Đề tài Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh không có Gammaglobuline máu liên kết nhiễm sắc thể giới tính X – Nguyễn Thị Vân Anh

TCNCYH 117 (1) - 2019 93 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH KHÔNG CÓ GAMMAGLOBULINE MÁU LIÊN KẾT NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH X Nguyễn Thị Vân Anh1, Lê Thị Minh Hương1, Lê Thanh Hải1, Vũ Văn Quang2, Nguyễn Thanh Bình1,3, Ngô Diễm Ngọc1, Nguyễn Phương Mai1, Thục Thanh Huyền1, Nguyễn Ngọc Quỳnh Lê1 1Bệnh viện Nhi Trung ương; 2Trường Đại học Y Dược Hải Phòng; 3Trường Đại học Y Hà Nội Suy giảm miễn dịch bẩm sinh thể không có Gammaglobulin máu liên kết giới tính X (XLA) là bệnh bẩm sinh di truyền do đột biến nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X, gây nhiễm khuẩn nặng, tái diễn thậm chí tử vong. Bệnh có thể chữa được nếu được chẩn đoán sớm và điều trị bằng truyền Gammaglobulin máu định kì thích hợp. Nghiên cứu mô tả 20 bệnh nhân từ 19 gia đình được chẩn đoán bệnh XLA tại bệnh viện Nhi Trung Ương, giải trình tự gene bằng phương pháp Sanger sequencing in Seattle Children’s Hospital. Tuổi trung bình là 7,7 tuổi (từ 2 - 16,5 tuổi), khởi phát nhiễm trùng trung bình lúc 9,1 tháng; 60% bệnh nhân được chẩn đoán trước 5 tuổi. Các bệnh nhiễm trùng thường gặp trước khi trẻ được chẩn đoán là: nhiễm khuẩn đường hô hấp (95%, trong đó có 70% viêm phổi, 75% viêm tai giữa), 55% bệnh nhân đã từng nhiễm khuẩn nặng (nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm não). 55% bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh. Nồng độ IgG trung bình trước chẩn đoán là 0,58 g/L, số lượng tế bào lympho B trung bình là 15,45 tế bào/mm3. Đột biến gen BTK được tìm thấy ở 17/20 bệnh nhân. Triệu chứng nhiễm khuẩn hô hấp tái diễn, nhiễm khuẩn nặng và tiền sử gia đình có người mắc bệnh XLA hoặc tử vong sớm do nhiễm khuẩn nặng là dấu hiệu quan trọng để nghĩ tới bệnh XLA. Từ khoá: suy giảm miễn dịch bẩm sinh, thiếu hụt miễn dịch dịch thể, bệnh XLA, Bệnh Bruton Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Thị Vân Anh, Bệnh viện Nhi Trung ương Email: bacsivananh@yahoo.com Ngày nhận: 18/10/2018 Ngày được chấp thuận: 20/11/2018 I. ĐẶT VẤN ĐỀ Không có gammaglobulin di truyền liên kết giới tính X (X-linked Agammaglobulinemia - XLA) là bệnh di truyền do đột biến gene Btk nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X ở vị trí Xq 21.3 - q 22 [1; 2]. Đột biến này gây nên giảm hoặc mất chức năng của protein Btk khiến cho tế bào lympho B không thể biệt hóa hoặc trưởng thành được, dẫn đến cơ thể bị thiếu hụt hoặc không có kháng thể [3]. Do đó, người bệnh thường xuyên bị nhiễm khuẩn sớm, nặng và tái diễn thường xuyên. Đa số các bệnh nhân không được chẩn đoán hoặc chẩn đoán muộn, dẫn tới nhiều biến chứng và di chứng nặng nề [4]. Tỷ lệ mắc bệnh XLA thay đổi ở nhiều quần thể nghiên cứu khác nhau. