Đề tài Mối liên quan giữa nhiễm các loại HPV với tân sinh trong biểu mô cổ tử cung – Lê Thị Kiều Dung

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NHIỄM CÁC LOẠI HPV VỚI TÂN SINH TRONG BIỂU MÔ CỔ TỬ CUNG Lê Thị Kiều Dung*, Trần Thị Lợi** TÓM TẮT Mục đích: so sánh tần suất lưu hành của HPV ở phụ nữ bị tân sinh trong biểu mô cổ tử cung với phụ nữ có cổ tử cung bình thường. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu bệnh chứng; nhóm bệnh: 70 phụ nữ bị CIN, nhóm chứng: 70 phụ nữ có cổ tử cung bình thường được thử nghiệm HPV bằng phản ứng trùng hợp chuỗi (PCR). Sau đó những phụ nữ có HPV dương tính sẽ được định loại HPV bằng kỹ thuật ELISA. Kết quả: Tần suất nhiễm HPV trên phụ nữ có CTC bình thường là 5,7% và tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ có tân sinh trong biểu mô cổ tử cung là 74,3%. Có mối liên quan rất chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HPV với tân sinh trong biểu mô CTC. Nguy cơ bị tân sinh trong biểu mô CTC ở người nhiễm HPV cao gấp 47,83 lần so với người không nhiễm HPV (OR = 47,83).Tần suất nhiễm HPV tăng theo mức độ tân sinh trong biểu mô CTC.Trong số nhiễm HPV, type HPV16 là thường gặp nhất chiếm tỷ lệ 42,86%. SUMMARY RELATIONSHIPS BETWEEN HUMAN PAPILLOMAVIRUS GENOTYPE AND CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA Le Thi Kieu Dung, Tran Thi Loi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 130 – 134 Objectives: To compare the prevalence of Human Papillomavirus (HPV) in women with Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) and in women with clinically normal cervix. Methods: case-control study. 70 women with CIN and 70 women with clinically normal cervix was examined for the presence of HPV by polymerase chain reaction (PCR). Further, women with HPV positive were used to determine the HPV genotypes by ELISA. Results: prevalence of HPV in women with clinically normal cervix is 5,7% and in women with CIN is 74,3%. There is the closed relationship between HPV and CIN. The risk of CIN in the women with HPV is higher than women without HPV 47,83 time (OR = 47,83; CI). The prevalence of HPV increase parallel with the degree of cervical lesion, HPV16 was the most frequence type (42,86%). Keywords: Human papillomavirus (HPV), Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung là loại ung thư được xếp hàng thứ hai trong số các ung thư phổ biến ở phụ nữ trên toàn thế giới.Ở miền Nam Việt Nam, ung thư cổ tử cung chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại ung thư sinh dục nữ (11). Những yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung bao gồm: số bạn tình, tuổi lần giao hợp đầu tiên, số con, hút thuốc lá, bệnh lây truyền qua đường tình dục, đặc biệt là nhiễm HPV(6,11). HPV là một loại virus lây truyền qua đường tình dục, có mối liên hệ chặt chẽ giữa những loại HPV đặc hiệu với sự phát triển của ung thư vùng hậu môn sinh dục. Các tác giả cũng cho thấy lợi ích của thử nghiệm HPV trên lâm sàng và vai trò hỗ trợ của nó với tế bào * Bộ môn Sản Đại học Y Dược TP. HCM. 130 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 học trong chương trình sàng lọc ung thư CTC (6,9). Cho đến nay, những công bố về tần suất nhiễm HPV chưa nhiều. Do đó, mục đích của nghiên cứu này là đánh giá mối liên quan giữa việc nhiễm các loại HPV với tân sinh trong biểu mô cổ tử cung. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu bệnh chứng có bắt cặp. Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân đến khám hoặc đang được theo dõi và điều trị ngoại trú tại phòng khám phụ khoa và phòng soi cổ tử cung bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ thành phố Hồ Chí Minh từ 01/01/2004 đến 30/06/2004. Nhóm bệnh: 70 bệnh nhân đã có chẩn đoán là CIN bằng giải phẫu bệnh lý thực hiện tại bệnh viện. Nhóm chứng: 70 phụ nữ đến khám tại phòng khám phụ khoa bệnh viện đã được khám lâm sàng, làm phết tế bào, soi CTC có kết luận CTC bình thường. Cách chọn mẫu Ngẫu nhiên, bắt cặp theo các yếu tố: tuổi bệnh nhân và số lần mang thai. Các bước thu thập số liệu Sau khi được giải thích rõ mục đích nghiên cứu và giới thiệu về bảng thu thập số liệu, chúng tôi trực tiếp tiến hành phỏng vấn bệnh nhân theo bảng câu hỏi đã soạn, sau đó khám phụ khoa và lấy mẫu. Kỹ thuật lấy bệnh phẩm Bệnh phẩm là dịch tiết ở vùng kênh CTC. Dùng que gòn vô trùng đưa vào vùng chuyển tiếp và kênh CTC quay nhiều vòng, sau đó lấy ra cho vào ống nhựa tiệt trùng. Mẫu bệnh phẩm sẽ được gửi đến Phòng Xét nghiệm Sinh học Phân tử của Công ty Nam Khoa không quá 4 giờ sau khi lấy. Mẫu sẽ được trữ trong tủ lạnh -200C trong khi chờ ly trích. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu Các số liệu thu thập được mã hoá và nhập vào máy vi tính với phần mềm SPSS, version 10.5 trong Windows. Khảo sát các đặc điểm của mẫu nghiên cứu bằng thống kê mô tả: tính tần số, phần trăm, độ lệch chuẩn, trung bình... Tính tỷ số chênh OR để đánh giá nguy cơ của HPV trên 2 nhóm nghiên cứu. Dùng phép kiểm χ2 với khoảng tin cậy 95% để kiểm định ý nghĩa thống kê của các giá trị OR tìm được. Các phép kiểm thống kê có ý nghĩa khi P< 0,05. Phân tích hồi quy đa biến được sử dụng để khảo sát vai trò của các yếu tố gây nhiễu có liên quan đến ung thư CTC ngoài HPV. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Qua khảo sát mối liên quan giữa các loại HPV và tân sinh trong biểu mô cổ tử cung ở 140 phụ nữ đến khám phụ khoa tại phòng khám Bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ từ 01/01/2004 đến 30/06/2004 chúng tôi ghi nhận những kết quả sau: Tuổi trung bình của phụ nữ thuộc nhóm bệnh là 37,40; trẻ nhất là 22 tuổi và cao nhất là 66 tuổi. Tập trung nhất ở khoảng từ 30 – 49 tuổi (72,8%). Kết quả ghi nhận của chúng tôi tương tự kết quả của tác giả Lê Minh Nguyệt 2002(12), khảo sát 130 trường hợp nghịch sản và ung thư CTC đã được chẩn đoán tại phòng khám Bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ: 73% là ở độ tuổi từ 30 – 49 tuổi. Cũng tương