Đề tài Đặc điểm nhiễm nấm candida máu và kết quả điều trị bằng amphotericin B tại khoa hồi sức Bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2000 – 2003 – Nguyễn Thị Diệu Huyền

ĐẶC ĐIỂM NHIỄM NẤM CANDIDA MÁU VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG AMPHOTERICIN B TẠI KHOA HỒI SỨC BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 NĂM 2000 – 2003 Nguyễn Thị Diệu Huyền*, Nguyễn Thị Thanh Lan** TÓM TẮT Nghiên cứu tiền – hồi cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của 39 trường hợp nhiễm nấm Candida máu được điều trị bằng Amphotericin B tại Khoa Hồi Sức bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2000 – 2003. Kết quả cho thấy tỉ lệ nam : nữ là 1,7 : 1, trẻ sơ sinh chiếm 46,2%. Có 66,7% trẻ suy dinh dưỡng. Hầu hết bệnh nhi đều được điều trị kháng sinh phổ rộng (> 7 ngày), nuôi ăn đường tĩnh mạch, truyền lipid, phẫu thuật đường tiêu hóa. Biểu hiện lâm sàng khá kín đáo: sụt cân (87,2%), lừ đừ, ít cử động (69,2%), sốt (59%). Cận lâm sàng có 76,4% tăng CRP, 56,4% giảm tiểu cầu.. Thời gian trung bình từ lúc cấy máu lần đầu dương tính đến lúc bắt đầu điều trị Amphotericin B là 6,67 ngày. Biến chứng do điều trị thấp hơn so với người lớn, bao gồm: sốt cao lạnh run (7,7%), độc thận (7,7%), độc gan (15,4%)... Không có trường hợp sốc phản vệ nào. Tỉ lệ tử vong cao (46,2%). Các yếu tố gợi ý có thể là yếu tố nguy cơ gây tử vong là: suy dinh dưỡng, phẫu thuật đường tiêu hóa, thời gian từ lúc cấy máu đầu tiên dương tính đến lúc điều trị dài.Biểu hiện lâm sàng của nhiễm nấm Candida máu ở trẻ em không rõ ràng, tỉ lệ tử vong rất cao, Amphotericin tương đối có hiệu quả và an toàn. SUMMARY FEATURES OF CANDIDEMIA IN CHILDREN AND THE EFFICACY OF AMPHOTERICIN B FOR THE TREATMENT IN ICU AT CHILDREN'S HOSPITAL NO2 FROM 2000 TO 2003. Nguyen Thi Dieu Huyen, Nguyen Thi Thanh Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 154 – 159 Retro – prospective and descriptive study for the demographic characteristis, clinical manifestations and laboratory signs of 39 cases of Candidemia who required Amphotericin B in ICU at Children’s Hospital NO 2 from 2000 to 2003. The results showed male: female ratio of 1,7:1, the newborn were 46,2%. The malnitrution were 66,7%. Most patients remained on broad – spectrum antibiotics (> 7 days), parenteral nutrition, fatty – acids infusion, digestive tract surgery. The clinical manifestations were discrete: loss weight (87,2%), “not- doing- well” (69,2%), fever (59%). Laboratory showed 76,4% cases finding elevated CRP, 56,4% cases finding thrombopenia. The median duration between the first positive blood culture and the onset of Amphotericin B was 6,67 days. The complications of treatment were less than in adults: high fever with chills (7,7%), nephrotoxicity (7,7%), hepatoxicity (15,4%)... No case of anaphylactic shock. The global mortality was high (46,2%). The mortality risk factors suggested were: malnutrition, digestive tract surgery, long duration between the first positive blood culture and treatment. The clinical manifestations of Candidemia in children were unclear and the mortality rate was very high. Amphotericin B was relatively safe and effective, thus this study suggest early therapy just after the first positive blood culture improved the survival of critically ill children. * Bệnh viện Nhi Đồng 2 ** Bộ Môn Nhi, Đại Học Y Dược TP.HCM 154 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm trùng bệnh viện là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân nằm điều trị tại các Khoa Hồi sức. Các nghiên cứu gần đây cho thấy siêu vi và nấm là các tác nhân gây bệnh đáng lo ngại vì có xu hướng ngày càng tăng. Nhiễm nấm Candida spp chiếm 6,6 – 3,2% bệnh nhân nhập Khoa Hồi sức hoặc Hồi sức sơ sinh, và tỉ lệ này không ngừng gia tăng. Với triệu chứng lâm sàng không điển hình, chẩn đoán nhiễm nấm Candida máu (NNCM) chủ yếu dựa vào cấy máu nên việc chẩn đoán thường chậm. Thuốc có hiệu quả nhất và được khuyến cáo sử dụng sớm ngay khi có kết quả cấy máu (+) hiện nay là Amphotericin B (AMB). Tuy nhiên, một số tác giả còn lo ngại về các tác dụng phụ của thuốc này nên có khuynh hướng trì hoãn việc điều trị, hoặc sử dụng các thuốc kháng nấm khác kém hiệu quả hơn. Nghiên cứu của chúng tôi nhằm khảo sát đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị của các trường hợp NNCM, đồng thời ghi nhận hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng AMB trong điều trị NNCM ở trẻ em. Mục tiêu nghiên cứu - Xác định tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của NNCM. - Xác định tỉ lệ các biến chứng khi sử dụng AMB, nhận xét về các yếu tố có thể liên quan đến biến chứng. - Xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị, không đáp ứng điều trị, tỉ lệ tái phát, tỉ lệ tử vong. - So sánh đặc điểm của 2 nhóm tử vong và nhóm sống, nhận xét về các yếu tố có liên quan đến tử vong. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu - Tất cả bệnh nhi nhập khoa Hồi sức Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 1/1/2000 đến 31/12/2003. - Được chẩn đoán xác định NNCM. - Được điều trị bằng AMB theo phác đồ liều thử nghiệm (liều test) tăng dần. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca, kết hợp tiền cứu và hồi cứu. * Các bước tiến hành ƒ Đưa vào nghiên cứu các bệnh nhi đủ tiêu chuẩn chọn bệnh. ƒ Lập bệnh án mẫu, thu thập các biến số nghiên cứu. ƒ Điều trị bằng AMB với phác đồ liều test tăng dần. ƒ Theo dõi các biểu hiện lâm sàng bất thường xuất hiện trong thời gian điều trị. ƒ Thực hiện các xét nghiệm theo dõi khả năng dung nạp và độc tính của thuốc vào N0, N5, N10, N20, N25. ƒ Đánh giá kết quả điều trị vào N5, N10, N20, và mỗi tuần sau đó. * Một số tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu(4,5,6) ƒ Chẩn đoán NNCM khi có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và cấy máu ít nhất 2 lần dương tính với Candida spp. ƒ Biến chứng độc thận khi tăng urê máu và/hoặc tăng creatinin máu > 30% trị số bình thường, và không có tăng urê, creatinin máu trước khi điều trị. ƒ Biến chứng độc gan khi có tăng men gan gấp 3 lần bình thường sau khi điều trị và không có bất thường chức năng gan trước khi điều trị. ƒ Không đáp ứng điều trị: lâm sàng và/ hoặc cận lâm sàng không cải thiện (bao gồm cả tử vong), hoặc cấy máu vẫn dương tính, hoặc có biến chứng nấm lan toả sang các cơ quan khác, hoặc ngưng điều trị do độc tính của AMB. ƒ Tái phát: cấy máu dương tính trở lại (với cùng một loài nấm) trong vòng một tháng sau khi ngưng điều trị. ƒ Tử vong xác định do NNCM: tử vong trong 155 vòng ≤ 3 ngày kể từ khi cấy máu cuối cùng dương tính với nấm Candida hoặc tử thiết có bằng chứng nấm lan tỏa các cơ quan. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 39 bệnh nhi thỏa đủ tiêu chuẩn được chọn vào lô nghiên cứu. Đặc điểm dân số nghiên cứu Giới tính Tỉ lệ nam > nữ (1,7 : 1), phù hợp với y văn (11). Tuổi Tuổi càng nhỏ, đặc biệt lứa tuổi sơ sinh thì tỉ lệ NNCM càng cao. Thời điểm xảy ra NNCM 0 2 4 6 8 10 Th án g 1 Th án g 3 Th án g 5 Th án g 7 Th án g 9 Th án g 1 1 NNCM xảy ra nhiều nhất từ tháng 5 đến tháng 9, trong đó đỉnh cao nhất là vào tháng 7, tháng cao điểm của mùa mưa, khi thời tiết đạt đỉnh cao nóng ẩm, tạo điều kiện cho vi nấm phát triển. Bệnh lý cơ bản Bệnh lý cơ bản Tần suất Tỉ lệ% Phẫu thuật đường tiêu hóa 25 64 Phẫu thuật khác: Thoát vị hoành Hirschprung Đa chấn thương 2 1 1 5,1 2,6 2,6 Bệnh nội khoa: Sơ sinh non tháng Liệt cơ hoành Tràn dưỡng trấp màng phổi U trung thất Viêm ruột Bệnh Crohn Viêm phổi 2 1 2 1 1 1 2 5,1 2,6 5,1 2,6 2,6 2,6 5,1 Tổng số 39 100 Đa số các trường hợp NNCM có phẫu thuật đường tiêu hóa trước đó (64%). Theo y văn(11) phẫu thuật đường tiêu hóa là một trong các yếu tố nguy cơ NNCM. Tình trạng dinh dưỡng: Vào thời điểm nhập viện, chỉ có 33,3% bệnh nhi có suy dinh dưỡng. Sau một thời gian nằm viện, trẻ bị NNCM và tại thời điểm này, tỉ lệ bệnh nhi suy dinh dưỡng tăng lên 66,7%. Mối liên quan giữa suy dinh dưỡng và nhiễm trùng bệnh viện đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Suy dinh dưỡng là một trong các yếu tố nguy cơ của bệnh vi nấm do Candida(2,10). Các yếu tố nguy cơ do can thiệp Yếu tố nguy cơ n % Kháng sinh > 7 ngày Nuôi ăn đường tĩnh mạch Ống thông dạ dày Truyền lipid Phẫu thuật đường tiêu hóa Đặt nội khí quản, thở máy Catheter trung ương 37 35 28 28 25 21 13 94,9 89,7 71,8 71,8 64 59 33,3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Đặc điểm lâm sàng: Biểu hiện lâm sàng kín đáo, chỉ có 20,5% có triệu chứng nhiễm trùng huyết nặng, rối loạn huyết động học. Triệu chứng thường gặp là không tăng cân (87,2%), lừ đừ ít cử động (69,2%). Sốt chỉ gặp trong 59% trường hợp (ít hơn ở người lớn: 82 - 100%)(1). Đặc điểm cận lâm sàng: Các chỉ số xét nghiệm n % CRP tăng Tiểu cầu giảm Thiếu máu Bạch cầu tăng Bạch cầu giảm ≥ 1 biến đổi cận lâm sàng 30 22 17 16 6 38 76,9 56,4 43,6 41 15,4 97,4 Thời gian nằm hồi sức tính đến ngày NNCM Thời gian tính từ lúc nằm Hồi sức đến lúc NNCM trong nghiên cứu của chúng tôi là 20,9 ± 15,07 ngày, cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Trương Ngọc Hải 1) thực hiện trên các bệnh nhân người lớn (17,97 ± 11,12 ngày), nhưng lại phù hợp với những nghiên cứu khác thực hiện tại Khoa Hồi sức Nhi là 19 – 22 156 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 ngày(11). Theo khuyến cáo của tác giả Tăng Chí Thượng(3), nếu nhiễm trùng huyết xảy ra muộn sau 30 ngày tại khoa Săn sóc tăng cường sơ sinh, tác nhân thường do Candida và Coagulase negative Staphylococcus. Các dữ liệu vi sinh học @ Tỉ lệ nấm Candida albicans và các nấm Candida spp khác không phải albicans lần lượt là 53,8% và 46,2%. @ Đặc biệt 41% trường hợp có phối hợp với vi trùng khác, cao hơn ghi nhận y văn(5). Nhận xét này có ý nghĩa quan trọng trong thực tế lâm sàng. Khi theo dõi và điều trị một bệnh nhi NNCM, cần cảnh giác với khả năng nhiễm phối hợp thêm vi trùng khác để can thiệp điều trị kịp thời. Đặc điểm điều trị Thời gian từ lúc cấy máu đến lúc điều trị Thời gian từ lúc cấy máu đến lúc điều trị là 6,67 ± 3,25 ngày, cao hơn trong y văn(5), có thể do: - Mẫu máu được cấy trong môi trường cấy chuẩn, sau đó mới chuyển sang môi trường Sabouraud nên chỉ cho kết quả sau 5 ngày. - Hầu hết bệnh nhi đều phải chờ kết quả cấy máu lần thứ 2 dương tính để xác định chẩn đoán NNCM và điều trị, vì vậy thời gian này bị kéo dài hơn. Nghiên cứu gần đây của Pacheco(11) cho thấy có sự liên quan giữa tỉ lệ tử vong và thời gian từ lúc cấy máu dương tính đến lúc khởi đầu điều trị. Do đó, khuyến