khuấy đều; nhiệt độ không được vượt quá 900C. Duy trì quá trình khuấy này trong vòng 1giờ. Điều này rất cần thiết để đảm bảo rằng hiđro cyanit, chất mà được hình thành với một lượng nhỏ liên tục, luôn được kiểm soát và trung hoà. Cô đặc dung dịch natri cyano axetat bằng bốc hơi trong chân không và sau đó được chuyển vào bình phản ứng bằng thuỷ tinh để xà phòng hoá và este hoá. Rượu và axit vô cơ ( tỉ lệ khối lượng 1:2 đến 1:3) được đưa vào như là một giải pháp để duy trì nhiệt độ không vượt quá 60-800C. Đối với mỗi mol este, có khoảng 1,2 mol rượu được thêm vào. Axit clohiđric, chất được hình thành như sản phẩm phụ từ axit cloro axetic không phản ứng, được đưa vào cột hấp thụ. Sau khi quá trình thêm vào axit và rượu đã hoàn thành, hỗn hợp được đun nóng hồi lưu trong vòng từ 6-8 giờ, nhờ đó mà sản phẩm trung gian malonic axit este monoamit được hiđro hoá tạo ra diankyl malonat. Este nguyên chất được lấy ra từ hỗn hợp este thô bởi quá trình chiết với benzen, toluen, xylen. Pha hữu cơ được rửa với NaOH loãng để loại bỏ một lượng nhỏ bán este. Sau đó dieste được tách ra từ dung môi bởi quá trình chưng ở áp suất khí quyển, và este malonic được cất lại dưới áp suất chân không là một chất lỏng không màu với hàm lượng tối thiểu là 99%. Pha nước chứa một lượng đáng kể axit vô cơ và muối phải được xử lý trước khi đưa vào thiết bị xử lý nước thải. Hiệu suất tính theo natri cloroaxetat là 75-85%. Mặc dù với thiết bị đơn giản cũng đủ phản ứng tự xảy ra. Nhưng một nhiệm vụ khá lớn là phải xử lý nước thải và khí thải. 1.3.3. Công nghệ 2 [9]: Điều chế theo phương pháp cacbon monoxit. Quá trình này được tiến hành trong thiết bị phản ứng vòng xoắn. Đạt được sự biến đổi là 90%, độ chọn lọc là 95%. Sản phẩm phụ quan trọng nhất là etyl axetat. Điều kiện phản ứng tương đối êm dịu: 20-800C; 0,12-1,0 Mpa; pH 5-8. Xúc tác là dicobal octacacbonyl. 1.4. Qui trình công nghệ lựa chọn 1.4.1. Sơ đồ phản ứng: Dựa theo phương pháp 2: phương pháp đi từ axit cloro axetic . Quá trình này đi từ những nguyên liệu tương đối đơn giản: ClCH2COOH, NaOH, C2H5OH, NaCN, C2H5ONa, C2H5Br… Tuy rằng so với phương pháp 1 – phương pháp đi từ nguyên liệu trung gian của công nghiệp axetylen – nguyên liệu phản ứng có thể tận dụng từ ngành công nghiệp axetylen, tác nhân phản ứng ít độc hại hơn nhưng trong quá trình tổng hợp lại có giai đoạn andol hoá cho hiệu suất rất thấp. Vậy ta lựa chọn theo phương pháp thứ 2 nhưng phải rất thận trọng trong quá trình làm việc có liên quan tiếp xúc với NaCN, là chất rất độc. Sơ đồ phản ứng đã được đưa ra ở phần 1.2.2. 1.4.2. Mô tả tóm tắt quá trình công nghệ: [10] Quá trình được tiến hành theo 5 bước sau: Bước 1: tạo natri malonat. 100 Kg axit cloro axetic được hoà tan trong một lượng tối thiểu nước lạnh ( có thể thay đổi, nhưng nó thường khoảng 20 l). Thêm từ từ dung dịch gồn 120 Kg natri cacbonat khan và 350 l nước, kết hợp với khuấy nhẹ nhàng và giữ nhiệt độ ở 00C. Trong suốt quá trình này ta luôn giữ một lượng kiềm dư trong dung dịch. Chuẩn bị dung dịch gồm 60 Kg NaCN hoà tan trong 100 l nước và đun nóng đến 700C. Sau đó, thêm từ từ phần dung dịch trên vào , kết hợp với khuấy trộn nhẹ nhàng, kiểm soát