Đề tài Đánh giá kết quả sử dụng Dysport trong điều trị lác liệt – Lê Minh Thông

72 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ SỬ DỤNG DYSPORT TRONG ĐIỀU TRỊ LÁC LIỆT LÊ MINH THÔNG, NGUYỄN CHÍ HƯNG Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh TÓM TẮT Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh từ 5/2003 đến 5/ 2004, 31 trường hợp lác ngang một mắt được tiêm Dysport (Botulinum toxin A) vào cơ đối vận cơ liệt, gồm 19 nam, 12 nữ độ tuổi từ 12 đến 77. Tỉ lệ liệt VI / liệt III là 22/9. Độ lác tính theo đi-ốp lăng kính: lác trong trung bình 34D ± 12, lác ngoài trung bình 26D ±16. Thời gian khởi trị 24 ngày ±18. Nguyên nhân liệt: chấn thương sọ não 12 bệnh nhân (BN), nhiễm siêu vi 7 BN, hội chứng Tolosa-Hunt 6 BN, di chứng viêm não màng não 12 BN, K mũi hầu 1 BN, không xác định 2 BN. Với thời gian theo dõi gần nhất 2 tuần, lâu nhất 16 tuần, trung bình 4 tuần ± 2,2, kết quả ghi nhận như sau: 83,8% giảm song thị tư thế nhìn thẳng, trong đó 48,4% (15/31) hết song thị (11 trường hợp sau tiêm 2 tuần, 4 sau tiêm 4 tuần); 51,6% (15/31) giảm độ lác so với trước tiêm, trong đó có 35,5% (11/31) hết lác sau tiêm 4 tuần; 41,9% (13/31) tăng hoạt trường cơ liệt, trong đó 22,6% (7/31) phục hồi hoàn toàn sau 4 tuần. Nhóm mắt có hoạt trường cơ liệt khá trở lên có tỉ lệ hồi phục cao hơn nhóm có hoạt trường cơ liệt kém (P<0.05). Nhóm có góc lác nhỏ ≤30D có tỉ lệ hồi phục song thị, và tỉ lệ giảm góc lác cao hơn nhóm có góc lác lớn hơn 30 D (P<0.05). Nhóm có thời gian khởi trị ≤3 tháng có tỉ lệ giảm song thị và giảm góc lác cao hơn so với nhóm có thời gian khởi trị >3 tháng (P<0.05 với U test). Thời gian khởi trị không ảnh hưởng đến tỉ lệ tăng hoạt trừơng cơ liệt (P>0.05). Biến chứng gặp phải với tỉ lệ sụp mi và lác đứng lần lượt 19% và 10% chỉ xuất hiện tạm thời trong vài tuần thì khỏi. Lác là vấn đề khó trong nhãn khoa, đặc biệt là lác liệt do tổn thương thần kinh (TK) vận nhãn, gây không ít bối rối cho thầy thuốc nhãn khoa cả trong chẩn đoán cũng như điều trị. Điều trị còn là một thách thức cho thầy thuốc, khi nào điều trị nội khoa khi nào lựa chọn phẫu thuật và chọn thời điểm nào vẫn còn là vấn đề tranh cãi. Botulinum toxin A (BTA) được phát hiện đầu những năm 1970, mãi đến 1990 được FDA công nhận có hiệu quả trong điều trị lác ở người lớn và trẻ em, mở ra một hướng điều trị mới về nội khoa trong khi chờ 72 đợi phẫu thuật [1]. Động dược học của BTA là gắn vào mút cuối sợi thần kinh tiền xi-nap của cơ vân và sau khi thấm nhập nó ngăn cản sự phóng thích Acetylcholine gây ra liệt cơ. Hiệu quả liệt của BTA liên quan đến liều lượng và đạt đỉnh cao 5-7 ngày sau tiêm. Cơ dần hồi phục vận động khi các khớp thần kinh cơ mới được tạo thành từ sợi trục tiền si-nap trong khoảng từ 6-8 tuần [2,3]. Chỉ định sử dụng BTA trong lĩnh vực lác ngày càng mở rộng [1,11]: lác qui tụ ở trẻ em, sau phẫu thuật chỉnh lác chưa đạt, lác liệt, lác do độ giãn cơ bị hạn chế (restrictive strabismus) trong bệnh lý cơ loạn giáp hoặc sau mổ bong võng mạc... Áp dụng kỹ thuật điều trị mới và đánh giá rút kinh nghiệm là yêu cầu bức thiết của y học. Do đó mục tiêu của nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của BTA trong điều trị lác liệt TK VI và III, lần đầu tiên áp dụng ở Việt Nam, tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh từ tháng 5/03 – 5/04 . ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng: - Có song thị: đồng danh với liệt thần kinh VI và song thị chéo với liệt TK III không có hoặc có rất ít yếu tố đứng. - Cơ không bị liệt hoàn toàn (hoạt trường vẫn còn dù ít). - Đối với liệt trên 12 tháng chỉ tiêm khi bệnh nhân (BN) không muốn phẫu thuật. - Không có bệnh nhược cơ. 2. Phương pháp: Quan sát, Mô tả & phân tích, Tiền cứu, Cắt dọc. Đặc điểm các lác liệt được điều trị: - 31 trường hợp lác được chọn gồm 19 nam, 12 nữ. - Độ tuổi: thay đổi từ 12 đến 77 (trung bình 38,5 15,7). - Tỉ lệ lác do liệt TK VI so với III là 22/9 - Độ lác: lác trong trung bình 34D 12, lác ngoài trung bình 26D 16  Nhóm 1: Góc lác < 30 điốp lăng kính có 18 BN  Nhóm 2: Góc lác < 60 điốp lăng kính có 8 BN  Nhóm 3: Góc lác > 60 điốp lăng kính có 5 BN - Thời gian khởi trị (thời gian từ lúc khởi bệnh đến khi được tiêm): 24 ngày 18  Nhóm 1: < 3 tháng có 20 BN  Nhóm 2: < 6 tháng có 7 BN  Nhóm 3: > 6 tháng có 4 BN - Đánh giá kết quả điều trị dựa trên 3 biến số: 1. Độ giảm song thị. 2. Độ giảm góc lác. 72 3. Độ tăng hoạt trường cơ liệt. - Cách tính độ giảm song thị sau tiêm:  Ex 1: KCST trước tiêm = 10cm, KCST sau tiêm = 8cm giảm 2cm.  Như vậy tỉ lệ % độ giảm ST = 2/10 = 20%.  Ex 2: KCST trước tiêm = 5 cm , KCST sau tiêm = hết song thị giảm 5 cm. Như vậy tỉ lệ % độ giảm ST = 5/5 = 100%. Cách tính độ giảm góc lác sau tiêm: Để tính độ giảm góc lác một cách định lượng chúng tôi đo góc lác bằng lăng kính kết hợp với nghiệm pháp che mắt trước và sau khi tiêm ở các thời điểm. H1: Cách đo góc lác bằng lăng kính theo phương pháp Kansky  Ex.1: Góc lác trước tiêm là 30 điôp lăng kính, sau tiêm chỉ còn 10 điôp giảm 20 điốp. Như vậy tỉ lệ % góc lác được giảm: 20/30 = 66%  Ex.2: Góc lác trước tiêm là 20 điôp lăng kính, sau tiêm chỉ còn 5 điôp giảm 15 điốp.Như vậy tỉ lệ % góc lác được giảm: 15/20 = 75% 72 Đánh giá hoạt trường của cơ liệt trước khi tiêm: 1. Rất kém (Mắt không đưa được tới đường giữa): 6 BN. 2. Kém (Mắt đưa được tới đường giữa): 6 BN. 3. Tạm (Mắt vượt đường giữa đạt 25% hoạt trường): 6 BN. 4. Khá (Mắt vượt đường giữa đạt 50% hoạt trường): 4 BN. 5. Tốt (Mắt vượt đường giữa đạt 75% hoạt trường): 7 BN. 6. Hoàn toàn tốt (Mắt vượt đường giữa đạt 100% hoạt trường): 2 BN. Căn cứ tiêu chuẩn trên để đánh giá HT cơ liệt ở 2 mức: có tăng hay không tăng sau tiêm. Thuốc sử dụng: - Dysport 500 Speywood Units của hảng Beaufour Ipsen. - Nồng độ pha: 2,5 ml ClNa 0,9% 20 đv/0,1ml. - Liều tiêm: 10 đơn vị. Cách tiêm thuốc vào cơ vận nhãn: - Nhỏ thuốc tê: Novesine 3 lần. - Dùng kẹp có mấu bắt chổ bám cơ trực qua KM kéo nhãn cầu về phía đường giữa sao cho tâm đồng tử trùng với trục trước sau. - Bơm tiêm 1ml với kim 30G rút 0.05ml dung dịch pha, tiêm thẳng vào kết mạc, đầu vát về phía củng mạc, cách chổ bám cơ 5-6mm. Do sự khác biệt vị trí giải phẫu học của cơ trực trong và trực ngoài nên hướng mũi kim có khác:  Nếu cơ đích là trực trong: hướng về xích đạo nhãn cầu, giữ song song thành củng mạc,đầu kim ra sau xích đạo một ít (sâu gần hết thân kim) mới bơm thuốc chậm đều.  