Đề tài Hiệu quả điều trị và độ an toàn của mỡ tra mắt pirenzepine 2% đối với sự tiến triển của cận thị ở trẻ em – Đỗ Quang Ngọc

87 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘ AN TOÀN CỦA MỠ TRA MẮT PIRENZEPINE 2% ĐỐI VỚI SỰ TIẾN TRIỂN CỦA CẬN THỊ Ở TRẺ EM One-Year Multicenter, Double-Masked, Placebo-Controlled, Parallel Safety and Efficacy Study of 2% Pirenzepine Ophthalmic Gel in Children with Myopia. (Tan D.T.H, Lam D.S, Chua W.H, Shu-Ping D.F, Crockett R.S) Ophthalmology 2005; 112:84-91. ĐỖ QUANG NGỌC Bệnh viện Mắt Trung ương Cận thị là một trong những bệnh mắt thường gặp nhất trên toàn cầu và thực sự là một vấn đề sức khoẻ cộng đồng. Thuộc vào nhóm tật khúc xạ, cùng với đục thể thuỷ tinh, thoái hoá hoàng điểm, bệnh nhiễm khuẩn và thiếu vitamin A thì cận thị là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mù loà hay suy giảm thị lực trên thế giới. Ở Châu Á, tỷ lệ cận thị cao nhất và còn đang có xu hướng gia tăng. Chẳng hạn như ở Đài loan, Singapore và Hồng Kông tỷ lệ cận thị ở người trẻ từ 60-80%, trong khi tỷ lệ này ở người trung niên ở Châu Âu và ở Mỹ là 20-50%. Phẫu thuật khúc xạ, kính đeo và kính tiếp xúc có thể điều chỉnh tật cận thị. Tuy nhiên các phương tiện đó không điều trị được các rối loạn bệnh lí đi kèm như sự dài ra bất thường của nhãn cầu do đó không làm giảm được các nguy cơ biến chứng đe dọa thị lực như bong võng mạc, thoái hoá hoàng điểm và glôcôm phối hợp với cận thị nặng. Vì vậy mà trong nhiều năm qua các nhà khoa học đã cố gắng tìm kiếm các phương pháp điều trị làm giảm thậm chí là ngừng lại sự tiến triển cận thị ở trẻ em. Một số thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát gần đây đã chứng minh rằng Atropine, một kháng muscarin kinh điển có khả năng kết hợp với thụ thể M3 (tác dụng liệt điều tiết và giãn đồng tử) và thụ thể muscarin M1 (được giả định là gây cận thị) và có khả năng làm chậm cận thị tiến triển ở trẻ em. Dựa trên những nghiên cứu thực nghiệm ở động 3. Điểm báo 87 vật sử dụng kháng muscarin chọn lọc cho thấy rằng hiệu quả điều trị của Atropine với cận thị có vẻ như không liên quan gì tới tác dụng liệt điều tiết của thuốc cả. Điều đó đã thúc đẩy những nghiên cứu và ứng dụng những kháng Dopaminergic chọn lọc mà không làm ảnh hưởng đến chức năng điều tiết. Pirenzepine là thuốc kháng thụ thể muscarin M1 có chọn lọc và do đó ít gây ra giãn đồng tử và liệt điều tiết như Atropine. Nghiên cứu có kiểm soát trên động vật cho thấy Pirenzepine làm giảm sự phát triển chiều dài trục nhãn cầu và giảm độ cận thị. Đây cũng là thuốc được dùng từ lâu ở châu Âu bằng đường uống để điều trị chứng khó tiêu và các rối loạn nội tiết ở trẻ em và thuốc đã có quá trình sử dụng lâu dài với độ an toàn cao. Dựa trên thử nghiệm giai đoạn I từ trước về độ an toàn và sự dung nạp dung dịch Pirenzepine 2% ở người lớn và mỡ Pirenzepine ở trẻ em, các tác giả đã tiến hành nghiên cứu giai đoạn II để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của mỡ Pirenzepine 2% với liều 2 lần/ngày và 1 lần/ngày đối với sự làm chậm tiến triển của cận thị ở trẻ em. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Thiết kế mẫu: Là nghiên cứu mù đôi, thành nhóm song song có đối chứng được tiến hành từ tháng 11/2000 đến 7/2002 ở 7 trung tâm y tế của Singapore, Hồng Kông và Thái Lan. Trẻ được chia nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:2:1 để điều trị là: nhóm 1 (dùng mỡ Pirenzepine2% 2 lần/ngày), nhóm 2 (tra tá dược buổi sáng và mỡ Pirenzepine 2% buổi tối) và nhóm 3 là nhóm chứng placebo (chỉ tra tá dược) trong thời gian 1 năm. 2. Dược lý học: Mỡ Pirenzepine 2% tạo bởi Hydroxypropyl Methylcellulose và chất bảo quản