nhiệt độ ở cả bên trong và bên ngoài sao cho nhiệt phản ứng luôn < 900C. Để kiểm soát việc này người ta có thể dùng một tảng đá để nổi lên phía trên hỗn hợp hoặc sử dụng ống xoắn làm lạnh bên trong chứa nước đá, chất lỏng chạy qua. Không khí xung quanh bình phản ứng phải được lưu thông liên tục. Phản ứng kết thúc sau khoảng 20 phút và hỗn hợp được nâng dần lên đến nhiệt độ sôi tiếp đó thêm dung dịch gồm 80 Kg NaOH và 160 l nước. Dung dịch này được đun sôi đến khi thấy mùi khí amoniăc bay lên (khoảng 3 tiếng đồng hồ đối với thí nghiệm này). Cuối cùng của giai đoạn này, làm bay hơi dung dịch và cặn sấy khô tạo thành bột. Kết quả tạo thành 220 Kg bột, trong đó 155 Kg là muối natri malonat phần còn lại là natri clorua. Bước 2 là quá trình tạo dietyl malonat. 200 Kg bột thu được ở bước 1 đem khuấy trộn với 160 Kg etanol ( cồn công nghiệp ) và 500 Kg benzen trong nồi phản ứng este hoá. Thêm vào đó khoảng 240 Kg axit sunfuric đặc. Giữ tốc độ khuấy trộn để nhiệt độ phản ứng này không vượt quá 250C (quá trình này được tiến hành trong vài giờ đối với lượng lớn như trên). Sau đó nhiệt độ được nâng lên đến 600C và giữ nhiệt độ này trong vòng 8 tiếng rồi mới làm lạnh . Lớp benzen trên cùng được gạn ra và lớp axit bên dưới được đem chiết lại với benzen thêm vài lần nữa. Gộp các pha benzen đó lại, rửa sạch axit bằng NaOH và làm khô bằng natri cacbonat khan và đem cất chân không (ở 20 mmHg). Thu phần sôi ở nhiệt độ 96-980C là dietyl malonat. Hiệu suất: 85-90% theo lý thuyết. Bước 3 là quá trình tạo dietyl malonat este (dietyl dietyl malonat). (Bắt đầu từ phản ứng này phải chú ý đặc biệt tránh nước, thậm chí chỉ độ ẩm trong không khí cũng làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến kết quả phản ứng.). Dung dịch natri etylat được tạo ra bằng cách hoà tan 13,2 Kg Na kim loại sạch trong 200 l cồn nguyên chất và đun đến 600C, rồi giữ ở nhiệt độ này trong suốt quá trình thêm etyl malonat ở trên vào (84 Kg). Bây giờ, tăng nhiệt độ lên 800C và thêm vào 64 Kg C2H5Br trong 3 tiếng. Sau khi thêm, đun hồi lưu trong 2 tiếng, rồi cất cho đến lúc nhiệt độ tăng lên 1100C. Sau đó, thêm tiếp vào hỗn hợp phản ứng dung dịch natri etylat mới (dung dịch lại bao gồm 13,2 Kg Na kim loại và 200 l cồn khô). Hỗn hợp được đun nóng đến 600C. Khuấy trộn hỗn hợp và gia nhiệt cho đến khi tạo hỗn hợp đồng nhất. Sau đó lại thêm vào 65 Kg C2H5Br trong 3 tiếng và giữ nhiệt độ ở 600C. Đun hồi lưu một lần nữa trong khoảng hơn 2 tiếng, sau đó cất lại dung dịch mới đến nhiệt độ 1100C. Tiếp theo hỗn hợp phản ứng được làm lạnh nhẹ nhàng, dung dịch phản ứng được xử lý với 150 l nước; khuấy mạnh, hỗn hợp phân thành 2 lớp. Lớp trên là dietyl malonat este thô được tách ra và làm khô bằng muối sunphat khan, rồi cất chân không. Thu este tinh khiết tại nhiệt độ 132-1350C và 28 mmHg. Hiệu suất 80-85% ( tương ứng vào khoảng 88-94 Kg). Bước 4 là quá trình ngưng tụ tạo thành barbital và tinh chế xử lý tạo barbital thành phẩm. Tránh sự tiếp xúc với nước cũng là điều tối quan trọng trong bước này (các dụng phải khô…). 