Nếu cơ đích là trực ngoài: sau khi đầu kim đến xích đạo (khoảng 1/2 thân kim) thì nghiêng ống tiêm ra ngoài một góc 300, bơm thuốc khi đầu kim ra sau xích đạo (sâu gần hết thân kim). KẾT QUẢ Bảng 1: Chẩn đoán căn nguyên lác liệt. Căn nguyên Liệt VI Liệt III Nhiểm siêu vi 7 Chấn thương sọ não 6 6 Di chứng viêm màng não 1 Hội chứng Tolosa-Hunt 4 2 Thiếu máu thần kinh 2 K mũi hầu 1 Không xác định 2 Tổng 22 9 72 Trong nhóm nhiễm siêu vi có 1 trường hợp HIV(+) Thời gian theo dõi lâu nhất 4 tháng, gần nhất 2 tuần, trung bình 4 tuần 2,2, hiệu quả Dysport được tóm tắt ở bảng 2 và 3. Bảng 2: Tóm tắt hiệu quả của BTA trên góc lác Hình thái lác Số BN tiêm Góc lác trung bình trước tiêm Góc lác trung bình sau tiêm % giảm lác % giảm lác ≤10D Lác trong Lác ngoài 22 9 34 26 21 16 59 44 36 33 Bảng 3: Hiệu quả của BTA theo thời gian khởi trị sớm hay muộn Thời gian khởi trị 3tháng Cải thiện Khỏi Cải thiện Khỏi Song thị 19/20 12/20 10/11 4/11 Góc lác 12/20 9/20 4/11 2/11 Hoạt trường cơ liệt 9/20 5/20 4/11 2/11 Gọi là cải thiện khi song thị, góc lác có giảm và hoạt trường cơ liệt có tăng ít nhiều so với truớc tiêm. Gọi là khỏi (1) đối với song thị: khi BN hết song thị ở tư thế nhìn thẳng (có thể còn song thị khi liếc về phía hoạt trường cơ liệt), (2) đối với góc lác: góc lác ≤10D (3) đối với hoạt trường cơ liệt: hoạt trường phục hồi 100%. Từ bảng trên và các biến số ghi nhận trong chương trình SPSS cho phép rút ra một số nhận xét sau: 1. Hiệu quả của thuốc đối với song thị  84% các trường hợp có giảm song thị khi nhìn thẳng sau tiêm với 15 BN hết ST, 11 BN hết sau tiêm 2 tuần và 4 hết sau tiêm 4 tuần.  Góc lác nhỏ <30D (với 18 BN) có hiệu quả giảm ST nhiều hơn góc lác lớn >30D (với 13 BN) (p<0.05).  Thời điểm khởi trị sớm trước 3 tháng có tỉ lệ giảm ST cao hơn khởi trị muộn sau 3 tháng (p < 0.05).  Không phát hiện trường hợp nào đổi chiều ST. 2. Hiệu quả của thuốc trên góc lác: 72  Có 16/31 BN (50%) giảm độ lác so với trước tiêm, trong số này có 11 trường hợp (35%) hết lác sau tiêm 4 tuần.  Góc lác nhỏ <30D có tỉ lệ hết lác nhiều hơn góc lác lớn >30D (P<0.05 ).  Thời điểm khởi trị sớm trước 3 tháng có tỉ lệ phần trăm giảm góc lác cao hơn khởi trị muộn sau 3 tháng (p<0.05 với U test).  Không phát hiện trường hợp đổi chiều góc lác. 3. Hiệu quả của thuốc trên sự tăng hoạt trường (HT) cơ liệt:  Có 13/31 BN tăng HT cơ liệt sau tiêm (42%), có 7 mắt phục hồi hoàn toàn sau 4 tuần.  Nhóm mắt có HT cơ liệt trước tiêm khá trở lên có tỉ lệ tăng HT sau tiêm cao hơn nhóm cơ liệt có HT kém hơn (p<0.05).  Không có sự khác biệt giữa tỉ lệ tăng HT cơ liệt khởi trị sớm hay muộn.  Sự tăng HT mạnh nhất ở tuần thứ 2 sau tiêm, tiếp sau đó sự tăng không có ý nghĩa thống kê so với thời điểm này.  