cáo mới nhất hiện nay(7),(11),(12) là nên tiến hành điều trị ngay sau lần cấy máu đầu tiên dương tính, đặc biệt đối với trẻ nhỏ và sơ sinh. Thời gian điều trị Thời gian điều trị trung bình của chúng tôi là 19,28 ± 7,61 ngày, phù hợp với khuyến cáo của y văn tối thiểu từ 14 – 21 ngày(6,11). Các tác giả đều thống nhất thời gian điều trị từ 3 – 8 tuần, tùy theo đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ xâm lấn các cơ quan. Mặt khác, nếu là nấm Candida tropicalis và parapoilosis, cần phải kéo dài thời gian điều trị hơn(12). Nghiên cứu của chúng tôi chưa thực hiện tầm soát thường qui khả năng xâm lấn của nấm vào các cơ quan khác, cũng như chưa định danh tên loài Candida. Do đó, yếu tố quyết định thời gian điều trị chủ yếu dựa vào tiến triển lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả cấy máu kiểm tra. Tổng liều sử dụng Tổng liều AMB sử dụng trung bình là 17,18 ± 7,67 (mg/kg). So sánh với y văn(5) chúng tôi nhận thấy tổng liều nầy thay đổi tùy theo: @ NNCM do catheter trung ương, không có nhiễm trùng huyết nặng: 10 – 15mg/ kg. @ NNCM có biến chứng lan tỏa đa cơ quan: 25 – 30mg/ kg. Biến chứng Các biến chứng xuất hiện sớm: Biến chứng Số ca % của nghiên cứu % ở người lớn (1) Sốt Ói Tiêu chảy Sốc phản vệ 3 1 1 0 7,7 2,6 2,6 0 47 – 48 - - - Các biến chứng xuất hiện sớm sau điều trị không nhiều, đặc biệt biến chứng sốt, lạnh run chỉ gặp trong 7,7% trường hợp, rất thấp so với người lớn. Nguyên nhân của sự khác biệt này có thể là do: ƒ Áp dụng phác đồ liều test tăng dần với thời gian truyền qui định là 4 – 6 giờ (y văn đã chứng minh có sự liên quan giữa tốc độ truyền AMB và biến chứng sốt ở người lớn(9)) ƒ Khả năng dung nạp với AMB ở trẻ em, đặc biệt trẻ sơ sinh rất tốt so với người lớn(10). Các biến chứng xuất hiện về sau Biến chứng độc thận: 3/39 trường hợp (7,7%), tỉ lệ này thấp hơn ghi nhận của y văn(4,7,8). Thường xuất hiện giữa N10 và N20 (trung bình N16). Đặc điểm các trường hợp có biến chứng độc thận: Liều AMB trung bình / ngày cao Tổng liều AMB cao Có sử dụng thuốc khác có khả năng gây độc thận. 157 Biến chứng độc gan: 6/31 trường hợp (15/4%) Biến chứng nặng, tử vong 100% Đặc điểm các trường hợp có biến chứng độc gan: Tuổi nhỏ (sơ sinh, dưới 3 tháng tuổi) NNCM do Candida khác không phải albicans Nhiễm phối hợp với vi trùng khác Có các yếu tố khác gây tác hại xấu đến gan (nuôi ăn đường tĩnh mạch toàn phần, có sử dụng thuốc khác có khả năng gây độc gan, truyền lipid...) Các biến chứng khác: Tiểu cầu giảm: 12,8% Hạ kali máu: 10,3% Thiếu máu: 25,6% Viêm tắc tĩnh mạch: 2,5% (1 trường hợp viêm tắc tĩnh mạch đùi phải) Kết quả điều trị Tỉ lệ tử vong thô Tỉ lệ tử vong thô của chúng tôi cao (46,2%) so với các nghiên cứu khác. Tác giả Tỉ lệ tử vong thô (%) Quốc gia Stanos (1995) Kremery (2000) Priessen (1996) Pacheco (1997) Leibovitz (2002) Narany (1998) Shian (1993) 19 35,5 45 46,5 50 55 56 Hoa Kỳ Tiệp Khắc Nam Phi Mexico Israel Ấn Độ Hàn Quốc Chúng tôi 46,2 Việt Nam Các kết quả khác Tỉ lệ tái phát: 0% Ngưng điều trị do biến chứng nặng của AMB: 5,1% Tỉ lệ không đáp ứng điều trị: 46,2% Tỉ lệ đáp ứng điều trị: 53,8%, thấp so với y văn. So sánh đặc điểm nhóm tử vong và nhóm sống Đặc điểm Nhóm tử vong (%) Nhóm sống (%) Lứa tuổi sơ sinh Suy dinh dưỡng lúc NNCM 61,1 88,9 33,3 39,1 Phẫu thuật đường tiêu hóa 83,3 47,6 Nhiễm phối hợp vi trùng khác 50 33,3 Thời gian từ lúc cấy máu đến lúc điều trị (ngày) 7,94 ± 3,37 5,57 ± 2,77 Có biến chứng gan 40 0 Qua so sánh, chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm tử vong và nhóm sống. Điều này gợi ý những yếu tố này có thể là các yếu tố có liên quan đến tử vong ở bệnh nhi NNCM. Y văn thế giới đã chứng minh suy dinh dưỡng, phẫu thuật đường tiêu hóa, thời gian từ lúc cấy máu đến lúc điều trị dài là các yếu tố nguy cơ gây tử vong ở trẻ NNCM(11). Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhân còn ít và thiết kế của nghiên cứu này không phù hợp để xác định các yếu tố nguy cơ, nên cần có một nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này, trên cơ sở loại trừ các yếu tố gây nhiễu để có kết luận mang tính thuyết phục hơn. KẾT LUẬN * Nhiễm nấm Candida máu có xu hướng ngày càng gia tăng tại các khoa Hồi sức. Ở trẻ em, đối tượng thường bị NNCM là lứa tuổi sơ sinh hoặc dưới 3 tháng tuổi, có các yếu tố nguy cơ (cơ địa hoặc do can thiệp), có thời gian nằm khoa Hồi sức lâu > 21 ngày. * Triệu chứng lâm sàng khá kín đáo, thường gặp là không tăng cân, lừ đừ, ít cử động. Dấu hiệu sốt ít gặp hơn, không giống như ở người lớn. * Giá trị CRP tăng và tiểu cầu giảm là 2 biến đổi cận lâm sàng thường gặp nhất. * 41% trường hợp có nhiễm phối hợp với vi trùng khác. * Điều trị bằng Amphotericin B với phác đồ liều test tăng dần tỏ ra tương đối có hiệu quả và an toàn ở trẻ em, nhưng tỉ lệ tử vong còn cao (46,2%). * Cần có nghiên cứu nhằm cải thiện khả năng chẩn đoán, theo dõi và can thiệp điều trị sớm các trường hợp NNCM nhằm đạt hiệu quả cao hơn. 158 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 TÀI LIỆU THAM KHẢO 7. Edwards E.J, et al. (1997), “International Conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections”, Clinical Infectious Diseases, 25: pp. 43 – 59. 1. Trương Ngọc Hải (2003), “Khảo sát các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Candida máu tại Khoa Săn sóc đặc biệt”, Kỷ yếu Hội Nghị Hồi sức cấp cứu và chống độc toàn quốc lần thứ IV, 2003, tr. 94 – 103. 8. Deray G (2002), “Amphotericin B nephrotixicity”, Journals of Antimicrobiol Chemotherapy, 49, Suppl. S1: 37 – 41. 2. Trần Xuân Mai và cộng sự (1994), “Bệnh vi nấm candida”, Ký sinh trùng y học, Giáo trình Đại học Trung Tâm Đào Tạo và Bồi Dưỡng Cán bộ Y tế TP.HCM, tr. 336 – 349. 9. Gallis HA., Drew RH., and Pickard WW. (1990), “Amphotericin B: 30 Years of Clinical Experience”, Reviews of Infectious Diseases, vol. 12, NO 2, March – April. 3. Tăng Chí Thượng (2000), “Ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh viện tại khoa Sơ sinh”, Hướng dẫn thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện. BV. Nhi Đồng 1, tr. 109 - 116 10. Koenig H., Ball C., Donato L. (2001), “Mycose de l’enfant”, Encycl Med Chir, Pediatrie, 4-313-A-10, 16p. 11. Pacheco – RA et al. (1997), Mortality associated with systemic candidiasis in children”, Arch of Med Research vol 28, No 2, pp. 229 – 32. 4. Anaissie EJ. et al (1996), “ Management of Invasive Candidal Infections: Results of a Prospective, Randomizes, Multicenter Study of Fluconazole Versus Amphotericin B and Review of the Literature”, Clinical Infectious Diseases, 23: 964 – 72. 5. Butler KM. et al (1990), “Amphotericin B as a single agent in the treatment of systemic candidiasis in neonates”, Pediatr Infec Dis J., 9:51 – 56. 6. Driessen M. et al (1996), “Fluconazole vs. amphotéricine B for the treatment of neonatal fungal septicemia: a prospective randomized trial”, Pediatr Infec Dis J., 15: 1107 – 12. 12. Rex JH. et al (2000), “ Practice Guidelines for the Treatment of Candidiasis”, Clinical Infectious Diseases, 30: 662 – 78 159