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ này là 11,25 trên 100.000 dân [5]. Chẩn đoán bệnh dựa trên các dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn tái diễn, nồng độ kháng thể giảm nặng trong máu ngoại vi và số lượng tế bào lympho B giảm dưới 2%. Chẩn đoán xác định được thiết lập khi có kết quả đột biến gene BTK [6]. Trên thế giới, bệnh nhân XLA đã được chẩn đoán và nghiên cứu từ những năm 50 của thế kỉ XX. Đa số các bệnh nhân XLA được phát hiện sớm, điều trị kịp thời và có cuộc sống tương đối khỏe mạnh. Tại Việt Nam, có rất ít các báo cáo về bệnh XLA. Năm 2010, trẻ bị bệnh XLA đầu tiên được chẩn đoán sơ bộ bằng xét nghiệm định lượng 94 TCNCYH 117 (1) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC kháng thể và xác định dấu ấn màng tế bào. Điều này cho thấy thực tế là nhiều bệnh nhân XLA không được chẩn đoán, chuẩn đoán muộn hoặc nhầm. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của trẻ mắc bệnh không có gammaglobulin máu liên kết giới tính X (XLA) tại Bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Phân tích xét nghiệm miễn dịch và phân tích đột biến gen Bruton Tyrosine Kinase ở các đối tượng nghiên cứu trên. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng 1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Chúng tôi áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh không có gammaglobulin di truyền liên kết giới tính X (XLA) theo tiêu chuẩn của European Society for Immunodeficiencies năm 1999 [6]. - Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định: bệnh nhân nam có số lượng tế bào lympho B CD19+ ≤ 2% và ít nhất một tiêu chuẩn sau: + Tìm thấy đột biến trên gen Btk (Bruton tyrosine kinase). + Anh, em trai cùng mẹ của bệnh nhân, cậu và bác trai bên mẹ, hoặc cháu trai bên mẹ có số lượng tế bào lympho B CD19+ ≤ 2%. + Không có Btk mRNA trong mẫu phân tích mARN của bạch cầu hạt trung tính và bạch cầu đơn nhân theo phương pháp Northern blot analysis. + Không có protein Btk trong tế bào bạch cầu mono hoặc tiểu cầu. - Tiêu chuẩn chẩn đoán gần chắc chắn (possible): Bệnh nhân nam có số lượng tế bào lympho B CD19+ ≤ 2% và ít nhất một tiêu chuẩn sau: + Xuất hiện các đợt nhiễm vi khuẩn tái diễn trong năm năm đầu đời. + Nồng độ IgG, IgM và IgA ≤ - 2 độ lệch chuẩn với nồng độ ở trẻ bình thường cùng lứa tuổi. + Không có kháng thể kháng hồng cầu Anti -A và Anti-B trong máu và/hoặc đáp ứng kém với vaccine. 1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: một trong các tiêu chuẩn sau - Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch thứ phát do HIV, thuốc hoặc hóa chất. - Bệnh nhân hoặc người nhà không chấp thuận tham gia nghiên cứu. 1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: nghiên cứu thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 6/2015 đến tháng 6/2017. 2. Phương pháp 2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả. 2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: lựa chọn tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán; chúng tôi có được 20 bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu. 2.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu - Mỗi bệnh nhân có 1 bệnh án thống nhất để thu thập thông tin. - Tiền sử bản thân: khai thác tuổi khởi phát nhiễm khuẩn, cơ quan nhiễm khuẩn, tần suất và vị trí nhiễm khuẩn, tại tất cả các cơ quan, mức độ nặng, di chứng, ảnh hưởng tới phát triển thể chất. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn như: viêm phổi, viêm khớp, viêm tai giữa, viêm não màng não, nhiễm khuẩn ngoài da, áp xe cơ, nhiễm khuẩn huyết, viêm não màng não, dựa vào chẩn đoán của các bác sỹ tại nơi bệnh nhân được thăm khám. Chỉ có biểu hiện nhiễm khuẩn trên (viêm muĩ họng, viêm thanh quản) là chủ quan của bệnh nhân. TCNCYH 117 (1) - 2019 95 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC - Tiền sử gia đình: bệnh nhân có anh trai hoặc em trai hoặc có anh/em họ là nam giới - con của em gái hoặc chị gái của mẹ; em trai hoặc anh trai của mẹ được chẩn đoán bệnh Không có Gammaglobulin máu liên kết nhiễm sắc thể giới tính X hoặc nhiễm khuẩn nặng, tái diễn và tử vong từ khi còn nhỏ do. - Khám lâm sàng: phát hiện các biểu hiện, cơ quan nhiễm khuẩn, các di chứng về thần kinh, hô hấp. Khám dấu hiệu thực thể: thiểu sản Amydal và hệ hạch bạch huyết ngoại vi. - Cận lâm sàng: • Nồng độ Immunoglobulin Định lượng các Immunoglobulin: IgG, IgA, IgM bằng kỹ thuật miễn dịch đo độ đục trên hệ thống xét nghiệm hóa sinh tự động AU 2700. Nồng độ IgG, IgA, IgM được tính tại thời điểm bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu (khi chưa được điều trị truyền Gammaglobulin tĩnh mạch). • Phân tích lympho dưới nhóm: Số lượng tuyệt đối cũng như tỷ lệ phân bố theo phần trăm các tế bào lympho B (CD19+) và lympho T (CD3+; CD4+; CD8+) ở máu ngoại vi được phân tích bằng máy dòng chảy tế bào 3 màu FACSCalibur và xử lý với phần mềm Cell Quest software (BD Biosciences PharMingen). Số lượng tế bào lympho B được tính tại thời điểm bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu (khi chưa được điều trị truyền Gammaglobulin tĩnh mạch). • Phân tích gen: genomic DNA được tách từ máu ngoại vi của bệnh nhân sau đó gửi phân tích tại bệnh phẩm được thực hiện tại bệnh viện trẻ em Seattle - Hoa Kỳ từ tháng 5 tới tháng 7 năm 2017. 3. Xử lý số liệu: Xử lý trên phần mềm SPSS 20.0 để tính các tỉ lệ; ABI system software để phân tích kết quả giải trình tự gen; so sánh kết quả giải trình tự gen với ngân hàng gen trực tuyến để tìm đột biến. 4. Đạo đức nghiên cứu Bệnh nhân và người nhà tham gia nghiên cứu một cách tự nguyện. Nghiên cứu được tiến hành trung thực và chính xác. Nghiên cứu sẽ được thông qua Hội đồng y đức của Bệnh viện Nhi Trung ương tháng 1 năm 2016. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được chẩn đoán xác định bệnh, từ đó trẻ sẽ được điều trị, chăm sóc, theo dõi và quản lý theo phác đồ và chương trình điều trị của bệnh viện. Những bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn nghiên cứu hoặc từ chối nghiên cứu vẫn được khám, điều trị đầy đủ. III. KẾT QUẢ Chúng tôi có 20 bệnh nhân từ 19 gia đình khác nhau đã được chẩn đoán bệnh không có gammaglobulin di truyền liên kết giới tính X. Bảng 1. Triệu chứng nhiễm khuẩn lần đầu Vị trí nhiễm khuẩn n % Viêm phổi 9 45,0 Viêm tai giữa 6 30,0 Viêm đường hô hấp trên 2 10,0 Viêm não-màng não 1 5,0 Ỉa chảy nhiễm khuẩn 1 5,0 Áp xe da, cơ 1 5,0 Tổng: 20 100 96 TCNCYH 117 (1) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Trong số 20 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh do nhiễm khuẩn, bệnh nhiễm trùng đầu tiên trẻ thường mắc nhất là viêm phổi (45%), tiếp đó là viêm tai giữa (30%), tiếp đó là nhiễm khuẩn hô hấp trên khác và ỉa chảy nhiễm khuẩn. Bảng 2. Tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm khuẩn trước khi được chẩn đoán bệnh Tình trạng nhiễm khuẩn n % Viêm thanh quản, viêm đường hô hấp trên 19 95 Viêm tai giữa 15 75 Viêm phổi 14 70 Viêm khớp gối có mủ hoặc ko có mủ 8 40 Ỉa chảy 7 35 Viêm màng não hoặc viêm não màng não 6 30 Nhiễm khuẩn huyết 6 30 Nhiễm khuẩn da hoặc viêm mô tế bào 6 30 Nhiễm khuẩn da 5 25 Chậm lớn tại thời điểm đc chẩn đoán 5 25 Nhiễm khuẩn sau tiêm vaccine 2 10 Co giật do sốt cao 1 5 Mắc bệnh Tay – chân - miệng 1 5 Giãn phế quản 1 5 Bệnh phổi mạn 1 5 Tiền sử gia đình * 11 55 Viêm đường hô hấp (viêm đường hô hấp trên và viêm phổi) là triệu chứng thường gặp nhất (95%), tiếp đó là viêm tai giữa (70%), đặc biệt nhiễm khuẩn huyết rất cao (55%). Bảng 3. Tuổi và tuổi chẩn đoán, điều trị của bệnh nhân Các chỉ số Trung bình (tháng) Khoảng dao động (tháng) Tuổi hiện tại 154 24 - 176 Tuổi bắt đầu bệnh 9,1 1 - 27 Tuổi chẩn đoán 54,7 6 - 153 Thời gian chậm chẩn đoán 45,6 5 - 152 Tuổi bắt đầu IVIG 54,9 6 - 153 TCNCYH 117 (1) - 2019 97 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Tuổi khởi phát bệnh trung bình là 9,1 tháng; có những bệnh nhân khởi phát đợt nhiễm khuẩn đầu tiên sau 3 tuổi. Tuổi chẩn đoán trung bình của bệnh nhân là 54 tháng, muộn hơn tuổi khởi phát bệnh 45 tháng. Có 11/20 trẻ có tiền sử gia đình có người được chẩn đoán XLA, trong đó có 7 bệnh nhân có tiền sử đã có người cậu, bác trai ruột mất vì nhiễm trùng nặng, 6/31 bệnh nhân có anh hoặc em trai, anh hoặc em họ bên mẹ được chẩn đoán XLA hoặc tử vong do nhiễm khuẩn. Bảng 4. Nồng độ gammaglobuline và số lượng tế bào lympho B trước chẩn đoán Các chỉ số Trung bình Khoảng dao động IgG trước chẩn đoán (g/L) 0,58 0 - 3,17 IgA trung bình trước chẩn đoán (g/l) 0,05 0 - 0,35 IgM trung bình trước chẩn đoán (g/l) 0,18 0 - 0,82 Số lượng tế bào lympho B (tế bào/mm3) 15,5 0 - 78 Tế bào lympho B (%) 0,28 0 - 1 Nồng độ IgA, IgM, IgG trong máu của bệnh nhân đều giảm nặng. Một số trường hợp IgG trong giới hạn bình thường nhưng IgA, IgM của bệnh nhân đó đều giảm nặng. Tất cả bệnh nhân đều có số lượng tế bào lympho B dưới 2%. Dạng đột biến lệch khung dịch mã chiến tỷ lệ cao nhất với 35%, đứng thứ 2 là các đột biến vô nghĩa 20% và đột biến sai nghĩa đều chiếm tỷ lệ 15%. Hình 2. Các dạng đột biến ở đối tượng nghiên cứu IV. BÀN LUẬN Chúng tôi phân tích các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của 20 bệnh nhân XLA từ 19 gia đình khác nhau tại Việt Nam cho thấy, triệu chứng nhiễm trùng hay gặp nhất là viêm đường hô hấp trên và viêm phổi (95%), tiếp đó là viêm tai giữa (14/20). Kết quả tương tự các nghiên cứu tại Hoa Kỳ [9]. Tỷ lệ viêm 98 TCNCYH 117 (1) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC khớp gối nhiễm khuẩn hoặc vô khuẩn cao (8/20) so với các nghiên cứu tại Trung Quốc, Hồng Kong, Hoa Kỳ hay tại Tây Ban Nha, tỷ lệ viêm khớp gối dao động từ 7 tới 29% [8 - 11]. Điều này có thể do trong các nghiên cứu khác