30 Kg urê khô và 76,5 Kg malonat ở trên (dietyl dietyl malonat khô) được đưa vào bình phản ứng và khuấy đều. Thêm vào hỗn hợp này dung dịch natri etylat nóng (750C) (gồm 18 Kg Na kim loại sạch trong 270 l cồn khô), đưa hỗn hợp đến nhiệt độ sôi kết hợp với khuấy đều. Cồn bị loại bỏ trong quá trình đun sôi (bình phản ứng có trang bị thêm sinh hàn thuận) và hỗn hợp trở nên sền sệt. Cồn được đưa ra ngoài hết trong quá trình chưng. Phần cặn còn lại bên dưới sẽ là bột màu trắng mịn. Axit 5,5 dietyl malonyl urê hoặc axit dietyl bacbituric được chuẩn bị theo các bước sau. 85 Kg axit clohiđric đặc được pha loãng bằng 100 l nước và thêm vào 300 Kg đá cục. Vừa khuấy vừa cho từ từ bột khô ở trên vào dung dịch axit HCl mới pha này, hỗn hợp luôn giữ pH axit (xác định bằng công gô đỏ). Sau đó làm lạnh và duy trì nhiệt độ dưới 00C. Khuấy trong vài giờ, tủa tạo ra lọc ly tâm và rửa vài lần (mỗi lầnvới 20-30 l nước. Axit thô tạo thành được hoà tan trong 800 l nước tại nhiệt độ sôi, được xử lý với 1/2-1 Kg than hoạt tính, đun sôi khoảng tiếng . Lọc nóng hỗn hợp sôi đó qua máy lọc khung bản. Kết tinh tinh thể từ dịch lọc, bằng cách làm lạnh bên ngoài và khuấy nhẹ nhàng. Tinh thể được ly tâm hoặc lọc và rửa với 20 l nước lạnh và làm khô trong chân không ở 500C. Kết quả axit dietyl bacbituric tinh khiết được tạo thành khoảng 50 Kg, với độ tinh khiết 90%. 1.4.3. Tính chất của các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ. 1.4.3.1. Tính chất vật lý, hoá học của chất urê [11]: Tên: urê Công thức: a) Tính chất hoá học: Nhiều ý kiến tán thành với nghiên cứu của Werner về công thức dạng vòng và dạng enol tồn tại trong thời gian ngắn của urê như sau: Tuy nhiên, dựa vào những nghiên cứu của Walker và Wood cho biết rằng urê là một bazơ yếu và nó không có tính chất axit. Tại áp suất khí quyển và tại nhiệt độ nóng chảy của urê nó phân huỷ thành amoniac, biurê HN(CONH2), axit cyanuric C3N3(OH)3, ammelide NH2C3(OH)2, Và triurê NH2(CONH)2CONH2. Biurê là thành phần chính và người ta mong muốn nó có mặt càng ít càng tốt trong urê tổng hợp bán trên thị trường. Lượng biurê có mặt trong các sản phẩm phân bón urê nhiều hơn 2% về khối lượng rất có hại cho sự phát triển của cây. Urê hoạt động như một bazơ đơn và hình thành dạng muối với axit. Với axit nitric nó hình thành dạng urê nitrat, CO(NH2).HNO3, Chất này bị phân huỷ rất mạnh khi đun nóng: Urê rắn khá bền vững ở nhiệt độ phòng và áp suất khí quyển. Gia nhiệt trong chân không ở nhiệt độ nóng chảy, urê thăng hoa mà không thay đổi cấu trúc. Trong chân không, tại nhiệt độ 180-1900C, urê sẽ thăng hoa và bị chuyển thành amoni cyanat, NH4OCN. Khi urê rắn được đun nóng nhanh trong dòng khí amoniắc tại nhiệt độ cao và áp suất vài atm nó thăng hoa hoàn toàn và biến đổi một phần thành axit cyanic, NHCO, và amoni cyanat. Urê lỏng cũng có thể hoà tan trong amoniăc lỏng và hình thành dạng hợp chất có trạng thái rất không bền urê-ammonia,CO(NH2)2NH3, chất mà bị phân huỷ ở nhiệt độ trên 450C. Urê-ammonia phản ứng với kim loại kiềm hình thành dạng muối như NH2CONHM hoạc CO(NHM)2. Dung dịch urê trong nước bị thuỷ phân chậm thành amoniăc cacbamat tại nhiệt độ phòng hoạc tại nhiệt độ sôi của nó. Vết của cyanat được tìm thấy trong dung dịch. Đun nóng urê trong nước thời gian dài là nguyên nhân tạo thành dạng