Chưa xác định được thời gian trung bình cơ phục hồi hoàn toàn sau tiêm là bao lâu vì BN không tái khám sau khi hết song thị. Biến chứng: - Sụp mi: 4/31. - Lác ngang có yếu tố đứng: 3/31. - Xuất huyết dưới kết mạc ngay sau tiêm: 3/31. - Tụ máu hốc mắt: 0 - Thủng nhãn cầu: 0 - Giãn đồng tử: 0 BÀN LUẬN Nguyên nhân liệt thần kinh vận nhãn: Bảng 1 cho thấy chấn thương là nguyên nhân hàng đầu gây liệt thần kinh vận nhãn cho cả TK III và VI tương tự với báo của một số tác giả [9]. Đối với liệt TK VI siêu vi chiếm cao nhất, trong số này có 1 thường hợp HIV(+). Liệt do siêu vi thường phục hồi nhanh sau tiêm. Có 6 trường hợp liệt do hội chứng Tolosa-Hunt. Hội chứng này gây liệt thần kinh vận nhãn cấp tính kèm đau nhức, hiệu quả điều trị ngoạn mục với corticoide liều cao. Thường sau khi điều trị 4-5 ngày chỉ còn tồn tại lác trong hoặc lác ngoài thì chúng tôi cho tiêm BTA và kết quả đạt ngoài sự mong đợi so với trước đây. Đây là điều thú vị của sự vận dụng BTA trong điều trị hội chứng này mà chưa thấy mô tả trong y văn. Có 2 trường hợp chẩn đoán thiếu máu thần kinh do tiểu đường và cao huyết áp. Cơ sở lý luận của việc tiêm BTA trong liệt thần kinh vận nhãn. Đặc điểm của lác liệt là khả năng tự hồi phục, riêng TK VI có 80% hồi phục ngẫu nhiên trong vòng 6-12 tháng [7]. Trong khi cơ liệt chưa hồi phục cơ đối vận sẽ bị co quắp dẫn đến hậu quả (1) về lâu dài cơ này bị xơ hóa làm hạn chế kết quả phẫu thuật sau này (2) cơ liệt khó phục hồi hoạt động sớm vì cơ đối 72 vận quá mạnh [4,8]. BN chịu đựng 2 phiền toái: (1) Về mặt thẩm mỹ, xuất hiện lác hoặc tư thế đầu bù trừ bất thường (2) Về mặt chức năng, những rối loạn thị giác do song thị dẫn đến cảm giác buồn nôn xây xẩm... ứng dụng dược động học của BTA, vai trò của thuốc này khi tiêm vào cơ đối vận với cơ liệt như sau [7] (1). Sự bất hoạt cơ đối vận sẽ ức chế sự co quắp và hạn chế sự xơ hóa cơ này (2) Sự bất hoạt cơ đối vận sẽ thúc đẩy tiến trình hồi phục cơ liệt nhanh hơn vì cơ liệt trở thành cơ đối vận với cơ được tiêm BTA. Kết quả ghi nhận ở bảng 2 cho thấy tỉ lệ giảm góc lác sau tiêm trung bình cho lác trong và ngoài là 51% và khỏi lác (góc lác <10D) 34.5% là một chứng minh cho cơ sở lý luận trên. Chúng tôi nhận thấy không có mối tương quan thuận giữa góc lác và hoạt trường cơ liệt còn lại, nghĩa là góc lác lớn thì hoạt trường kém hoặc ngược lại. Bởi vì góc lác phản ánh sự co quắp của cơ đối vận, còn hoạt trường cơ liệt phản ánh mức độ lực cơ còn lại (phần chưa bị liệt). Cho nên sau tiêm BTA, sự bất hoạt cơ đối vận làm góc lác giảm rõ rệt hơn là làm tăng hoạt trường cơ liệt. Tuy nhiên những cơ liệt có hoạt trường từ khá trờ lên có tỉ lệ tăng hoạt trường sau tiêm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với cơ liệt có hoạt truờng yếu hơn (nhận xét 3 phần kết quả) chứng minh có sự co quắp cơ liệt xảy ra (nếu không bị liệt nhiều) khi cơ đối vận bị bất hoạt. Bảng 3 cho thấy khởi trị sớm có phần trăm giảm góc lác cao hơn khởi trị muộn chứng minh sự xơ hóa cơ đối vận xảy ra do khởi trị muộn làm cơ giãn ít nên góc lác cũng giảm ít. Một nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ năm 1996-1998 tác giả Holmes [6] và cộng sự không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa sự hồi phục tự nhiên và hồi phục sau tiêm BTA của liệt vận nhãn chấn thương. Trong nghiên cứu này chúng tôi không xác định hoặc phủ định kết luận này vì thiếu nhóm chứng và thời gian theo dõi còn ngắn chưa thể xác định bao lâu hoạt trường cơ liệt phục hồi hoàn toàn. Tuy nhiên điều phấn khởi cho thầy thuốc là sự hài lòng, cảm giác dễ chịu của BN sau tiêm do sự giảm hoặc hết song thị đem lại (chiếm đa số các trường hợp 93%) cho dù góc lác vẫn còn ít nhiều. Điều trị song thị trước đây bao gồm che mắt luân phiên và đeo lăng kính. Che mắt làm giảm sức nhìn và mất thẩm mỹ khiến ít BN chịu áp dụng. Đeo lăng kính chỉ áp dụng cho những độ lác thấp, hơn nữa ở Việt Nam chưa có kỹ thuật này. Kết quả trên cho thấy BTA có vai trò trong điều trị lác liệt và hơn nữa BTA không để lại di chứng sẹo cản trở phẫu thuật nếu cần sau này. Một số trường hợp liệt VI do ung thư mũi hầu hoặc do bệnh AIDS chúng tôi vẫn tiêm nhằm mục đích làm giảm song thị và như vậy cải thiện chất lượng sống cho BN. Kỹ thuật tiêm Tấm động thần kinh của các cơ trực khu trú xa 2,5cm cách chổ bám cơ 72 [2]. Nhiều tác giả dùng kỹ thuật cơ điện ký (electromyographic sound) [5,10] có hệ thống phát âm báo cho biết khi kim đi vào đúng cơ. Tuy nhiên hệ thống này lỉnh kỉnh, nhiều nhiễu âm và không chính xác vì điện cơ của cơ vận nhãn khác với cơ thân. Chúng tôi chưa có máy đo điện cơ nên kỹ thuật tiêm chủ yếu căn cứ vào mốc giải phẫu học và kỳ vọng hiệu quả dựa vào hiệu ứng phát tán của thuốc có thể lan xa 2cm đường kính từ chỗ tiêm [3]. Thực tế cho thấy với cách tiêm trên thuốc vẫn có hiệu quả so với các tác giả nước ngoài. Số BN tiêm Góc lác trung bình trước tiêm Góc lác trung bình sau tiêm % giảm lác % giảm lác #10D Scott ET XT 384 293 31 32 10 12 68 60 68 52 Biglan ET XT 32 15 23 27 14.5 20 36.5 24.5 34 13.3 Buckley ET XT 58 78 36 39 14 16 64 63 52 54 Thông ET XT 22 9 34 26 21 16 59 44 36 33 Ngoài ra khi tiêm vào trong cơ có điều bất lợi là sự phát tán của thuốc mạnh hơn tiêm ngoài cơ vì thuốc dễ dàng lan theo hệ thống các màng bao cơ nối kết với nhau gây liệt các cơ ngoại ý và dễ gây biến chứng tụ máu trong hốc mắt. Biến chứng sụp mi và lác đứng của chúng tôi thấp có thể vì lý do này. Liều tiêm thích hợp Trong nghiên cứu này chúng tôi tiêm 10 đơn vị vào cơ đối vận cùng mắt cho mọi góc lác theo tài liệu của hãng Beaufour Ipsen cung cấp. Qua nghiên cứu này cho thấy liều tiêm cố định như vậy là không thoả đáng cần thay đổi liều tùy theo góc lác. Theo Buckley [2], góc lác <20D tiêm 10đv, giữa 20 và 50D tiêm 20đv. Chúng tôi đề xuất thêm với góc lác lớn (> 60D) có thể tiêm cả 2 mắt: Cơ đối vận cùng mắt và cơ đồng hành ở mắt lành. Biến chứng 72 So sánh % biến chứng của nghiên cứu này với tổng kết biến chứng của nhiều tác giả bởi Buckley [2]. Buckley Thông Xuất huyết kết mạc 0.5 3 Tu máu hốc mắt 0.2 0 Thủng củng mạc 0.11 0 Nhức đầu 0.1 0 Sụp mi 16 13 Lác đứng 19 10 Giãn đồng tử 0.15 0 Biến chứng thường