Đề tài Nghiên cứu phương pháp ghép màng ối điều trị loét Mooren – Hoàng Minh Châu

74 NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP GHÉP MÀNG ỐI ĐIỀU TRỊ LOÉT MOOREN HOÀNG MINH CHÂU Bệnh Viện Mắt Trung Ương NGUYỄN ĐÌNH NGÂN Học Viện Quân Y TÓM TẮT Loét Mooren là một bệnh hiếm gặp, vấn đề nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này cho tới nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, nên đây vẫn là một bệnh lý gây rất nhiều khó khăn trong điều trị đối với các nhà nhãn khoa. Chúng tôi tiến hành phẫu thuật ghép màng ối trên 16 mắt của 13 bệnh nhân loét Mooren: 11 nam, 2 nữ (không đáp ứng với các biện pháp điều trị khác) tại khoa Kết- Giác Mạc (Bệnh viện Mắt TƯ) từ 1/2005 – 9/2006. Kết quả 87,5% (14/16 trường hợp) đạt kết quả tốt sau 6 tháng, thời gian bắt đầu biểu mô hóa là từ 1 đến 7 ngày (trung bình 3 ± 1,69 ngày), thời gian biểu mô hóa hoàn toàn là từ 5 đến 30 ngày (trung bình 13,8 ± 6,76 ngày). Kết luận: ghép màng ối là phương pháp đơn giản, có hiệu quả trong điều trị loét Mooren. Loét Mooren là một bệnh hiếm gặp, được đề cập đầu tiên bởi Bowman (1849) và Mc Kenzie (1854), nhưng đến năm 1867 bệnh lý này mới được bác sỹ Albert Mooren mô tả chi tiết đặc điểm lâm sàng phân biệt với các bệnh lý khác của giác mạc. Tuy nhiên vấn đề nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này cho tới nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, nên đây vẫn là một bệnh lý gây rất nhiều khó khăn trong điều trị đối với các nhà nhãn khoa. Gần 150 năm qua đã có nhiều phương pháp điều trị loét Mooren được đưa ra, nhưng cho tới nay vẫn chưa có phương pháp nào thực sự đạt hiệu quả như mong muốn. Có hai lý do giải thích điều này: thứ nhất, đây là bệnh lý rất nặng nề, cơ chế bệnh sinh phức tạp, chưa hoàn toàn rõ ràng; thứ hai, loét Mooren là bệnh lý hiếm gặp vì vậy không thể tiến hành các thử nghiệm lâm sàng mù ngẫu nhiên để so sánh chính xác hiệu quả các phương pháp điều trị này. Hiện nay đa số các nhà nhãn khoa đều thống nhất một số phương pháp chính trong điều trị loét Mooren: - Thuốc nhóm steroid: đường tại chỗ và toàn thân. - Cắt gọt kết giác mạc qua rìa (có thể kết hợp với gọt giác mạc nông). - Thuốc ức chế miễn dịch: đường tại chỗ và toàn thân (hiện nay Cyclosporin 75 A là thuốc đang được nghiên cứu và ứng dụng cho hiệu quả tốt). - Các phẫu thuật phối hợp: ghép giác mạc lớp nông có vành củng mạc, ghép giác mạc xuyên... Tuy vậy vẫn còn nhiều trường hợp không đáp ứng với các biện pháp điều trị trên dẫn đến mù loà. Gần đây, việc ứng dụng màng ối trong điều trị các tổn thương và phục hồi bề mặt nhãn cầu đang bắt đầu được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu. Với những đặc tính ưu việt, màng ối đã chứng tỏ là nguyên liệu quý báu, rất có giá trị trong các bệnh lý khác nhau: điều trị loét giác mạc khó hàn gắn, thoái hoá giác mạc dải băng, phục hồi bề mặt nhãn cầu trong điều trị dính mi cầu và xơ co kết mạc nặng do bỏng, do hội chứng Steven-Johson, do mộng thịt....Hiện nay màng ối còn được sử dụng