biurê: Phản ứng này được tiến hành ở áp suất thấp, nhiệt độ cao, và thời gian đun nóng dài. Tại áp suất 100-200 atm, biurê sẽ chuyển trở lại thành urê với sự có mặt của amoniắc. Urê phản ứng với bạc nitrat, AgNO3 với sự có mặt của natri hyđrôxyt, NaOH, tạo thành dẫn xuất diargentic, CON2H2Ag2, có màu vàng nhạt. NaOH xúc tác biến đổi urê thành dạng HNC(NH2)OH, chất phản ứng AgNO3. Những tác nhân oxy hoá trong sự có mặt của NaOH để chuyển urê thành khí nitơ và cacbon dioxit. Sau đó chất này lại phản ứng với NaOH để tạo thành natri cacbonat. Phản ứng của urê với rượu tạo thành este của axit cacbanic, thông thường gọi là urêtan. Urê phản ứng với formandehyt và các dạng hợp chất như monometylolurê, NH2CONHCH2OH, dimetylolurê, và các chất khác, phụ thuộc vào tỷ lệ mol của formandehyt với urê và phụ thuộc vào pH của dung dịch. Urê phản ứng với hiđrô peroxyt tạo thành urê peroxyt, CO(NH2)2H2O2, Là tinh thể màu trắng. Nó được biết đến dưới cái tên thương mại là Hyperol, và thường được dùng làm tác nhân oxy hoá. Dẫn xuất của urê được dùng trong dược phẩm làm thuốc ngủ, thuốc an thần, giảm đau. Hợp chất cơ bản của những dẫn xuất này đã được tổng hợp là axit bacbituric. Có được từ phản ứng của urê và axit malonic ( chính xác hơn là từ các este của nó ). b) Tính chất vật lý [15,696]: Urê là tinh thể không màu, hình lăng trụ. Nhiệt độ nóng chảy 132,70C. Khả năng hoà tan: tan trong nước, rượu etlyic và tan ít trong ête. c) Phương pháp điều chế: Tất cả các phương pháp tổng hợp urê hiện đại đều dựa trên nguyên tắc của phản ứng giữa amoniăc và cacbon dioxit trong lò phản ứng có áp suất và nhiệt độ cao để hình thành amoni cacbamat, và đồng thời quá trình đề hiđrat hoá amoni cacbamat để tạo thành urê: Phản ứng 1 là phản ứng toả nhiệt mạnh. Nhiệt của phản ứng , tính từ amoniăc và cacbon dioxit ở 250C và áp suất khí quyển, vào khoảng 38000 cal/g mol của cacbamat rắn tạo thành ở 250C. Tốc độ và trạng thái cân bằng của phản ứng 1 phụ thuộc phần lớn vào áp suất và nhiệt độ, vì nó có sự thay đổi lớn về thể tích. Hoặc ngược lại, phản ứng này có thể chỉ xảy ra tại nhiệt độ mà thấp hơn áp suất phân ly của amoni cacbamat, áp suất tiến hành trong lò phản ứng phải được duy trì bên trên áp suất bay hơi của cacbamat tại nhiệt độ tiến hành được đưa ra. Phản ứng 2 toả nhiệt vào khoảng 7500 cal/g mol urê tạo thành 1.4.3.2. Tính chất vật lý, hoá học của axit cloro axetic [12,vol 1, 421] Công thức: a) Tính chất vật lý: Có 3 dạng rắn: (a) nhiệt độ nóng chảy 61,30C, (b) nhiệt độ nóng chảy 56,20C, (g) nhiệt độ nóng chảy 1980C ở 20 mmHg. Tan được trong nước, rượu etylic, CH3Cl, CS2, C6H6. Nhiệt đốt cháy là 171 cal. K = 1,55.10-3 ở 250C. b) Tính chất hoá học: Với nước sôi tạo axit glycolic: Với dung dịch KHS tạo axit thioglycolic: Với anilin tạo thành phenyl glyxin: Với axit antranilic.NH3 tạo thành glyxin hoặci axit imono diaxetic: Với KCN tạo thành axit cyano axetic: 1.4.3.3. Tính chất vật lý, hoá học của natri hiđroxit: Công thức: NaOH. a) Tính chất vật lý[13] NaOH là khối tinh thể không màu, Trọng lượng riêng: 2,02. Nhiệt độ nóng chảy: Tc = 327,6 0,90C, Nhiệt độ sôi: Ts = 13880C. Khả năng hoà tan: dễ tan trong nước, tan nhiều