tự, tác giả Nguyễn Thị Ánh Vân (2002)(14), khảo sát 109 trường hợp CIN được chẩn đoán tại phòng khám Bệnh viện Hùng Vương, độ tuổi thường gặp nhất là từ 30 – 49 tuổi, chiếm 63% các trường hợp. So với các tác giả nước ngoài, tuổi trung bình phát hiện CIN chung là 30 tuổi, tính riêng cho CIN III là 35 tuổi và độ tuổi thường gặp là 20 – 40 tuổi (6,9); chúng tôi nhận thấy tuổi phát hiện CIN của chúng ta thường trễ hơn. Chúng tôi ghi nhận tần suất nhiễm HPV ở CTC của phụ nữ thuộc nhóm bệnh là 74,3% (52/70) và tần 131 suất nhiễm HPV ở nhóm chứng là 5,7% (4/70). So sánh giữa 2 nhóm chúng ta thấy tỷ lệ HPV dương tính ở nhóm bệnh cao gấp 13 lần so với nhóm chứng, sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê với giá trị P < 0,0005. Tỷ số chênh OR tính được là 47,83 (KTC 95%: 13,263 – 128,293) nói lên mối liên quan rất chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HPV với tân sinh trong biểu mô cổ tử cung. Phụ nữ có nhiễm HPV có nguy cơ bị tân sinh trong biểu mô CTC cao gấp 47 lần so với phụ nữ không bị nhiễm HPV. Đây là một nghiên cứu bệnh chứng không cho phép xác định mối quan hệ nhân quả giữa tình trạng nhiễm HPV với tân sinh trong biểu mô CTC. Tuy nhiên với giá trị của tỷ số chênh OR=47,83; chúng ta không thể phủ nhận được mối liên quan chặt chẽ trên. Bảng 1: So sánh tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ bình thường với các nghiên cứu khác: Tác giả Tần suất (%) LTK Dung 5,7 LM Nguyệt(12) 9,2 NT Hiếu(13) 11,1 Herrero R.(2) 16 Lazcane- Ponce(4) 15 Matos(5) 18 Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Lê Minh Nguyệt năm 2002(12), khảo sát tần suất nhiễm HPV trên 130 phụ nữ có CTC bình thường và 130 phụ nữ có nghịch sản hoặc ung thư CTC, tần suất nhiễm HPV trên phụ nữ có CTC bình thường là 9,2%; khá cao so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi là 5,7%. Tham khảo kết quả nghiên cứu “Tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ thành phố Hồ Chí Minh” của tác giả Nguyễn Trọng Hiếu và cộng sự năm 1997(13), tỷ lệ phụ nữ nhiễm HPV là 11,1%. Từ những nghiên cứu trên, chúng tôi ước tính tỷ lệ nhiễm HPV ở miền Nam có thể dao động ở khoảng 10%, tỷ lệ này cũng phù hợp với dự đoán của Tổ chức Y tế Thế giới về tỷ lệ nhiễm HPV ở các nước đang phát triển khoảng 11 – 15%(9). Bảng 2: So sánh tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ có CIN với các nghiên cứu khác: Tác giả Tần suất (%) LTK Dung 74,3 LM Nguyệt(12) 35,4 Chan Joo kim(1) 75 Tae Sook Hwang(7) 74,1 Phillip(9) 85 Woodman Collines(9) 88 Theo nghiên cứu của chúng tôi, tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ có tổn thương CIN là 74,3% (52/70 trường hợp). So sánh với kết quả nghiên cứu của Chan Joo Kim và cộng sự (2001)(1), khảo sát trên 140 phụ nữ Hàn Quốc có tổn thương cổ tử cung đã ghi nhận 75% (105/140) trường hợp nhiễm HPV, tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu của Tae Sook Hwang và cộng sự (2002)(7), trên 212 phụ nữ Hàn Quốc có tổn thương cổ tử cung cũng cho kết quả tương tự, tỷ lệ HPV dương tính là 74,1% (157/212) trường hợp. Một số nghiên cứu khác cũng cho kết quả gần giống như nghiên cứu của chúng tôi: 85% theo Phillip J.