chỉ tính tới viêm khớp gối nhiễm khuẩn. Trong khi nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân có viêm khớp gối hầu hết không được chọc dịch khớp gối để xét nghiệm mà dựa trên triệu chứng lâm sàng nên có thể bao gồm những bệnh nhân viêm khớp vô khuẩn. Tỷ lệ viêm khớp gối cao ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu có thể cho thấy viêm khớp gối là một dấu hiệu lâm sàng quan trọng, khi kết hợp với tiền sử hoặc triệu chứng lâm sàng khác có thể giúp phát hiện và chẩn đoán sớm bệnh XLA. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có hai bệnh nhân mắc bệnh sởi mặc dù cả hai bệnh nhân đã tiêm phòng sởi đầy đủ theo lịch. Điều này chứng tỏ, trẻ không có khả năng sản xuất kháng thể chống lại virus sau khi tiêm phòng nên không có tác dụng bảo vệ cơ thể. Viêm não và viêm màng não là những bệnh nhiễm trùng nặng ở những bệnh nhân bị XLA với các biểu hiện mãn tính: tổn thương thần kinh kéo dài, thoái triển thần kinh. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân đã từng mắc viêm não và viêm màng chiếm 30% (6/20 bệnh nhân). Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu khác trên thế giới [8; 9; 11]. Về tiền sử gia đình, 55% bệnh nhân có tiền sử gia đình có người được chẩn đoán là suy giảm miễn dịch thể dịch và/hoặc mất sớm vì nhiễm khuẩn nặng. Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử gia đình của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Winkelstein tại Mỹ là 41%, nghiên cứu của Esenboga ở Thổ Nhĩ Kỳ là 47%, của Zang tại Trung Quốc là 23,8% [9 - 11]. Kết quả ở bảng 3 cho thấy, bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn lần đầu lúc 9,1 tháng (sớm nhất bắt đầu lúc 1 tháng, muộn nhất là 27 tháng). 14/20 bệnh nhân biểu hiện triệu chứng trước 1 tuổi. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được chẩn đoán trung bình lúc 54,7 tháng. Kết quả của chúng tôi tương tự với nghiên cứu tại Hàn Quốc trên 19 bệnh nhân, tuổi chẩn đoán trung bình là 58,7 tháng [7], sớm hơn ở Trùng Khánh - Trung Quốc 92,2 tháng [8]. Tuy nhiên, bệnh nhân của chúng tôi đang được chẩn đoán muộn hơn nhiều so với các nước khác như tại Mỹ: 35 tháng [9]. Nồng độ Immunoglobuline: từ Bảng 4 cho thấy một bệnh nhân có chỉ số IgG tại thời điểm chẩn đoán trong giới hạn bình thường; tuy nhiên, IgA, IgM của bệnh nhân này giảm rất nặng (lần lượt là 0,03 và 0,07 g/L). Đối chiếu với lâm sàng, bệnh nhân này được chẩn đoán lúc 14 tháng tuổi với biểu hiện nhiễm khuẩn tái diễn, và số lượng tế bào lympho B dưới 1% cũng phù hợp với chẩn đoán và phát hiện đột biến trên gen BTK. Đây là dạng không điểu hình của bệnh XLA, đã được báo cáo ở nhiều nghiên cứu khác như nghiên cứu tại Ý hoặc các báo cáo ca bệnh ở Anh [12; 13]. Tất cả 19 bệnh nhân còn lại (95%) có nồng độ IgA, IgM, IgG giảm dưới -2SD so với tuổi. Như vậy, cùng với các dấu hiệu lâm sàng gợi ý, xét nghiệm nồng độ kháng thể IgA, IgM, IgG sẽ cung cấp bằng chứng quan trọng giúp định hướng tới bệnh XLA. Dấu ấn miễn dịch bằng phương pháp dòng chảy tế bào (flow cytometry): Chúng tôi phân tích tế bào lympho B thông qua dấu ấn miễn dịch CD19 trên bề mặt tế bào. Kết quả cho thấy hầu hết các bệnh nhân có tỉ lệ tế bào lympho B rất thấp, từ 0 đến 1%, trung bình là 0,28%. Đối chiếu với tiêu chuẩn chẩn đoán, tất cả 20 bệnh nhân đều có khả năng cao mắc XLA. Tuy nhiên, việc chẩn đoán xác định cần dựa trên phân tích đột biến gen Btk. TCNCYH 117 (1) - 2019 99 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Đột biến gen Btk: Bệnh suy giảm miễn dịch thể không có gammaglobulin máu có thể do gen do đột biến gen Btk nằm trên nhiễm sắc thể X (bệnh XLA) hoặc có thể do đột biến khác nằm trên nhiễm sắc thể thường. Do vậy, việc phân tích gen Btk là cần thiết để chẩn đoán xác định bệnh XLA, làm cơ sở cho công tác tư vấn di truyền. Từ hình 1 cho thấy có 17 bệnh nhân tìm được đột biến, trong đó dạng đột biến dịch khung chiếm tỉ lệ cao nhất. Kết quả này tương tự với các đột biến được công bố trong nghiên cứu tại Trung Quốc của Chen và cộng sự trên 174 bệnh nhân phát hiện 126 đột biến trên gen Btk trong đó 48 (38,10%) bệnh nhân có đột biến sai nghĩa, 29 (23,02%) bệnh nhân có đột biến dịch khung, 23 (18,25%) bệnh nhân có đột biến vùng cắt nối exon/intron, 21 (16,67%) bệnh nhân có đột biến vô nghĩa và 5 (3,97%) bệnh nhân có đột biến mất đoạn lớn [14]. Ba bệnh nhân không tìm thấy đột biến (trong đó có một cặp anh em) đều có mẹ không tìm thấy đột biến mặc dù lâm sàng và số lượng tế bào lympho B < 2 % phù hợp với tiêu chuẩn chẩn đoán có thể của bệnh XLA. Hiện tượng này có thể được giải thích bằng rối loạn tương tác gen trong quá trình dịch mã, tương tác giữa gen với môi trường, và trong trường hợp hiếm gặp hơn là đột biến gen trên nhiễm sắc thể thường ví dụ như gen BLNK mã hoá B cell linker protein. IV. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 20 bệnh nhân XLA cho phép chúng tôi thấy hầu hết các bệnh nhân bị nhiễm khuẩn sớm, nặng, tái phát thường xuyên nhưng được chẩn đoán bệnh muộn. Đa số các bệnh nhân đều có tiền sử gia đình gợi ý. Về các xét nghiệm, hầu hết các bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch dịch thể nghiêm trọng, tỉ lệ tế bào B < 1%. Có 17 bệnh nhân tìm được đột biến gen Btk, chủ yếu là đột biến dịch khung. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. D Vetrie, I Vorechovsky, Al Sideras P Et (1993). The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases. Nature, 361, 226 - 233. 2. P Sideras, Cie Smith (1995). Molecular and cellular aspects of X-linked agammag- lobulinemia. Adv Immunol, 59, 135 - 223. 3. G Manning, Db Whyte, Al Martinez R Et (2002). The protein kinase comple- ment of the human genome. Science, 298, 912 - 1934. 4. Fried A. J., Bonilla F. A (2009). Patho- genesis, diagnosis, and management of pri- mary antibody deficiencies and infections. Clin Microbiol Rev, 22(3), 396 - 414. 5. Jm Boyle, Rh Buckley (2007). Popula- tion prevalence of diagnosed primary immuno- deficiency diseases in the United States. J Clin Immunol, 27(5), 497 - 502. 6. Conley Mary Ellen, Notarangelo Luigi D., Etzioni Amos (1999). Diagnostic Criteria for Primary Immunodeficiencies. Clinical Im- munology, 93, 190 - 197. 