trong rượu và không tan trong ête. Khi hạ nhiệt độ các dung dịch đậm đặc xuống – 80C, các tinh thể hiđrat NaOH.1/2H2O sẽ tách ra. áp suất hơi nước trên NaOH gần bằng 0,16 mmHg, chứng tỏ là chất làm khô tốt. b) Tính chất hoá học [14,26] Làm đổi màu chất chỉ thị: làm quì tím chuyển thành màu xanh, phênolphtalêin chuyển thành màu hồng. Tác dụng với axit tạo thành muối và nước ( Phản ứng trung hoà). Tác dụng với oxit axit tạo thành muối và nước: Trong không khí NaOH hấp thụ nhanh CO2 và nước chảy vữa và biến thành Na2CO3 [12]. ăn mòn nhôm: Phản ứng với muối: c) Phương pháp điều chế [14,27]: Trong công nghiệp người ta thường đìều chế NaOH bằng cách điện phân dung dịch đậm đặc muỗi ăn trong bình điện phân có màng ngăn: điện phân 2NaCl + 2H2O 2NaOH + Cl2 + H2 1.4.3.4. Tính chất vật lý, hoá học của natri cyanua: Công thức: NaCN. a) Tính chất vật lý[15]: Tinh thể màu trắng, hệ số khúc xạ 1,452. Nhiệt độ nóng chảy: 563,70C, Nhiệt độ sôi: 14960C, Khả năng hoà tan trong 100 phần: nước lạnh hoà tan được 48 phần, nước nóng hoà tan được 82 phần, hoà tan trong amoniắc, hoà tan ít trong rượu etylic. b) Tính chất hoá học: Là tác nhân rất quan trọng trong quá trình tổng hợp hữu cơ và hoá dược, trong các phản ứng cần gắn thêm một nguyên tử cacbon vào mạch. Nó tham gia vào phản ứng thế halogen trong phân tử các hợp chất hữu cơ: 1.4.3.5. Tính chất hoá học, vật lý của axit sunfuric[13]: a) Tính chất vật lý: Là chất lỏng không màu, sánh như dầu, Trọng lượng riêng 1,859 ở 00C, và 1,837 ở 150C. Khi làm lạnh sẽ hoá rắn thành những tinh thể nóng chảy ở 10,490C. ở 30 - 400C, bắt đầu bốc khói và khi đun tiếp sẽ tạo ra hơi SO3. Bắt đầu sôi ở 2900C và nhiệt độ sẽ nâng nhanh cho đến khi ngừng giải phóng SO3. Hiđrat còn lại chứa 98,3% H2SO4 và sôi ở 3380C. H2SO4 đặc hấp thu mãnh liệt hơi ẩm và vì thế là một chất làm khô tốt. áp suất hơi H2O trên H2SO4 cả thảy 0,003 mmHg. b) Tính chất hoá học [14,19]: Làm đổi màu chất chỉ thị: làm quì tím chuyển thành màu đỏ. Tác dụng với bazơ: tạo thành muối và nước ( phản ứng trung hoà). Tác dụng với oxit bazơ: tạo thành muối và nước. Tác dụng với muối: Tác dụng với kim loại: Với axit đặc còn tác dụng với cả kim loại đồng: c) Điều chế axit sunfuric [15,22] 1.4.3.6. Tính chất vật lý, hoá học của etyl bromua [12, vol 2, 21]: Công thức: C2H5Br. a) Tính chất vật lý: Là chất lỏng dễ bay hơi, nhiệt độ đông đặc -125,50C, Nhiệt độ sôi 38,40C/760 mmHg, Tỷ trọng: D04= 1,50138, Khả năng hoà tan trong 100 phần nước: ở 00C 1,067; ở 100C 0,965; ở 200C 0,914; ở 300C 0,896; hoà tan trong EtOH, Et2OH,… Nhiệt đốt cháy:Cv = 329,5 Cal b) Tính chất hoá học: Với H2O ở 2000C tạo thành dietyl ete và etylen: Với H2O ở 1000C tạo thành rượu etylic: Trong môi trường rượu và KOH tạo thành etylen: Với Cl2 tạo thành 1-clo-1-brom- etan + 2-clo-1-brom-etan: c) Điều chế C2H5Br: 1.4.3.7. Tính chất vật lý, hóa học của rượu etylic [12, vol 2, 16]: Công thức: C2H5OH, a) Tính chất vật lý: Rượu etylic là chất lỏng không màu, nhiệt độ đông đặc – 117,50C, nhiệt độ sôi 78,50C. Tỷ trọng: D40= 0,80645, Nhiệt cháy Cp= 325,7 Cal, Tan trong nước và hầu hết các dung môi hữu cơ. Hoà tan CaCl2, I2, Br2, P, S. b) Tính chất hoá học: Tác