(9); 88% theo Woodman Collines(9). Qua các kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi đều nhận thấy có một sự kết hợp rất chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HPV với nhóm phụ nữ có tân sinh trong biểu mô cổ tử cung. Bảng 3: So sánh tần suất nhiễm HPV trên các mức độ tổn thương CIN với các nghiên cứu khác: Tác giả CIN I (%) CIN II (%) CIN III (%) L T K Dung 50 71,3 93,1 L M Nguyệt(12) 20 28 58 Ingo Nindl(3) 47 77 97 Wright(10) 70 83 90 Toshihiko(8) Matsukura 90 94 92 Tần suất nhiễm HPV tăng dần theo mức độ tổn thương từ CIN I đến CIN III với tỷ lệ lần lượt là: 50%; 71,3% và 93,1%. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P= 0,0005 và với các tỷ số chênh (OR) lần lượt là: 16,54; 41,30 và 223,22. Từ các giá trị của các tỷ số chênh tính toán được, chúng tôi nhận thấy nguy cơ tân sinh trong biểu mô cổ tử cung tăng lên theo tỷ lệ nhiễm HPV. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của một số nghiên cứu khác: 47% cho nhóm CIN I, Chuyên đề Ngoại Sản 132 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 77% cho nhóm CIN II, 97% cho nhóm CIN III theo Ingo Nindl và cộng sự (1998)(3); hoặc 70 – 78% cho nhóm CIN I, 83 – 89% cho nhóm CIN II/III theo Wright(2000), Manos (1999)(10). Bảng 4:Tần suất nhiễm các loại HPV theo mức độ tổn thương CIN: Type HPV CIN I CIN II CIN III Bình thường Tổng cộng 16 2 (20%) 3 (20%) 16 (59,3%) 3 (75%) 24 (42,86%) 18 4 (14,8%) 4 (7,15%) 31, 33, 35 1 (10%) 1 (6,7%) 2 (7,4%) 4 (7,15%) 6-11 4 (40%) 1 (25%) 5 (8,93%) 11-16, 16- 18 1 (10%) 1 (6,7%) 2 (3,58%) 31-33, 39- 45 1 (10%) 2 (13,3%) 4 (14,8%) 7 (12,5%) 6-11-16 3 (20%) 3 (5,36%) 16-31-33 1 (6,7%) 1 (1,79%) 16-39-45 1 (6,7%) 1 (1,79%) 33-39-45 1 (6.7%) 1 (1,79%) Không xác định 1 (10%) 2 (13,3%) 1 (3,7%) 4 (7,14%) Tổng cộng 10 (100%) 15 (100%) 27 (100%) 4 (100%) 56 (100%) Bảng 4 cho chúng ta thấy tỷ lệ nhiễm các type HPV theo những mức độ tân sinh khác nhau: -Trong nhóm CIN I: tỷ lệ nhiễm HPV là 50% (10/20) trường hợp. Trong đó, nhiễm HPV6 và HPV11 chiếm tỷ lệ cao nhất: 40% (4/10) trường hợp, kế đến là loại HPV16: 20% (2/10) trường hợp, còn các type 33, 16–18, 39–45, mỗi loại chiếm tỷ lệ 10% (1/10) trường hợp. -Trong nhóm CIN II: tỷ lệ nhiễm HPV là 71,43% (15/21) trường hợp. Trong đó nhiễm HPV16 chiếm tỷ lệ cao nhất: 60% trường hợp (với 3 ca nhiễm 1 loại HPV16 đơn thuần, 1 ca nhiễm 2 loại: HPV11-16 và 5 ca nhiễm phối hợp 3 loại: HPV6-11-16, HPV16-31- 33, HPV16-39-45). Kế đến là HPV11 có 4 ca (26,67%); trong đó 1 ca nhiễm 1 loại HPV11 đơn thuần và 3 ca nhiễm phối hợp 3 loại HPV6-11-16. Tiếp theo có 4 trường hợp (26,67%) nhiễm HPV39- 45 (1 ca nhiễm 2 loại: HPV39-45 và 2 ca nhiễm 3 loại: HPV 16-39-45, HPV33-39-45). -Trong nhóm CIN III: tỷ lệ nhiễm HPV là 93,1% (27/29) trường hợp trong đó nhiễm HPV16 vẫn chiếm tỷ lệ cao nhất: 59,3% (16/27) trường hợp. Kế đến là loại HPV18 chiếm 14,8%. Tiếp theo là loại HPV39-45 chiếm 11,1% và 02 loại HPV31 và HPV33, mỗi loại chiếm 3,7%. So sánh với kết quả nghiên cứu của Tae Sook Hwang và cộng sự (2002)(7), khảo sát trên 243 phụ nữ Hàn Quốc có tân sinh trong biểu mô CTC, tỷ lệ nhiễm HPV dương tính là 78%, có 7 loại virus được phát hiện: 16, 18, 31, 33, 35, 52, 58; trong đó type HPV16 chiếm tỷ lệ cao nhất: 30,2%. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi. Một nghiên cứu khác của Chan Joo Kim và cộng sự (2001)(1), trên 140 phụ nữ Hàn Quốc có tổn thương CIN ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV chung là 75%, các type HPV được tìm thấy là: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 69, 68, 11, 34, 40 và 43. Trong đó nhiễm HPV16 chiếm tỉ lệ cao nhất: 32,1%, HPV35 (10,7%), HPV56 (10,7%), HPV18 (9,3%), HPV58 (8,6%) và các loại còn lại có tỉ lệ thay đổi từ 0,7 – 5,7%. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi về tỉ lệ nhiễm HPV chung cho các phụ nữ có tân sinh trong biểu mô cổ tử cung và tỉ lệ loại HPV16 là cao nhất. Ingo Nindi (1999) (3), khảo sát sự phân bố của 14 type HPV nguy cơ cao ở bệnh nhân có CIN tại Đức cho thấy: tỷ lệ HPV nguy cơ cao là 47% trong nhóm CIN I, 77% trong nhóm CIN II và 97% trong nhóm CIN III. Trong nhóm CIN I, tỷ lệ type HPV39, 51, 56, 58 là 2%, HPV16 là 12% và HPV31 là 2%. Trong nhóm CIN II tỷ lệ type HPV16 là 35%, HPV31 là 21%. Trong nhóm CIN III tỷ lệ type HPV16 là 74% và HPV31 là 13%. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. KẾT LUẬN Tuổi thường gặp của tân sinh trong biểu mô CTC 133 trong mẫu nghiên cứu này là khoảng 39 đến 49 tuổi (72,8%). Tần suất nhiễm HPV trên phụ nữ có CTC bình thường là 5,7% và tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ có tân sinh trong biểu mô cổ tử cung là 74,3%. Có mối liên quan rất chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HPV với tân sinh trong biểu mô CTC. Nguy cơ bị tân sinh trong biểu mô CTC ở người nhiễm HPV cao gấp 47,83 lần so với người không nhiễm HPV (OR = 47,83; khoảng tin cậy 95%). Tần suất nhiễm HPV tăng theo mức độ tân sinh trong biểu mô CTC: -Tần suất nhiễm HPV ở nhóm CIN I là 50% và phụ nữ bị nhiễm HPV có nguy cơ bị CIN I tăng gấp 16,5 lần so với người không bị nhiễm. -Tần suất nhiễm HPV ở nhóm CIN II là 71,43% và phụ nữ bị nhiễm HPV có nguy cơ bị CIN II tăng gấp 41,3 lần so với phụ nữ không bị nhiễm. -Tần suất nhiễm HPV ở nhóm CIN III là 93,1% và phụ nữ bị nhiễm HPV có nguy cơ bị CIN III tăng gấp 223 lần so với người không bị nhiễm. Trong số nhiễm HPV, type HPV16 là thường gặp nhất chiếm tỷ lệ 42,86%. Kế đến là nhóm HPV39 – 45 với tỷ lệ 10,71%, tiếp theo là nhóm HPV6–11, HPV18 với tỷ lệ lần lượt là 8,93% và 7,14%. Phân bố số loại nhiễm HPV theo từng nhóm CIN chúng tôi ghi nhận: -Nhóm CIN I: có 30% nhiễm 1 type HPV và 60% nhiễm 2 type HPV. -Nhóm CIN II: có 26,7% nhiễm 1 type HPV; 20% nhiễm 2 type HPV và 40% nhiễm 3 type