Benzalkonium Chloride 0,005%. Thuốc mỡ cũng như tá dược làm placebo được đóng trong các ống thuốc giống nhau để trẻ em, bố mẹ và người điều tra không phân biệt được. ống thuốc mỡ Pirenzepine để dùng buổi sáng có màu vàng còn ống Placebo màu xanh dùng buổi tối. Thuốc tra 2 lần/ngày khoảng 6mm chiều dài thuốc vào túi cùng đồ dưới. 3. Đối tượng nghiên cứu: Là các trẻ em khoẻ mạnh từ 6-12 tuổi với độ cận thị tương đương cầu là từ -0.75 đến -4.0D và độ loạn thị dưới 1D ở mỗi mắt đo bằng khúc xạ kế tự động sau khi liệt điều tiết. Tiêu chuẩn phụ là đồng tử tròn, phản xạ với ánh sáng tốt và thị lực tốt nhất sau khi chỉnh kính là từ 20/25 trở lên. Tiêu chuẩn loại trừ là lệch khúc xạ trên 1D tính tương đương cầu, có lác, đang dùng kính tiếp xúc hoặc kính 2 tròng, và có tiền sử chấn thương, phẫu thuật, bệnh mắt mãn tính (kể cả viêm kết mạc dị ứng) hoặc đã dùng Atropine từ trước để điều trị cận thị. Tiêu chuẩn toàn thân để loại trừ là các bệnh 87 mãn tính cần dùng thuốc thường xuyên như hen, động kinh, rối loạn hành vi ý thức hay triệu chứng thần kinh, bệnh nhân không dung nạp hoặc dị ứng với thuốc giãn đồng tử, hoặc với thành phần của thuốc, bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc kháng muscarin. 4. Phương pháp nghiên cứu: Đo chiều cao và cân nặng, thị lực nhìn gần và xa cả một và hai mắt. Giá trị logarith của góc phân ly tối thiểu ở dòng cuối cùng mà trẻ không đọc được hơn 3 chữ và số chữ đọc đúng của dòng đó được ghi lại. Khám mắt toàn diện bao gồm cả đo nhãn áp được tiến hành. Đo khúc xạ kế tự động từ 30 đến 60 phút sau khi tra Proparacaine 0.5%, Cyclopentolate 1% và Tropicamide 1%. Đo khúc xạ kế tự động 5 lần và lấy giá trị trung bình. Siêu âm A dùng để đo chiều dài trục nhãn cầu. Bệnh nhân sau khi dùng thuốc được hẹn khám lại sau nửa tháng, sau 1, 3, 6, 9 và 12 tháng. Mỗi lần khám các triệu chứng của bệnh nhân cũng như thị lực, kích thước đồng tử và phần trước nhãn cầu, nhãn áp, nhịp tim và huyết áp đều được đo và ghi lại. Đo khúc xạ tự động và siêu âm A được tiến hành vào tháng thứ 3, 6, 9 và 12. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong số 353 trẻ đáp ứng được các tiêu chuẩn và tham gia nghiên cứu thì có 298 trẻ (84%) tuân thủ quá trình điều trị và có thời gian theo dõi đầy đủ. 1. Tình trạng khúc xạ : Giá trị khúc xạ lúc đầu trung bình là -2,4 ± 0,9 D tính theo tương đương cầu ở các nhóm (p=0,816). Ở tháng thứ 3, 6, 9, 12 thì mức độ cận thị tăng lên trung bình ở nhóm 1 ít hơn có ý nghĩa thống kê so với mức độ tăng lên ở nhóm 3 (p<0,001). Hiệu quả điều trị có ý nghĩa thống kê cũng được thấy khi so sánh mức độ cận thị tăng lên giữa nhóm 2 và nhóm 3 ở các tháng 3, 6 và 9 (p=0,04- 0,003). Ở tháng thứ 12, mức độ tăng lên trung bình của độ cận thị là 0,47D ở nhóm 1; 0,70D ở nhóm 2 và 0,84D ở nhóm 3. Khi so sánh với nhóm 3 thì nhóm 1 có mức độ giảm độ tiến triển của cận thị là 0,37D tức khoảng 44% với ý nghĩa thống kê (p≤0,001). Mức độ giảm độ cận thị ở trẻ dưới 10 tuổi (-0,50D) lớn hơn là ở trẻ trên 10 tuổi (-0,14D). Tuy nhiên mức độ liên quan giữa hiệu quả điều trị và tuổi (p=0,160) cũng như giữa hiệu quả điều trị và giới (p=0,992) không có ý nghĩa thống kê. Nếu chỉ phân tích tỷ lệ các trẻ có mức độ cận thị tăng trên 0,75D sau 6 tháng theo dõi thì thấy tỷ lệ này lần lượt ở các nhóm 1, nhóm 2 và nhóm 3 là: 5%; 13% và 21% (p=0,001). Sau 12 tháng thì tỷ lệ đó lần lượt ở các nhóm là 29%; 41% và 57% (p=0,008). 2. Chiều dài trục nhãn cầu: Chiều dài trung bình của trục nhãn cầu lúc đầu trước khi điều trị là 24,2mm ở cả 3 nhóm (p=0,986). Sau 12 tháng điều trị thì mức độ tăng lên của chiều dài trục nhãn cầu lần lượt ở nhóm 1, nhóm 2 87 và nhóm 3 là 0,20mm; 0,30mm và 0,33mm. Như vậy là có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả điều trị với p=0,008. 