dụng với Na tạo natri etylat, Tác dụng với Cl2 tạo cloral etylat (CCl3CO), Tác dụng với H2SO4 tạo thành etyl hydro sunphat (CH3CH2OSO3H), dietyl ete, hoặc etylen, Tác dụng với PCl5 tạo thành etyl clorit (C2H5Cl), Bị oxi hoá tạo thành anhidrit axetic, và có thể tạo thành axit axetic. c) Điều chế rượu etylic [14]: Trong công nghiệp người ta điều chế từ các nguyên liệu có bột hoặc đường (như gạo, ngô, khoai, sắn, mật mía, nước ép quả chín…) bằng phương pháp lên men rượu. 1.4.3.8. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl malonat [16]: Công thức: CH2(COOC2H5)2, a) Tính chất vật lý: Dietyl malonat là chất lỏng không màu, tan rất ít trong nước, tan trong benzen và clorofom, có thể trộn lẫn với ete và rượu với bất kì tỷ lệ nào. Nhiệt độ nóng chảy: - 500C; nhiệt độ sôi: 1990C. Tỷ trọng: d420= 1,0551. b) Tính chất hoá học: Tính chất quan trọng nhất của dietyl malonat là phản ứng của nhóm metylen. Cho dietyl malonat tác dụng với natri etylat dễ dàng có được muối natri của malonat: Có phản ứng ngưng tụ Michael với a,b- xeton không no: Malonat có thể chuyển thành pyazolon và bacbituric khi phản ứng với hydrazin và urê: c) Điều chế dietyl malonat: quá trình này đã được trình bày ở mục tổng hợp barbital (1.2.2). 1.4.3.9. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl dietyl malonat[12, vol2,696] Công thức: C11H20O4. KLPT: 216. a) Tính chất vật lý: Là chất lỏng, nhiệt độ sôi 2300C. Tỷ trọng D420 0,985 – 0,990. b) Tính chất hoá học: các phản ứng hoá học tương tự như tính chất của dietyl malonat (không có tính chất của nhóm metylen) Phần II: Đề xuất qui trình sản xuất thành phẩm Trong qui trình lựa chọn bao gồm 4 bước. Nhưng trong khuôn khổ bản đồ án môn học này en chỉ xin đề xuất quá trình ngưng tụ urê và tinh chế xử lý tạo barbital thành phẩm. Đây là bước quan trọng và đồng thời cũng là bước cuối cùng để tạo ra barbital. 2.1. Sơ đồ phản ứng: 2.2. Mô tả qui trình: 30 Kg urê khô và 76,5 Kg este dietyl malonat cho vào nồi phản ứng ngưng tụ và khuấy đều. Tiếp đó cho vào nồi dung dịch natri etylat nóng (dung dịch được tạo ra bằng cách hoà tan 18 Kg Na sạch trong 270 l cồn khô). Đưa hỗn hợp đến nhiệt độ sôi kết hợp với khuấy đều, rượu được cất ra ngoài theo sinh hàn. Cặn còn lại bên dưới ở dạng bột mịn. Bột mịn trên được đưa từ từ vào nồi chứa 85 Kg HCl đặc và 100 l nước đã được làm lạnh bằng 300 Kg đá thô ở dạng cục. Duy trì nhiệt độ trong nồi luôn < 00C. Khuấy hỗn hợp trong vài giờ, tủa tạo ra đem lọc ly tâm và rửa với nước vài lần. Axit thô sau khi rửa được hoà tan trong 800 l nước ở nhiệt độ sôi, tẩy màu bằng 1/2 – 1 Kg than hoạt tính. Hỗn hợp sôi này được lọc nóng qua máy lọc khung bản. Kết tinh tinh thể từ dịch lọc bởi quá trình làm lạnh bên ngoài và khuấy nhẹ nhàng. Tinh thể tạo thành đem lọc vẩy và rửa bằng nước lạnh. Sấy khô trong chân không ở 500C. 2.3. Tính toán thiết kế dây chuyền sản xuất: 2.3.1. Tính toán cân bằng vật chất: Giả thiết: Nguyên liệu 76,5 Kg este dietyl malonat đưa vào là tinh khiết, 30 Kg urê đưa vào có độ thinh khiết 95%, Na sạch 18 Kg, cồn tuyệt đối 270 l(D = 0,7402), Phản ứng ngưng tụ urê với hiệu suất 90%. Phương trình phản ứng: 1 mol 1 mol 2 mol 1 mol PTK: 