Tài liệu Đề tài Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm trùng tiểu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2003- 2004 – Từ Thị Hoàng Phượng: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NHIỄM TRÙNG TIỂU
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1NĂM 2003- 2004
Từ Thị Hoàng Phượng*, Vũ Huy Trụ**
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm trùng tiểu trẻ em
Thiết kế nghiên cứu: Tiền cứu mô tả hàng loạt ca.
Phương pháp nghiên cứu: Từ tháng 07/2003 đến tháng 07/2004, trẻ từ 1 tháng đến 15 tuổi có triệu
chứng gợi ý nhiễm trùng tiểu(sốt, đau bụng, đau lưng, tiểu đau,tiểu khó, tiểu lắt nhắt, tiểu mủ, tiểu máu,
quấy khóc, tiêu lỏng, ói) và có LE(+),hoặc Nitrite(+),trên tổng phân tích nước tiểu được đưa vào lô
nghiên cứu. Tất cả trẻ này được siêu âm, CRP/máu, creatinin/máu, cấy máu (nếu sốt cao), cấy nước tiểu,
bạch cầu/nước tiểu, siêu âm bụng, xem xét chụp nội niệu tĩnh mạch, chụp bàng quang niệu đạo khi tiểu,
xạ hình thận với DMSA.
Kết quả: 66 trẻ thoả tiêu chí chọn bệnh, trong đó co...
4 trang |
Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 07/07/2023 | Lượt xem: 328 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Đề tài Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm trùng tiểu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2003- 2004 – Từ Thị Hoàng Phượng, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NHIỄM TRÙNG TIỂU
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1NĂM 2003- 2004
Từ Thị Hoàng Phượng*, Vũ Huy Trụ**
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm trùng tiểu trẻ em
Thiết kế nghiên cứu: Tiền cứu mô tả hàng loạt ca.
Phương pháp nghiên cứu: Từ tháng 07/2003 đến tháng 07/2004, trẻ từ 1 tháng đến 15 tuổi có triệu
chứng gợi ý nhiễm trùng tiểu(sốt, đau bụng, đau lưng, tiểu đau,tiểu khó, tiểu lắt nhắt, tiểu mủ, tiểu máu,
quấy khóc, tiêu lỏng, ói) và có LE(+),hoặc Nitrite(+),trên tổng phân tích nước tiểu được đưa vào lô
nghiên cứu. Tất cả trẻ này được siêu âm, CRP/máu, creatinin/máu, cấy máu (nếu sốt cao), cấy nước tiểu,
bạch cầu/nước tiểu, siêu âm bụng, xem xét chụp nội niệu tĩnh mạch, chụp bàng quang niệu đạo khi tiểu,
xạ hình thận với DMSA.
Kết quả: 66 trẻ thoả tiêu chí chọn bệnh, trong đó có 24 trẻ nhiễm trùng tiểu xác định. Tỉ lệ nam: nữ
là 1:1. Trẻ≤ 2 tuổi chiếm 54,2%. Sốt là triệu chứng thường gặp (62,5%) và trẻ ≤ 2 tuổi chiếm tỉ lệ 77,4%
trong nhóm trẻ sốt. Tiểu lắt nhắt, tiểu máu, tiểu mủ, tiểu đau chiếm tỉ lệ lần lượt 33,3%; 29,2%; 25%;
20,8%. Tỉ lệ cấy nước tiểu (+) ở trẻ LE (+) là 36,5%. Tỉ lệ cấy nước tiểu (+) ở trẻ Nitrite(+) là 50%. Hồng
cầu/nước tiểu(+) và protein/nước tiểu (+) có cùng tỉ lệ 41,7%. Tỉ lệ bạch cầu/nước tiểu chiếm 66,7%.
14/24 trẻ(58,3%) cấy nước tiểu (+) là E. coli. Tỉ lệ trẻ dị dạng đường niệu 25%, trào ngược bàng quang
niệu quản là 30,8%.