3. Độ an toàn của thuốc: - Tác dụng phụ: Thường gặp nhất là nhú và hột (tỷ lệ là 59% ở nhóm 1; 51% ở nhóm 2 và nhóm 3 chỉ là 14%). Các tác dụng phụ khác như: tồn lưu thuốc (52% ở nhóm 1; 54% ở nhóm 2 và 49% ở nhóm 3), bất thường về điều tiết (44% và 21% so với 3%), ho tăng lên (23% và 21% so với 23%), nhiễm khuẩn đường hô hấp (21% và 14% so với 18%). Các tác dụng phụ khi so sánh giữa nhóm 1 và 3 với ngưỡng p=0,150 là nhú/hột và rối loạn điều tiết. Giảm thị lực (một cách chủ quan) và đau bụng cao hơn ở nhóm 1. Các tác dụng phụ khi so sánh giữa nhóm 2 và 3 với ngưỡng p=0,150 là nhú/hột, rối loạn điều tiết, ngứa mắt, giảm thị lực (chủ quan) và phát ban đều cao hơn ở nhóm 2 trừ triệu chứng ngứa mắt. Tất cả các triệu chứng này đều được phục hồi trừ một trường hợp đau bụng sau khi bị cúm được giả định là có liên quan đến điều trị. - Biểu hiện mắt: Với kích thước đồng tử trung bình 5,2-5,3mm ở mỗi nhóm so với đường ranh giới (p=0,122) đo sau 1 giờ dùng thuốc cả khi dùng thuốc lần đầu tiên hay sau 1 tháng thì tác dụng giãn đồng tử ở nhóm dùng thuốc là khoảng 1,0-1,5mm so với nhóm placebo. Nếu sau 12giờ dùng thuốc thì tác dụng giãn đồng tử của nhóm dùng thuốc là 0,5-0,8mm so với nhóm placebo. Khi so sánh từng nhóm thì nhóm 1 khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm 2 và 3 ở mỗi lần khám lại. Còn nhóm 2 có sự khác biệt với nhóm 3 kể từ tháng thứ 3 trở đi. Giá trị nhãn áp trung bình ở đường ranh giới là 15,86±2,30; 15,53±2,29 và 15,61±2,33 với từng nhóm 1; 2 và 3 (p=0,400). Trong các lần khám lại có sự giảm trung bình khoảng 0,1mmHg ở các nhóm điều trị. Không có bệnh nhân nào có tăng nhãn áp. - Thị lực: Thị lực nhìn xa trung bình ở mỗi mắt trước điều trị là 20/20 ở cả 3 nhóm (p=0,404). Các thay đổi về thị lực ở các nhóm so với đường ranh giới là nhỏ hơn 0,05 (tức nhỏ hơn 1 nửa dòng) và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê các nhóm có dùng thuốc hay không (p=0,140). Thị lực nhìn gần trung bình trước điều trị ở các nhóm là 20/20 (p=0,884). Giá trị trung bình và độ lệch chuẩn theo dõi sau điều trị là nhỏ hơn 1 dòng ở nhóm dùng thuốc (0,008 ± 0,104 và -0,052 ± 0,067 ở nhóm 1 và nhóm 2) và thấp ở nhóm 3 (-0,039 ± 0,059) với p<0,0001. - Ảnh hưởng toàn thân: Trong quá trình nghiên cứu không thấy có ảnh hưởng của điều trị tới chiều cao, cân nặng, nhịp tim và huyết áp. BÀN LUẬN Cận thị là một tình trạng bệnh lí mắt quan trọng và làm tăng nguy cơ bong võng mạc, thoái hoá võng mạc chu biên hay tăng nguy cơ glôcôm. Các nguy 87 cơ này có thể thấy ở tất cả các mức độ cận thị khác nhau nhưng đặc biệt là với những mắt có độ cận thị cao. Hơn nữa mức độ giảm thị lực liên quan đến mức độ tăng lên của cận thị và làm ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống. Mức độ hiệu quả điều trị ở nghiên cứu này là giảm độ cận thị khoảng 50% (0,35D) trong thời gian điều trị 1 năm và cao hơn hiệu quả của việc sử dụng kính đa tròng bổ xung trong nghiên cứu ở Mỹ. Tác dụng kháng muscarin M3 trên mắt của Atropine 0,1-0,5% (tức gây liệt điều tiết và giãn đồng tử) mạnh hơn so với dùng mỡ tra mắt Pirenzepine 2% trong nghiên cứu này. Khả năng làm chậm tiến triển của cận thị mà không có tác dụng kháng muscarin M3 nổi trội của Pirenzepine ủng hộ cho cơ chế thần kinh ở võng mạc hơn là cơ chế điều tiết trong sự tiến triển của cận thị ở trẻ em. KẾT LUẬN Kết quả của nghiên cứu này đã xác định được độ an toàn và hiệu quả của mỡ tra mắt pirenzepine đối với việc làm chậm quá trình tiến triển của cận thị ở trẻ em trong thời gian nghiên cứu 1 năm.