7. Chun Jin-Kyong, Lee Taek Jin, Song Jae Woo et al (2008). Analysis of Clinical Presentations of Bruton Disease: A Review of 20 Years of Accumulated Data from Pediatric Patients at Severance Hospital. Yonsei Medi- cal Journal, 49(1), 28 - 36. 8. Lee P. P., Chen T. X., Jiang L. P et al (2010). Clinical characteristics and genotype- phenotype correlation in 62 patients with X- linked agammaglobulinemia. J Clin Immunol, 30(1), 121 - 131. 9. Ja Winkelstein, Mc Marino, Hm Leder- man (2006). X-linked agammaglobulinemia: 100 TCNCYH 117 (1) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC report on a United States registry of 201 pa- tients. Med Baltim, 85, 193 - 202. 10. Zhang Z. Y., Zhao X. D., Jiang L. P. et al (2010). Clinical characteristics and molecu- lar analysis of 21 Chinese children with con- genital agammaglobulinemia. Scand J Immu- nol, 72(5), 454 - 459. 11. Esenboga Saliha, Ayvaz Deniz Çag- Das (2018). Clinical and Genetic Features of the Patients with X-Linked Agammaglobuline- mia from Turkey: Single Center Experience. Scandinavian Journal of Immunology, 87, 1 - 8. 12. A Plebani, A Soresina, Al Rondelli R Et (2002). Clinical, immunological, and mo- lecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agam- maglobulinemia: An Ital- ian multicenter study. Clin Immunol, 104, 221 - 230. 13. B Gaspar H, M Ferrando, I Caragol et al (2000). Kinase mutant Btk results in atypical X-linked agammaglobulinaemia phe- notype, Clin. Exp. Immunol, 120, 346 - 350. 14. Chen Xia-Fang, Wang Wei-Fan, Zhang Yi-Dan et al (2016). Clinical character- istics and genetic profiles of 174 patients with X-linked agammaglobulinemia. Medicine, 95 (32), e 4544. Summary CLINICAL, LABORATORY STUDIES OF X-LINKED AGAMMAGLOBULINEMIA Primary immunodeficiency including XLA is a genetic congenital disease caused by a mutation located on the chromosome X. It usually causes severe, recurrent, and even fatal infections. The prognosis is quite good if patients are diagnosed early and treated regularly. The genomes of twenty patients from 19 unrelated families were diagnosed with XLA by physicians at the National Children's Hospital, Hanoi were analysed for the BTK gene by Sanger sequencing in Seattle Children’s Hospital. Mean patient age was 7.7 years with onset of symptoms at 9.1 months; 60% patients were diagnosed before age 5 years. 95% patient had recurrent URI's (70% experienced pneumonia, 75% experienced media otitis) and 55% patient suffered severe infections (including sepsis, meningitis, encephalitis). 55% cases had positive family histories (brother of patient, maternal uncle, or patient’s maternal family had one more men die because of recurrent infections or severe infections. Mean IgG level was 0.58 g/L, mean B-cell number was 15.45 cells/mm3. BTK gene mutations were identified in 17/20 patients. Symptoms of recurrent respiratory tract infections, severe infections and family history of people with primary Immunodeficiency congeni- tal immunodeficiency or X-linked agammaglobulinemia or died at infancy due to severe infection are important signs for diagnosis. Keyword: primary immunodeficiency, Agammaglobulinemia, X-linked agammaglobuline- mia, XLA, Bruton