trong nuôi cấy tế bào biểu mô vùng rìa giác mạc. Việc sử dụng màng ối trong loét Mooren cũng đã được một số tác giả thực hiện. Hanada (2001), Solomon (2002) đã sử dụng ghép màng ối một hay nhiều lớp điều trị loét giác mạc dọa thủng và thủng nhỏ cho kết quả tốt. Trong số bệnh nhân của mỗi nghiên cứu chỉ có một trường hợp loét Mooren, việc ghép màng ối trên các bệnh nhân này cũng cho hiệu quả tốt, tuy nhiên các tác giả không có bàn luận về cơ chế của ghép màng ối trong các trường hợp này. Năm 2004, Ko-Hua Chen và cộng sự công bố kết quả sử dụng màng ối phối hợp phủ kết mạc điều trị một bệnh nhân loét Mooren thủng, tuy nhiên ổ loét tái phát xuất hiện sau 2 tháng. Các tác giả nhận thấy sau khi ổ loét được gọt hết tổ chức kết mạc đã phủ, ghép bổ sung màng ối thì bệnh ổn định. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục đích đánh giá hiệu quả của phương pháp ghép màng ối điều trị loét Mooren. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng: Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên các bệnh nhân loét Mooren được điều trị tại khoa Kết-Giác Mạc (Bệnh viện Mắt TW) từ 1/2005 – 9/2006, với các tiêu chuẩn: - Bệnh nhân mắc bệnh lần đầu tiên, điều trị nội khoa không kết quả. - Bệnh nhân xuất hiện bệnh tái phát sau khi đã được điều trị bằng các phương pháp khác. Tiêu chuẩn loại trừ: - Tình trạng nhiễm trùng ổ loét chưa cho phép phẫu thuật. - Loét thủng lớn, đường kính ổ loét >3mm - Bệnh nhân không chấp nhận phẫu thuật hoặc có bệnh toàn thân nặng không bảo đảm cho phẫu thuật. 2. Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng không đối chứng, đánh giá kết quả trên từng bệnh nhân. Chuẩn bị màng ối: Màng ối được lấy từ bánh rau sản phụ được mổ lấy thai tại Viện QY 103, Viện bảo vệ Bà mẹ và trẻ sơ sinh. Cách 76 thức chuẩn bị và bảo quản theo phương pháp đã được mô tả theo Tsubota (1995). Quy trình phẫu thuật - Tê cạnh nhãn cầu bằng Xylocain 2%, phối hợp tê bề mặt Dicain 1%. - Cắt vành kết mạc nhãn cầu cạnh ổ loét rộng khoảng 3 - 4mm (thường hết phần kết mạc phù dày cao), ở 2 đầu cách đầu ổ loét khoảng 1 giờ kinh tuyến. Phẫu tích kết mạc bệnh lý khỏi củng mạc phía dưới đến sát rìa, đốt cầm máu. - Gọt ổ loét đi dọc theo chu vi giác mạc lấy hết toàn bộ ổ loét, qua vùng rìa và một phần thượng củng mạc cùng phần kết mạc bệnh lý. Chiều sâu lấy hết đáy ổ loét, và phần mạch máu xâm nhập vào (loét toàn bộ chu vi giác mạc thì gọt toàn bộ diện giác mạc, kể cả vùng giác mạc chưa loét ở trung tâm). - Lấy màng ối, đặt lên bề mặt ổ loét đã gọt sạch theo chiều biểu mô quay lên trên, diện màng ối phủ ra củng mạc khoảng 3-4 mm, tùy độ sâu mà ghép 1 hoặc 2 lớp. - Khâu cố định chỉ 10/0 nylon mũi rời, đặt kính tiếp xúc. - Tra Betadin 5%, tiêm cạnh nhãn cầu gentamycin 1/2ml (20mg), hydrocortison 1/2ml (12,5mg). Bệnh nhân được khám hàng ngày trong thời gian nằm viện, và hàng tháng sau phẫu thuật. Đánh giá kết quả phẫu thuật. *Tốt: - Ổ loét biểu mô hoá hoàn toàn, màng ối phẳng, bóng. - Tân mạch chỉ đến vùng rìa, hoặc xâm nhập vào màng ối một khu vực