Kết luận: Ở trẻ nhỏ nhiễm trùng tiểu thường có sốt, quấy khóc, tiểu mủ. Tiểu máu thường gặp ở trẻ
lớn và tỉ lệ nam nhiều hơn nữ. Tiểu lắt nhắt, tiểu đau gặp ở cả hai lứa tuổi. E.coli là tác nhân gây bệnh
chủ yếu. 25% trẻ nhiễm trùng tiểu có dị dạng đường niệu và 30,8% có trào ngược bàng quang niệu quản.
SUMMARY
CLINICAL AND LABORATORY FINDINGS OF URINARY TRACT INFECTION IN
CHILDREN AT CHILDREN’ HOSPITAL 1, 2003-2004
Tu Thi Hoang Phuong; Vu Huy Tru
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 42 - 45
Objectives: Describing the clinical and laboratory findings of urinary tract infection(UTI) in children.
Design: Prospective, descriptive case series.
Methods: From July 2003 toJuly 2004, patients aged 1 month to 15 years old having urinary
symptoms and positive of LE or Nitrite in urinalysis were studied. C reactin protein, creatininemia, blood
culture, urine culture, WBC/hpf, abdominal ultrasound, and were considered IVP, VCUG, DMSA renal
scintigraphywere done. Clinical findings included fever, abdominal pain, flank pain, burning micturation,
dysuria, frequency, pyuria, hematuria, abnormal crying, diarrhea, vomiting.
Results: There were 66 patients who responsed standard study with 24 patients UTI. Of the patients,
male to female ratio was 1:1 with 54.2% were under 2 years old. Fever was the major symptom of illness
in 62.5% and 77.4% febrile patients under 2 years old. Ratio of frequency, hematuria, pyuria, burning
micturition were significantly seen in 33.3%; 29.2%; 25% and 20.8%. Other symptoms were occasionally
* Bệnh Viện Nhi đồng 1
** Bộ Môn Nhi, Đại Học Y Dược TP.HCM
42
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005
presented. Of the Leucocyte esterase(+) on urinalysis, positive urine cultures were account for 36.5%.
And of Nitrite(+), positive urine cultures were 50%.The ratio of WBC/hpf > 5 were found to be 66.7%.
Fourteen (58.3%) of the 24 causetive organisms isolated were Escherichia coli. The proportion of
abnormal renal tract were 25% and vesicoureteral reflux occurred 30.8%.
Conclusion: Fever, abnormal crying, pyuria were dominant in small children. Thus, hematuria was
usually presented in older and in male. Burning and frequent micturation were occurred in the two.
Escherichia coli was common organism. Abnormal renal tract and vesico-ureteral reflux were found in
25% and 30.8% of urinary tract infection.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm trùng tiểu (NTT) là bệnh lý thường gặp ở
trẻ em. Việc phát hiện và điều trị trể dẫn đến tổn
thương thận như sẹo thận, cao huyết áp, suy thận
mạn. Mặt khác, việc phát hiện sớm các dị dạng
đường niệu và trào ngược bàng quang niệu quản
nhằm ngăn ngừa nguy cơ nhiễm trùng tiểu tái phát.
Ngoài ra, triệu chứng nhiễm trùng tiểu ở trẻ nhỏ rất
đa dạng và không đặc hiệu nên dễ bỏ sót. Tiêu chuẩn
chẩn đoán nhiễm trùng tiểu dựa trên cấy nước tiểu,
nhưng tỉ lệ cấy nước tiểu dương tính còn thấp. Do đó,
chúng tôi muốn bước đầu mô tả đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng của nhiễm trùng tiểu ở trẻ em tại bệnh
viện Nhi đồng 1 từ tháng 7/2003-7/2004.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Tiền cứu mô tả hàng loạt ca.