gặp nhất là hệ quả sự phát tán của thuốc vào các cơ lân cận ngoài ý muốn và chỉ xuất hiện tạm thời trong vài tuần lễ. Tỉ lệ sụp mi và lác đứng của chúng tôi lần lượt 19% và 10% so với 16% và 17% của tác giả Buckley. Do chúng tôi không tiêm thuốc vào cơ, chủ yếu cạnh cơ nên thuốc dễ phát tán bên ngoài bao chóp cơ, ngược lại ít hơn trong bao chóp cơ, có lẻ điều đó giải thích tại sao tỉ lệ sụp mi của chúng tôi cao hơn trong khi tỉ lệ lác đứng lại thấp hơn. Sụp mi xảy ra phần lớn khi tiêm vào cơ trực trong tương tự như nhận xét của Buckley. Chỉ có 1 trường hợp xuất huyết kết mạc, không có trường hợp tụ máu hậu cầu và thủng nhãn cầu. Theo Buckley thủng củng mạc là biến chứng đáng ngại nhất dễ gặp ở người cận thị hoặc trải qua phẫu thuật quanh nhãn cầu. Tuy nhiên không có hiệu quả độc tính nào khi tiêm BTA vào trong dịch kính và điều này đã được xác định trên thử nghiệm động vật. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu này cho phép chúng tôi rút ra một số kết luận về hiệu quả điều trị của BTA đối với lác liệt TK VI & III như sau: - BTA làm giảm nhanh song thị và góc lác khiến BN hài lòng. - Góc lác càng nhỏ, hoạt trường cơ liệt còn tốt, thời gian khởi trị càng sớm hiệu quả hồi phục càng cao. - Chưa thể khẳng định BTA làm cơ liệt sớm phục hồi hơn trường hợp không tiêm về mặt thống kê. - Hiệu quả cao nhất sau tiêm 2 tuần. - Tác dụng ngoại ý như sụp mi và lác đứng chỉ tạm thời biến mất dần sau 2 tháng. - Nghiên cứu này cho phép mở rộng chỉ định sử dụng BTA trong điều trị một số bệnh cảnh khác có liên quan về lác. 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ad Hoc Committee on Ophthalmic Procedures Assessment of the American Academy of Ophthalmology: Botulinum toxin therapy of eye muscle disorders. Ophthalmology. 1989; 96 (suppl): 37-41. 2. BUCKLEY EG.: Chemodenervation of extraocular muscles In Duane’s clinical opthalmology USA 1999. V6 chapter 89. 3. CLAUDE LE LAUARN: Botulinum toxin A and facial lines: The variables concentrations. Aesthetic plastic surgery. 2001, 25: 73-84. 4. DAWSON, E.L., MAARSHMAN, W.E.ADAMS: the role of botulinum toxin a in acut-onset esotropia. Ophthalmology. 1999; 106 (9),1727-30 5. FELLS P.: Management of paralytic strabismus. Br. J. Ophthalmol. 1974; 58: 255-65. 6. HOLMESJM., BECK RM., KIP KE., DROST PJ., LESKE DA.: Botulinum toxin treatment versus conservative management in cacute traumatic sixth palsy or paresis. JAAPOS, 6/2000,4 (3),145-9 7. LAVENANT F.: Troubles oculomoteurs in Manuel d’utilusation de la toxine botulique. Marseille - 2002; 133-143 8. LEE J.: Modern management of sixth nerve palsy. Aust NZ J. Ophthalmol. 1992; 20: 41-6. 9. METZ HS, MAZOW M.: Botulinum treatment of acute sixth and third nerve palsy. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 1988; 226: 141-4. 10. SCOTT AB, KRAFT SP.: Botulinum toxin injection in the management of lateral rectus paresis. Ophthalmology. 1985; 92: 676-83. 11. SCOTT AB, MAGOON EH, MCNEER KW et al: Botulinum treatment of childhood strabismus. Ophthalmology. 1990; 97: 1434.