nhỏ, không cương tụ. - Mắt hết kích thích. *Trung bình: - Ổ loét biểu mô hoá hoàn toàn - Màng ối gồ ghề, đục - Tân mạch gần toàn bộ màng ối, cương tụ - Mắt kích thích nhẹ *Kém: - Ổ loét không biểu mô hoá được, hoặc loét tái phát - Màng ối bong hoặc loét trên màng ối - Mắt kích thích KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Chúng tôi tiến hành phẫu thuật cho 16 mắt của 13 bệnh nhân (11 nam, 2 nữ), tuổi từ 28 đến 75 trung bình 53,42 ± 16,22 Tất cả các mắt trước mổ đều đã được điều trị bằng kháng sinh phối hợp với corticoid tra mắt nhưng không đỡ, trong đó có 5 mắt đã sau ghép vành củng giác mạc rìa (2 mắt đã gọt kết giác mạc rìa trước đó). Trong 16 mắt có: 10 mắt bị lần đầu tiên; 6 mắt tái phát: 2 mắt tái phát lần 1, 3 mắt tái phát lần 2, 1 mắt tái phát lần 3 Bảng 1: Hình thức ghép và số lớp ghép. 77 Hình thức Số lớp màng ối < 180 độ 180 độ Ghép phủ toàn bộ Tổng Một lớp 2 4 1 7 Hai lớp 2 3 4 9 Tổng số PT 4 7 5 16 Thời gian bắt đầu biểu mô hóa: từ 1 đến 7 ngày (3,00 ± 1,69 ngày). Thời gian biểu mô hóa hoàn toàn: từ 5 đến 30 ngày (13,80 ± 6,76 ngày) Bảng 2: Kết quả phẫu thuật ở các thời điểm Thời gian Kết quả Xuất viện 1 tháng 3 tháng 6 tháng Tốt 4 8 13 14 Trung bình 12 8 2 1 Kém 1 1 Thời gian theo dõi: từ 7 đến 20 tháng (12,67± 5,02 tháng) Theo nghiên cứu của chúng tôi sau phẫu thuật 6 tháng tình trạng mắt tương đối ổn định, có 1 ca xuất hiện phản ứng viêm và loét trên màng ối sau phẫu thuật 3 tháng, nhưng đáp ứng với điều trị ghép lần 2. Tuy nhiên giác mạc biểu mô hóa rất chậm (biểu mô hóa hoàn toàn sau 4 tháng, tính từ phẫu thuật lần 2)....................................................... Bảng 3: Thị lực sau mổ (đã chỉnh kính). Thị lực < ĐNT 3m ĐNT3m– <3/10 3/10 – 7/10 8/10 Trước mổ 4 8 4 0 Sau mổ 1 tháng 4 6 5 1 Sau mổ 3 tháng 3 5 4 4 Sau mổ 6 tháng 2 5 4 5 78 BÀN LUẬN Loét Mooren là bệnh lý gặp rất nhiều khó khăn trong điều trị một phần là do căn nguyên và cơ chế bệnh sinh đến nay vẫn chưa rõ ràng. Với những nghiên cứu hóa miễn dịch gần đây sinh lý bệnh của loét đang dần được sáng tỏ. Hiện nay đa số các tác giả đều xếp loét Mooren vào nhóm bệnh do phản ứng miễn type 2 gây ra, có vai trò của cả đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và qua dịch thể. Năm 1987 dựa trên các nghiên cứu về miễn dịch, Martin và cộng sự đã đưa ra giả thuyết về vòng xoắn bệnh lý trong loét Mooren. Cho đến nay người ta vẫn chưa xác định rõ các rối loạn về miễn dịch trên chính là cơ chế bệnh sinh hay chỉ là thứ phát do hậu quả của tổn thương tổ chức gây ra. Tuy nhiên các biện pháp tác động đến miễn dịch tỏ ra có hiệu quả trong điều trị loét Mooren . Căn cứ từ giả thuyết của Martin ở trên, việc điều trị loét Mooren dù theo cơ chế nào cũng phải đảm bảo các mục tiêu sau: 1. Ngăn chặn loét tiến triển, thúc đẩy quá trình hàn gắn, liền biểu mô. 2. Phục hồi về giải phẫu tổ chức giác mạc bị tổn thương. 