Dân số nghiên cứu: trẻ >1 tháng đến 15 tuổi
nhập khoa Thận-bệnh viện Nhi đồng 1, có triệu
chứng gợi ý nhiễm trùng tiểu và có LE (+) hoặc Nit
(+) nhập vào khoa Thận. Tiêu chí đưa vào gồm 2
nhóm: 1/ chẩn đoán xác định nhiễm trùng tiểu dựa
trên kết quả cấy nước tiểu(+), 2/ chẩn đoán có thể
nhiễm trùng tiểu:đạt 1 trong 3 điều kiện (i) có vi
trùng trong nước tiểu nhưng không đạt đến chuẩn
chẩn đoán xác định và tiểu lắt nhắt/tiểu mủ / tiểu
khó; (ii) sốt và đau lưng / tiểu mủ; (iii)triệu chứng lâm
sàng gợi ý nhiễm trùng tiểu và tiểu mủ và dị dạng
niệu / trào ngược bàng quang niệu quản (siêu âm).
Tất cả trẻ này được siêu âm, CRP/máu,
creatinin/máu, cấy máu (nếu sốt cao), cấy nước tiểu,
bạch cầu/nước tiểu, siêu âm bụng, xem xét chụp nội
niệu tĩnh mạch, chụp bàng quang niệu đạo khi tiểu,
xạ hình thận với DMSA.
Phân tích số liệu
Số liệu thu thập sẽ được nhập và xử lý bằng phần
mềm thống kê SPSS 10.0.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU-BÀN LUẬN
Số lượng 66 bệnh nhi nhập khoa Thận gồm:
-chẩn đoán xác định nhiễm trùng tiểu:24 trẻ.
-chẩn đoán có thể nhiễm trùng tiểu: 42 trẻ.
Đặc điểm dịch tễ học
-Giới tính: Nam:Nữ = 1:1 (12 trẻ nam: 12 trẻ
nữ).
-Tuổi: trẻ ≤ 2 tuổi chiếm tỉ lệ 54,2%; trẻ>2 tuổi
chiếm 45,8%.
-Nơi cư trú: bệnh nhi thành thị:nông thôn =
58,3%:41,7%
-Thời điểm nhập viện của bệnh nhi phân bố đều
trong năm.
Triệu chứng lâm sàng
-Sốt: trẻsốt chiếm tỉ lệ 62,5%. Trẻ sốt cao chiếm
15/24 trẻ (46,7%). Trẻ ≤ 2 tuổi có triệu chứng sốt
chiếm tỉ lệ 77,4%. Triệu chứng sốt là dấu hiệu chiếm
tỉ lệ cao ở trẻ nhiễm trùng tiểu, đặc biệt ở trẻ nhỏ và
nó được xem như dấu hiệu lâm sàng cho sự tổn
thương nhu mô thận.
-Đau lưng và đau bụng là hai triệu chứng không
tìm thấy ở nhóm NTT xác định.
-Tiểu đau: triệu chứng tiểu đau chiếm tỉ lệ 20,8%
(5/24 trẻ). Tuy nhiên, theo nghiên cứu của T.K.
Bảng(1), trẻ tiểu đau chiếm 31,3% (64/204 trẻ).
-Tiểu lắt nhắt: chiếm tỉ lệ cao 33,3% (8/24 trẻ).
43
Mặt khác, ở lứa tuổi ≤ 2 tuổi, tiểu lắt nhắt là 22,6%.
Theo tác giả T.K. Bảng, tỉ lệ trẻ tiểu lắt nhắt là 28,9%
(59/204 trẻ)(1). Mặt khác, theo nghiên cứu của M.H.
Fallahzadeh và H.M. Alamdarlu, tỉ lệ này thấp hơn
(5,34%)(6).
-Tiểu khó không tìm thấy ở trẻ nào trong nhóm
NTT. Ngoài ra, tiểu khó theo nghiên cứu của Olli
Honkinen chiếm tỉ lệ thấp 2% (2/134 trẻ)(8), nhưng
theo T.K.Bảng(1) thì tỉ lệ này khá cao 26%(53/204 trẻ).