216 60 246 184 a) Tính lượng barbital tạo thành: Lượng barbital tạo thành = = 65,16 (Kg) Do hiệu suất là 90% nên lượng barbital thu được là: mbarbital = = 58,644 (Kg) b) Lượng cồn tạo thành từ phản ứng với hiệu suất 90% là: mcồn = = 29,325 (Kg) Tổng lượng cồn sau phản ứng = 29,325 +2700,7402 = 229,179 (Kg). c) Lượng urê thừa sau phản ứng: Lượng urê dùng cho phản ứng = = 21,25 (Kg) Lượng urê (100%) đã cho vào nồi phản ứng = = 28,5 (Kg) Lượng urê thừa sau phản ứng = 28,5 – 21,25 = 7,25 (Kg) Những số liệu trên đây cho phép ta lập được bảng cân bằng vật liệu trong sản xuất barbital như sau: Vật liệu đưa vào Phản ứng Lượng (Kg) Tỷ lệ (%) Vật liệu tạo thành Sau khi phản ứng Lượng (Kg) Tỷlệ (%) Este dietyl malonat 76,5 23,6 Barbital 58,644 18,1 Urê 28,5 8,7 Cồn do sinh ra 29,325 9,0 Tạp chất của urê 1,5 0,5 Cồn đưa vào ban đầu 199,854 61,6 Na 18 5,6 Na 18 5,6 Cồn tuyệt đối 199,854 61,6 Urê dư 7,25 2,2 Tạp chất của urê 1,5 0,5 Sản phẩn phụ 9,781 3 Tổng 324,354 100 Tổng 324,354 100 Thực tế thí nghiệm thu được 50 Kg barbital với độ tinh khiết 90%. Vậy lượng barbital thực tế thu được = =45 (Kg) 2.3.2. Tính toán hiệu suất: Hiệu suất của quá trình tinh chế, xử lý barbital = = 76,73% Hiệu suất của toàn bộ quá trình = = 69,06% 2.3.3. Tính toán thời gian: Thời gian thực hiện phản ứng ngưng tụ urê: 6h; Thời gian cho bột barbital thô vào: 1,5h; Thời gian khuấy trộn để thực hiện phản ứng 3h; Thời gian lọc: 1,5h; Thời gian hoà tan, tẩy màu: 0,75h; Thời gian lọc: 0,5h; Thời gian kết tinh: 0,5h; Thời gian vẩy rửa: 0,75h; Thời gian sấy: 6h. Tổng thời gian cần thiết để tạo sản phẩm: 20,5h 2.3.4. Sơ đồ nguyên lý của qui trình sản xuất. Ngưng tụ urê Lọc vảy ly tâm, rửa Hoà tan, tẩy màu Tinh chế Urê khô + malonat Na + C2H5OH HCl đặc + H2O Làm lạnh Cất loại cồn Nhiệt độ sôi < 00C Lọc nóng Kết tinh Lọc vảy ly tâm, rửa Sấy khô chân không Nước lạnh Nước Than hoạt BARBITAL Bã than Nước cái Nước cái T0 sôi Nước lạnh 2.3.5. Sơ đồ dây chuyền thiết bị (Xem bản A3) * Mô tả qui trình: Cho 18 Kg kim loại Na sạch và 270 l cồn tuyệt đối vào nồi (1), hỗn hợp được đun đến 750C rồi cho vào nồi ngưng tụ (9) chứa hỗn hợp gồm 30 Kg urê và 76,5 Kg este dietyl malonat đã khuấy đều. Đưa hỗn hợp trong nồi (9) này đến nhiệt độ sôi có kết hợp quá trình khuấy trộn. Trong quá trình sôi rượu etylic bốc hơi và qua sinh hàn (4), ở đây nó được ngưng tụ và thải ra ngoài vào thùng (11). Khuấy trong vài giờ cho đến khi cồn được loại ra hết, trong nồi lúc này còn lại bột màu trắng mịn. Bột này được đưa xuống thùng chứa bột (10). Cho 85 Kg HCl đặc và 100 l nước vào nồi kết tinh (6), làm lạnh dung dịch này bằng 300 Kg đá cục thô. Bột mịn từ thùng (10) được đưa lên phễu cấp bột (5) và cho từ từ vào nồi (6), khuấy trong vài giờ, hỗn hợp luôn làm giấy công gô màu đỏ. Làm lạnh hỗn hợp đến dưới 00C (làm lạnh cả bằng nước đá bên ngoài nếu cần thiết). Khuấy hỗn hơp trong vài giờ để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Sau đó, hỗn hợp được lọc qua máy lọc vảy (12), rửa vài lần bằng nước (khoảng 20 – 30 l). Cho 800 l nước vào nồi tẩy màu (7) đun đến nhiệt độ sôi, hoà tan sản phẩm sau khi tẩy rửa vào. dung dịch này được xử lý bằng 0,5 – 1 Kg