3. Hạn chế, đến ngăn chặn loét tái phát. Ngoài các thuốc điều trị nội khoa đã nêu, đã có rất nhiều phương pháp ngoại khoa được các tác giả áp dụng, tuy nhiên hiện nay chỉ có một số phương pháp được áp dụng rộng rãi như cắt gọt kết giác mạc qua rìa, gọt giác mạc nông, ghép giác mạc lớp nông có vành củng mạc, ghép giác mạc xuyên... Cắt gọt kết giác mạc qua rìa là phương pháp nhẹ nhàng, có thể thực hiện 79 tuy nhiên phương pháp này chỉ đáp ứng được mục tiêu 1, tỷ lệ tái phát khá cao (Stillma (1983) có 52% ca loét tái phát sau phẫu thuật 3 tháng), hiện nay chủ yếu được sử dụng như phẫu thuật bước đầu phối hợp với các biện pháp khác trong điều trị loét. Gọt giác mạc nông (Superficial lamellar keratectomy) mặc dù có thể làm loét ngừng tiến triển và lành sẹo, tuy nhiên phương pháp này không phục hồi được cấu trúc giải phẫu của giác mạc. Do đó dù ngăn chặn được loét nhưng thị lực của bệnh nhân thường giảm nhiều do tật khúc xạ. Ghép giác mạc điều trị loét Mooren đã được nhắc đến từ những năm 50 của thế kỷ trước (Paton, 1954; H.J Rocha 1955), đặc biệt ghép giác mạc nông có vành củng mạc đã được nhiều tác giả nhắc đến và chứng minh là có hiệu quả hơn trong điều trị loét Mooren. Hiện nay đây là phương pháp thường được sử dụng trong các trường hợp loét Mooren nặng không đáp ứng với điều trị và thường được phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch toàn thân hay tại chỗ. Tuy nhiên ghép giác mạc nông có vành củng mạc có hạn chế là phải có giác mạc, và ghép giác mạc đồng loại ở vùng rìa dễ gây phản ứng thải mảnh ghép phối hợp với cơ chế miễn dịch trong loét Mooren gây loét tái phát (đặc biệt khi không có thuốc ức chế miễn dịch dùng kèm). Tô Thị Oanh (1990) ghép giác mạc nông có vành củng mạc cho 25 mắt loét Mooren, có 4/25 trường hợp (16%) tái phát loét trên miếng ghép. Một nghiên cứu trên nhiều trung tâm tại Trung Quốc với kỹ thuật tương tự trên 296 mắt, tỷ lệ khỏi là 89,6% (sau 1,2 hoặc 3 lần phẫu thuật, chỉ có 69,3% ổn định sau 1 lần phẫu thuật) . Màng ối với những đặc tính đặc biệt là chất liệu được thực sự ứng dụng và phát triển mạnh trong nhãn khoa từ những năm 1990. Màng ối có khả năng kích thích quá trình biểu mô hoá của kết giác mạc, ức chế quá trình xơ hoá trên giác mạc, đặc biệt màng ối còn có tác dụng chống viêm, ức chế tăng sinh mạch máu và ức chế miễn dịch. Tác dụng chống viêm này do màng ối tiết ra các cytokine có tác dụng chống viêm như: lactoferin, yếu tố ức chế thụ cảm thể interleukin 1 (interleukin-1 receptor antagonist), interleukin-10, ngoài ra nhiều nghiên cứu còn phát hiện trong màng ối còn có TIMPS (tissue inhibitors of metalloproteases) có tác dụng ức chế hoạt động men proteinase và các men do phức hợp ngoại bào tiết ra (MMP-matrix metalloproteinase). Phức hợp ngoại bào của màng ối có thể loại trừ các tế bào viêm trên thỏ thực nghiệm và cô lập tế bào lympho T trên người (Shimmura, 2001). Màng ối còn có khả năng ức chế tăng sinh tân mạch thông qua các yếu tố như: endostatin, thrombospodin-1, đặc biệt là PEDF (pigment epithelium- derived factor) yếu tố ức chế tăng sinh tế bào nội mạc mạch máu rất mạnh. Tác dụng ức chế miễn dịch của màng ối hiện nay đang dần được