-Tiểu mủ, tiểu máu chiếm tỉ lệ cao lần lượt là
25%(6/24 trẻ) và 29,16% (7/24 trẻ). Trẻ ≤ 2 tuổi có
triệu chứng tiểu mủ chiếm tỉ lệ 35,5%.Tuy nhiên,
nghiên cứu của M.H. Fallazadeh và H.M.Alamdarlu(6)
ghi nhận tiểu mủ và tiểu máu chiếm tỉ lệ lần lượt
45% và 20%, có ý nghĩa thống kê.
-Quấy khóc: chiếm tỉ lệ thấp 3/24 trẻ (12,5%).
Ngoài ra, 22,6% trẻ ≤ 2 tuổi có triệu chứng quấy khóc.
Tuy nhiên, theo tác giả Olli Honkinen, trẻ có triệu
chứng quấy khóc là 46/131 trẻ (35,1%) và thường xảy
ra ở trẻ nhỏ hơn 12 tháng(8). Ngoài ra, nghiên cứu của
Ayse Ballat và L. Leighton Hill cũng ghi nhận trẻ
quấy khóc chiếm tỉ lệ 13/137 trẻ (9,5%)(4).
-Tiêu lỏng: Trẻ nhiểm trùng tiểu có tiêu lỏng
chiếm tỉ lệ thấp 1/24 trẻ (4,2%) và trẻ ≤ 2 tuổi. Theo
nghiên cứu của R.K. Kaushal và cộng sự(7) cũng ghi
nhận tiêu lỏng chiếm tỉ lệ thấp và xảy ra ở trẻ ≤ 2
tuổi. Tương tự với kết quả của chúng tôi, tác giả Ayse
Ballat và L. Leighton có 6/137 trẻ bị tiêu lỏng (4,4%)(4)
và tỉ lệ này trong nghiên cứu của T.K. Bảng là 14/204
trẻ (6,9%)(1).
-Ói: chiếm tỉ lệ thấp 4,2% (1/24 trẻ). Theo tác giả
T.K. Bảng, trẻ NTT có ói chiếm 22/204 trẻ (10,8%)(1).
Tác giả Ayse Ballat và L. Leighton Hill ghi nhận trẻ có
triệu chứng ói chiếm tỉ lệ cao hơn 19/137 trẻ
(13,9%)(4).
Cận lâm sàng
-Leucocyte esterase(LE) /nước tiểu: Tỉ lệ trẻ NTT
có LE(+)là 95,9%. Tuy nhiên, tỉ lệ cấy nước tiểu (+)
ở trẻ có LE (+) là 36,5%.
-Nitrite / nước tiểu: Tỉ lệ trẻ NTT có Nitrite (+) là
54,2%. Ngoài ra, tỉ lệ cấy nước tiểu(+) ở trẻ có Nitrite
(+) là 50%.
-Hồng cầu / nước tiểu: Tỉ lệ trẻ có hồng cầu/
nước tiểu chiếm 10/24 trẻ (41,7%). Ngoài ra, trẻ nam
có hồng cầu/ nước tiểu chiếm tỉ lệ 76,9%.
-Protein / nước tiểu: Trẻ có protein/ nước tiểu(+)
chiếm 10/24 trẻ (41,7%).
-Bạch cầu/ nước tiểu: Tỉ lệ trẻ có bạch cầu/nước
tiểu ≥ 5/ quang trường 40 là 16/24 trẻ (66,7%).
-Cấy nước tiểu: Trong 24 trẻ NTT, E. coli chiếm tỉ
lệ cao 58,3% (14/24 trẻ), Staphylococcus và
Morganella morganii cùng tỉ lệ 12,6% (3/24 trẻ),
Enterococcus và Acinetobacter cùng tỉ lệ 8,4% (2/24
trẻ). Nghiên cứu của Ayse Ballat ghi nhận ở bệnh nhi
dị dạng đường niệu –dục, E. coli chiếm 53,2% và
không dị dạng đường niệu-dục là 57,6%(5). Kết quả
kháng sinh đồ của chúng tôi nổi bật bởi sự kháng
thuốc của vi trùng đối với Cotrimoxazole (18/24 mẩu
cấy) và Ampicillin (24/24 mẩu cấy). Bên cạnh đó,
chúng tôi cũng ghi nhận sự nhạy cảm của vi trùng
với Nalidixic acid, Nitrofurantoin, Cefotaxim,
Gentamycin và Norfloxacin. Theo D. Prais và cộng sự
đã có kết quả tương tự, với độ nhạy cảm của
Ampicillin là 32% và Cotrimoxazole là 67%, Nalidixic
acid là 98% và Nitrofurantoin là 99%(9).