HPV. -Nhóm CIN III: 81,4% nhiễm 1 type HPV và 14,8% nhiễm 2 type HPV; không có trường hợp nào nhiễm 3 type HPV. Để kết luận, chúng ta nên phối hợp phết mỏng CTC và xét nghiệm xác định HPV bằng kỹ thuật PCR cho các đối tượng có nguy cơ, đặc biệt ở độ tuổi từ 30 – 49 tuổi nhằm giúp chương trình sàng lọc ung thư CTC ngày càng hiệu quả. Nghiên cứu này của chúng tôi còn nhiều giới hạn do hạn chế về kinh phí và thời gian. Chúng tôi mong rằng có nhiều nghiên cứu đầy đủ và hoàn thiện hơn nữa để xác định lại các yếu tố liên quan với tình trạng nhiễm HPV và xác định vai trò của thử nghiệm chẩn đoán HPV trong sàng lọc ung thư CTC. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Chan Joo Kim, et al: HPV oligonucleotide microarray- based detection of HPV genotypes in cervical neoplastic lesions. 12 December 2001. Gynecologic Oncology 2003; 89:210-217. 2 Herrero R., Hildesheim A., Bratti C. et al. Population- based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica. J. Natl Cancer Inst 2000;92:464-74. 3 Ingo Nindl, et al: distribution of 14 high risk HPV types in cervical intraepithelial neoplasia detected by a non-radioactive general primer PCR mediated enzyme immunoassay. 25 August 1998. J Clin Pathol 1999; 52:17-22. 4 Lazcano-Ponce E., Herrero R., Mudoz N. et al. Epidemiology of HPV infection among Mexican women with normal cervical cytology. Int J. Cancer 2001;91:412- 20. 5 Matos E., Loria D., Amestoy GM et al. Prevalence of human papillomavirus (HPV) infection among women in Concordia, Argentina: a population-based study. Int J. Cancer (submitted). 6 Novak (1998): “Carvial Intraepithelial Neoplasia in Novak’s textbook of Gynecology”, 643-675. 7 Tae Sook Hwang, et al: Detection and typing of HPV genotypes in various cervical lesions by HPV oligonucleotide microarray. 11 June 2002. Gynecologic Oncology 2003; 90:51-56. 8 Toshihiko Matsukura and Motoyasu Sugaset. Relationships between 80 Human Papillomavirus Gonotypes and Different Grades of Cervical Intraepithelial Neoplasia: Association and Causality. Academic press 2001; 42: 139-147. 9 World Heath Organization: Genital human papillomavirus infections and cancer: Memorandum from a WHO meeting. Bull WHO 65:817, 1987. 10 Wright TC, Denny L, Kuhn L, et al: HPV DNA testing of selft-collected vaginal samples compared with cytologic screening to detect cervical cancer, JAMA 2000;283:81. 11 Bộ môn sản trường Đại Học Y Dược. “Nghịch sản cổ tử cung”, Sản Phụ Khoa tập II, trang 906-907. 12 Lê Minh Nguyệt và Cs (2002): “Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với nghịch sản và ung thư cổ tử cung”, luận án tốt nghiệp chuyên khoa II. 13 Nguyễn Trọng Hiếu và Cs (1997): “Tần suất nhiễm HPV ở phụ nữ thành phố Hồ Chí Minh”, thời sự Y Dược học 08/2004. 14 Nguyễn Thị Ánh Vân (2002): “Vai trò của phết tế bào âm đạo và soi cổ tử cung trong chẩn đoán ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm”, tiểu luận tốt nghiệp Chuyên khoa I. Chuyên đề Ngoại Sản 134