làm sáng tỏ. Những nghiên cứu gần đây cho thấy trong màng ối (cả tế bào biểu mô và lớp đệm phía dưới) vẫn có những kháng 80 nguyên hoà hợp tổ chức lớp 1 cả 1a (HLA-A, -B, -C, -DR) và cả 1b(HLA-G, HLA-E), tuy vậy khi ghép màng ối vào các tổ chức khác nhau đều không có sự thải loại, điều này chứng tỏ trong màng ối có các yếu tố liên quan đến quá trình ức chế miễn dịch. Một trong các yếu tố bắt đầu được quan tâm đến là Fas ligand (yếu tố kích thích các quá trình tự chết của các tế bào lympho hoạt tính) được phát hiện trong tế bào của tổ chức đệm của màng ối, chính yếu tố này giúp ngăn chặn sự xâm nhập của tế bào lympho vào màng ối. Ngoài ra, kháng nguyên hoà hợp tổ chức lớp 1b có trong màng ối, như HLA-G cũng đóng vai trò như chất ức chế miễn dịch thông qua 2 cơ chế: HLA- G kết hợp với thụ thể ức chế làm bất hoạt các loại lympho hoạt tính, HLA-G hoạt hoá lympho T CD8 làm tăng hoạt động ức chế phản ứng quá mẫn của tế bào này. Với những đặc tính trên màng ối đã được sử dụng trong các bệnh lý khác nhau của bề mặt nhãn cầu: trong điều trị dính mi cầu xơ co kết mạc nặng do bỏng, hội chứng Steven-Johnson, loét giác mạc khó hàn gắn Tuy nhiên việc sử dụng màng ối trong loét Mooren thì hầu như chưa được nghiên cứu một cách hệ thống, tuy nhiên Kubo (2001), Chen (2004), Hao (2005) đều nhận xét rằng sử dụng màng ối có thể có hiệu quả cao trong các loét mang tính chất miễn dịch. Theo chúng tôi việc ghép màng ối đã thoả mãn cả 3 mục tiêu điều trị của loét: điều trị loét, phục hồi cấu trúc giác mạc tổn thương, ngăn ngừa loét tái phát trên màng ối ghép. Trong nghiên cứu có 5/16 mắt loét tái phát sau ghép củng giác mạc tuy nhiên ghép màng ối tỏ ra có hiệu quả rất tốt. Chúng tôi không gặp trường hợp nào có phản ứng thải loại mảnh ghép cấp tính. Với đặc điểm kỹ thuật (gọt ổ loét tới rìa giác mạc, ghép màng ối phủ lên cả củng mạc qua rìa 3-4mm) nên đa số các trường hợp sau ghép đều có đọng dịch máu dưới màng ối từ mức độ rất ít đến nhiều, tuy nhiên sau khi rạch tháo dịch hầu hết màng ối đều áp tốt và được biểu mô hoá. Chúng tôi chỉ gặp một trường hợp hoại tử màng ối ở mắt được ghép 2 lớp phủ toàn bộ giác mạc, do diện gọt giác mạc trung tâm chưa phẳng, cầm máu chưa tốt gây đọng dịch máu dưói màng ối. Phẫu thuật ghép lần 2 cho kết quả thành công, màng ối bám chắc, giác mạc biểu mô hoá hoàn toàn và ổn định. Có 5 mắt được ghép màng ối phủ toàn bộ giác mạc, thời gian bắt đầu biểu mô hoá không có sự khác biệt với các trường hợp khác, nhưng thời gian biểu mô hoá hoàn toàn chậm hơn với các trường hợp ghép một phần chu biên giác mạc (p<0,01). Trong đó có 4 mắt, màng ối trên giác mạc trong, xơ mạch chỉ xâm lấn qua rìa giác mạc ở khe mi tạo thành mộng giả nhưng mắt yên, mạch máu không cương tụ. Chỉ có 1 mắt xuất hiện u hạt và trợt biểu mô tái phát, sau khi phẫu thuật lần 2 ổn định. Sau ghép màng ối các triệu chứng lâm sàng đặc biệt là đau nhức giảm hẳn, mắt yên và hầu như hết kích thích khi giác mạc biểu mô hoá hoàn toàn, tuy nhiên mạch máu quanh màng ối ghép vẫn còn cương tụ nhẹ. Đa số các trường 81 hợp mắt về trạng thái bình thường sau 3 đến 6 tháng. Trong thời gian theo dõi có 6/16 mắt xuất hiên mộng giả ở vùng khe mi, tuy nhiên đều ở mức độ nhẹ, một mắt mạch xâm nhập toàn bộ giác mạc nhưng không cương tụ. Các trường hợp còn lại xơ mạch chỉ xâm nhập đến vùng rìa, không cương tụ.. Đa số bệnh nhân (13/16 mắt) màng ối trong dần sau ghép giúp thị lực tăng dần và ổn định trong 6 tháng đầu. Các trường hợp theo dõi hơn 6 tháng, thị lực hầu như không thay đổi. Ở một số trường hợp sau ghép màng ối gây loạn thị bất quy tắc, thị lực qua kính lỗ có thể 7/10, tuy nhiên hầu như không chỉnh kính được. KẾT LUẬN Mặc dù có một số hạn chế như: khó thực hiện ở các trường hợp loét thủng lớn, và gây ra loạn thị bất quy tắc ở mắt sau mổ, nhưng ghép màng ối là phương pháp đơn giản, hiệu quả trong điều trị loét Mooren. Tuy nhiên cần có thêm những nghiên cứu với số lượng lớn trong thời gian kéo dài để có những nhận xét chính xác hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. NGUYỄN TRỌNG NHÂN, NGUYỄN DUY HOÀ (1970). “Một số kinh nghiệm về điều trị loét rìa giác mạc (loét Mooren)”, Nội san nhãn khoa, 2, pp 23. 2. TÔ THỊ OANH (1990). “Nghiên cứu hiệu quả và chỉ định của hai phương pháp phẫu thuật điều trị loét Mooren”, luận án phó tiến sỹ y học, Trường Đại Học Y Hà nội. 3. NGUYỄN DUY TÂN VÀ CỘNG SỰ (1978). “Phẫu thuật cắt gọt kết giác mạc ngoại biên điều trị loét Mooren”, Nội san nhãn khoa, 1, pp 17. 4. AZUARA-BLANCO A., PILLAI CT., DUA HS. (1999). “Amniotic membrane transplantation for ocular surface reconstruction”, Br J Ophthalmol, 83, pp 399–402. 5. BROWN SI., MONDINO BJ. (1984). “Therapy of Mooren’s ulcer”, Am J Ophthalmol, 98, pp 1-6. 6. CHEN K.H, et al (2004). “Relapsing Mooren’s Ulcer after amniotic membrane transplantation combined with conjunctival autografting”, Ophthalmology, 111, pp 792-795. 7. CHOW C., FOSTER CS. (1996). “Mooren’s ulcer”, Int Ophthalmol Clin, 36, pp 1–13. 8. FERNANDES M. et al (2005). “Amniotic membrane transplantation for ocular surface reconstruction”, Cornea, 24, pp 643–653. 82 9. HAO L., JERRY Y., et al (2005). “Immunosuppressive factors secreted by human amniotic epithelial cells”, Invest Ophthalmol Vis Sci, 46, pp 900– 907. 10. HANADA K., SHIMAZAKI J., SHIMMURA S., et al (2001). “Multi layered amniotic membrane transplantation for severe ulceration of the cornea and sclera”, Am J Ophthalmol, 131, pp 324–331. 11. JIAQUI CHEN et al (2000). “Mooren’s ulcer in China: a study of clinical characteristics and treatment”, Br J Ophthalmol, 84, pp 1244-1249. 12. KUBO M., SONODA Y., MURAMATSU R., AND USUI M. (2001). “Immunogenicity of human amniotic membrane in experimental xenotransplantation”, Invest Ophthalmol Vis Sci., 42, pp 1539–1546. 13. SOLOMON A., MELLER D., PRABHASAWAT P., et al (2002). “Amniotic membrane grafts for nontraumatic corneal perforations, descemetocoeles and deep ulcers”, Ophthalmology, 109, pp 694–703. 14. WATSON PG. (1997). “Management of Mooren’s ulceration”, Eye, 11, pp 349-356.