-Bạch cầu / máu: Phần lớn số lượng bạch cầu
/máu trong khoảng 5.000-15.000/mm3, tỉ lệ 70,8%
(17/24 trẻ).
-C-Reactin Protein(CRP): Trẻ NTT có CRP tăng
là 13/24 trẻ(54,2%). Trong nhóm trẻ sốt, CRP tăng
chiếm tỉ lệ 73%. Mặt khác, ở nhóm trẻ≤ 2 tuổi, tỉ lệ
trẻ có CRP tăng là 64,5%.
-Creatinin /máu: Đa số trẻ có creatinin/máu
trong giới hạn bình thường 23/24 trẻ (95,8%).
-Cấy máu: Hầu hết trẻ cấy máu âm tính.
-Siêu âm: Trong lô nghiên cứu, số trẻ có dấu
hiệu dị dạng niệu trên siêu âm là 17/66 trẻ với 23 dị
dạng(13 trẻ có 1 dị dạng, 2 trẻ có 2 dị dạng, 2 trẻ có
dị dạng). Trẻ NTT có dấu hiệu gợi ý dị dạng hệ niệu
trên siêu âm chiếm 6/24 trẻ (25%). Trẻ ở nhóm có
thể NTT thì tỉ lệ này là11/42 trẻ (26,2%). Các dị dạng
được gợi ý trên siêu âm gồm: thoát vị niệu quản, thận
ứ nước, thận đôi, thận đa nang, trào ngược bàng
44
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005
quang niệu quản. Ngoài ra, còn phát hiện dấu hiệu tụ
mủ vùng thận và quanh thận, sỏi niệu.
-Chụp bàng quang niệu đạo khi tiểu: Chỉ định
chụp bàng quang niệu đạo khi tiểu trong lô nghiên
cứu: trẻ nam NTT nhỏ hơn 1 tuổi, và/hoặc có dấu
hiệu bất thường trên siêu âm như: trào ngược bàng
quang niệu quản, hoặc dãn niệu quản,.. Có 18 trẻ
được chỉ định gồm 9 trẻ có bất thường gợi ý trên siêu
âm (4/ 9 trẻ thuộc nhóm NTT) và 9 trẻ nam nhiễm
trùng tiểu nhỏ hơn 1 tuổi. Như vậy, có 13/18 trẻ
thuộc nhóm NTT và 5/18 trẻ thuộc nhóm có thể NTT
được thực hiện chụp bàng quang niệu đạo khi tiểu.
Kết quả trào ngược bàng quang niệu quản ngược
dòng là 6/18 trẻ (33,3%). Trong 13 trẻ thuộc nhóm
NTT chụp xạ hình này, có 4/13 trẻ có trào ngược bàng
quang niệu quản (30,8%).
Với 2 phương pháp trên, tỉ lệ dị dạng niệu trong
nhóm NTT được xác định là 25% (6/24 trẻ) (có 2 trẻ
thực hiện 2 xét nghiệm).
- Xạ hình thận với DMSA: Chỉ định khi trẻ NTT có
sốt cao, CRP tăng cao, đặc biệt ở trẻ≤ 2 tuổi nhẳm xác
định tổn thương cấp tính nhu mô thận trong viêm đài
bể thận cấp hoặc nhằm phát hiện những bất thường
khu trú ở thận(sẹo thận). Trong lô nghiên cứu, mặc dù
số trẻ có chỉ định nhiều hơn nhưng chúng tôi chỉ thực
hiện được 3 trẻ do nhiều lý do khác nhau (thân nhân
thấy trẻ đã ổn định nên từ chối thực hiện, chi phí
cao...). Cả 3 trẻ đều nhỏ hơn 2 tuổi và 1/3 trẻ thuộc
nhóm NTT. Tuy nhiên, không phát hiện tổn thương
trên thận trên xạ hình với DMSA.