than hoạt tính để tẩy màu. Đun sôi hỗn hợp này trong khoảng 1 tiếng. Hỗn hợp sôi này được lọc nóng qua máy lọc khung bản (13) (khung và bản lọc cũng được gia nhiệt làm nóng trước khi lọc). Nước lọc được đưa lên thùng kết tinh (8) và được kết tinh ở đó. Quá trình kết tinh kết hợp với làm lạnh và khuấy trộn nhẹ nhàng. Hỗn hợp sau khi kết tinh được qua máy lọc vảy (14), và rửa với 20 l nước lạnh. Tinh thể lấy ra khỏi máy vảy được sấy trong tủ sấy chân không (15) ở 500C. Sản phẩm tạo thành là 50 Kg barbital với độ tinh khiết 90%. 2.3.6. An toàn lao động Trong quá trình ngưng tụ urê dùng dung môi là cồn tuyệt đối rất dễ cháy nổ nên khi sử dụng phải tránh xa lửa. Cồn ngưng tụ ra ngoài cho vào thùng kín. Sản phẩm tạo thành là nguyên liệu để làm thuốc, vì vậy trong toàn bộ quá trình tránh tối đa các tạp chất lạ. Axit HCl đặc rất dễ bay hơi, và độc nên khi hoà tan chú ý nên làm lạnh nước trong nồi tinh chế trước. Kết luận Sau 3 tuần làm việc cùng với sự giúp đỡ của thầy hướng dẫn PGS.TSKH Phan Đình Châu em đã hoàn thành bản đồ án của mình. Qua lần làm đồ án này em đã có dịp ôn lại những kiến thức đã học về môn hoá công, hoá hữu cơ, tổng hợp hữu cơ, hoá dược. Và đặc biệt là em đã biết được qui trình xây dựng, thiết kế một sản phẩm làm thuốc, biết cách tính toán về cân bằng vật chât, tính toán hiệu suất, thời gian thực hiện một qui trình sản xuất. Dù đã rất cố gắng nhưng do kiến thức thực tế và lý thuyết có hạn và đây cũng là lần đầu tiên tiếp xúc với cách làm này nên chắc chắn không thể tránh khỏi những thiếu sót, kính mong các thầy cô sửa chữa cho em kinh nghiệm làm đồ án tốt nghiệp kì sau. Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của thầy giáo hướng dẫn Phan Đình Châu và các thầy cô trong bộ môn đã giúp đỡ em hoàn thành bản đồ án này. Sinh viên: Nguyễn Thị Hảo. Tài liệu tham khảo 1.Leo Levi, 1957, Barbituric acids, their chemical tructure, synthesis and nomenclature, google.com. 2. Martha windholz, 1983, The merck index, Merck and Co., INC, 965. 3. Trần Đức Hậu, 2004, Hoá dược 1, trung tâm thông tin thư viện đại học dược Hà Nội,22. 4. Tào Duy Cần, 1998, Tra cứu sử dụng thuốc và biệt dược nước ngoài, Nhà xuất bản khoa học và kĩ thuật, 497. 5. Nguyễn Duy Cương, Nguyễn Hữu Quỳnh, 1999, Từ điển bách khoa dược học, Nhà xuất bản từ điển bách khoa, 66. 6. Đào Văn Phan, 2004, Dược lý học lâm sàng, Nhà xuất bản y học,135-139. 7. Hoàng Tích Huyền, 2001, Dược lý học, Nhà xuất bản y học, 152-157. 8. Phan Đình Châu, 2003, Giáo trình Hoá dược và Kĩ thuật tổng hợp ( Chưa xuất bản). 9. Ullmann, 1970, Encyclopedia of Industrial chemistry, A16, 65. 10. Buzz, Synthesis of Barbituric, google. com. 11. Kirk – Othmer, 1965, Encyclopedia of chemical technology, 21, 37. 12. E.Barraclough, J.H.Beynon, D.H.Coffyy, 1946, Dictionary of organic compounds, London. 13. Iu.V.Kariakin, I.I.Angelov,Trần Ngọc Mai (người dịch), 1990, Hoá chất tinh khiết, Nhà xuất bản Khoa học kĩ thuật,588. 14. Dương Tất Tốn, TRần Quốc Sơn,1998, Hoá học 9, Nhà xuất bản Giáo dục. 15. Norbert Adolph Large, Ph.D., 1952, Handbook of the chemistry, Handbook publishers, INC. 288. 16. Ullmann, 1970, Encyclopedia of Industrial chemistry, A 16, 64.