Các dị tật đường niệu
Trong lô nghiên cứu, số trẻ được phát hiện dị tật
đường niệu là17/66 trẻ (chiếm tỉ lệ 25,7%) bao gồm
13/66 trẻ (19,7%) có dị tật đường niệu đơn thuần,
2/66 trẻ có 2 dị tật đường niệu kết hợp (tỉ lệ 3%), 2/66
trẻ có 3 dị tật kết hợp (tỉ lệ 3%). Tuy nhiên, với nhóm
NTT thì tỉ lệ dị dạng đường niệu được phát hiện là
25% (6/24 trẻ). Ngoài ra, số trẻ nam NTT có hẹp da
qui đầu là 9/19trẻ (chiếm 47,3%).
Các bệnh, tật khác đi kèm
Số trẻ NTT có tiêu lỏng đi kèm là 1/24 trẻ (4,2%)
và không phát hiện trẻ nào có tật khác đi kèm.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
- Sốt là triệu chứng thường gặp trong NTT. Cần
nghĩ đến nguyên nhân NTT khi chưa thấy nơi nhiễm
trùng.
- Tiểu đau, tiểu máu, tiểu mủ là những triệu
chứng thường gặp trong NTT.
- LE và Nitrite/nước tiểu có vai trò tầm soát nhưng
cấy nước tiểu là quan trọng.
- Siêu âm bụng: tầm soát nhanh, chi phí thấp,
giúp phát hiện dị tật đường niệu và trào ngược bàng
quang niệu quản.
- Giáo dục thân nhân và bệnh nhân về việc dùng
kháng sinh không đúng chỉ định là cần thiết vì gây
hiện tượng kháng thuốc và ảnh hưởng kết quả xét
nghiệm.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trần Kim Bảng (1998),”Tình hình nhiễm trùng tiểu
nhập khoa Tim Thận và khoa Ngoại bệnh viện Nhi
đồng 1”, Kỷ yếu công trình nghiên cứu nhi khoa hội
Nhi khu vực phía Nam lần 5, tr. 115-120
2. Vũ Huy Trụ(2004),”Nhiễm trùng tiểu ở trẻ em”,Nhi
khoa chương trình sau đại học,nhà xuất bản Y học,
tr.142-150
3. Andrews S J, Brooks P T, Han bury D C, King C M,
Prendegast C M, Boustead G B, McNicholas T A
(2002),”Ultrasonotraphy and abdominal radiography
versus intravenous urography in investigation of
urinary tract infection in men: prospective incident
cohort study”(2002), BMJ, 324, pp1-6
4. Ballat A, Hill LL (1999), ”Nosocomial urinary tract
infection in children ”, Tr. J. of Medical Sciences, 29,
pp 51-57
5. Ballat A, Hill LL (1999), ”Genitourinary abnormalities
in children with urynary tract infection”,Tr. J. of
Medical Sciences, 29, pp 59-63
6. Fallahzadeh M H, Alamdarlu H M (1999), ”Prevalence
of urinary tract infection in preschool febril children”,
Irn J Med Sci, 24, pp35-39
7. Kaushal R.K., Sal SB, Sharma V.K. (2003),”Urinary
tract infection among children presenting with
fever”,Indian Pediatrics, 40, pp269-270
8. Honkinen O, Jahnukainen T, Mertsola J, Eskola J,
Ruuskanen O (2000),” Bacteremic urinary tract
infection in children”, Pediatr Infect Dis J, 19,630-4
9. Bachur R (2004),”Pediadric urinary tract infection”,
Cli. Ped. Emerg. Med.,5, pp28-36
45
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- dac_diem_lam_sang_can_lam_sang_nhiem_trung_tieu_o_tre_em_tai.pdf