Đáp ứng sinh học phân tử ở bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung nạp imatinib được điều trị với nilotinib

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 Nghiên cứu Y học 145 ĐÁP ỨNG SINH HỌC PHÂN TỬ Ở BỆNH NHÂN BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY GIAI ĐOẠN MẠN KHÁNG HOẶC BẤT DUNG NẠP IMATINIB ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ VỚI NILOTINIB Phù Chí Dũng*, Châu Thúy Hà*, Phan Thị Xinh** TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá đáp ứng sinh học phân tử ở bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung nạp Imatinib được điều trị với Nilotinib. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung nạp Imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2017, không có đột biến kháng thuốc hoặc có đột biến còn nhạy với Nilotinib. Mô tả hàng loạt ca, tiến cứu. Kết quả: 127 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu. 4,3% bệnh nhân đạt PCyR ở tháng thứ 3. 12% bệnh nhân đạt CCyR ở tháng thứ 6. 18,8% bệnh nhân đạt MMR ở tháng thứ 12 và 15% đạt MR4 ở tháng thứ 18. Kết luận: Nilotinib có hiệu quả điều trị cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp Imatinib. Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, kháng imatinib, bất dung nạp imatinib, nilotinib. ABSTRACT MOLECULAR RESPONSE IN CHRONIC PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENTS RESISTANCE OR INTOLERANCE TO IMATINB WERE TREATED WITH NILOTINIB Phu Chi Dung, Chau Thuy Ha, Phan Thi Xinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 22 - No 6- 2018: 145 – 150 Objectives: Evaluation molecular response in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase after imatinib resistance or intolerance treated with nilotinib. Subjects - Method: Patients were diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase with BCR/ABL fusion gene or Philadelphia chromosome positive from 1/2015 to 12/2017 in Blood Transfusion and Hematology Hospital, Ho Chi Minh City. These patients were resistant or intolerant to Imatinib therapy without ABL kinas domain mutation or with mutations still sensitive to Nilotinib. Prospective case series. Results: 127 patients were included in this study. At 3 months, rate of partial cytogenetic response was 4.3%. 12% of patients have complete cytogenetic response in 6 months. 18.8% of patients have major molecular response at 12 months and 15% have deep molecular (MR4) at 18 months. Conclusions: Nilotinib is effective in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase after resistance or intolerance to Imatinib. Key words: Chronic myeloid leukemia, Imatinib resistance or intolerance, nilotinib. ĐẶT VẤN ĐỀ Sự ra đời của Imatinib đã thiết lập phương thức điều trị nhắm trúng đích BCR-ABL như một điều trị tiêu chuẩn, tạo một bước tiến khá dài trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Tuy nhiên, trong cập nhật mới nhất sau 8 năm theo * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.Hồ Chí Minh, **Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS.CKII. Phù Chí Dũng ĐT: 0908 428 858 Email: chidungyk85@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 146 dõi của nghiên cứu IRIS, ít nhất có đến 37% người bệnh điều trị với Imatinib có kết quả chưa như mong muốn: 17% không đạt được đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn, 15% mất đáp ứng di truyền tế bào đã đạt trước đó và 5% người bệnh bất dung nạp với Imatinib(5). Sau khi nghiên cứu được các cơ chế kháng thuốc, hàng loạt thuốc ức chế Tyrosine kinase thế hệ 2 được đưa vào nghiên cứu. Hiện nay có 4 thuốc thế hệ 2 được đưa vào ứng dụng lâm sàng thực tế đó là: Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib và Ponatinib. Tuy nhiên do điều kiện kinh tế, nên hiện nay người bệnh kháng thuốc tại Việt Nam chỉ tiếp cận được với thuốc Nilotinib, là một dẫn xuất phenylamino-pyrimidin, được thiết kế dựa trên cấu trúc tinh thể của Imatinib. Imatinib có ái lực cao đối với ABL kinase, ức chế BCR-ABL kinase bằng cách liên kết với cấu hình bất hoạt, không phosphoryl hóa của kinase, do đó làm giảm cấu hình hoạt tính phosphoryl hóa, cần thiết cho ATP gắn kết. Điều này ngăn chặn dẫn truyền tín hiệu, làm mất khả năng tăng sinh và mất sự ức chế apoptosis của tế bào. Khảo sát cấu trúc không gian vùng ABL kinase mà Imatinib gắn kết, các nhà nghiên cứu giả thuyết rằng tính chọn lọc và hiệu lực của Imatinib còn có thể cải thiện hơn nữa bằng cách lấp đầy vị trí gắn kết này hiệu quả hơn nhờ tận dụng tính ưa lipid. Dựa trên nguyên tắc này, Nilotinib được thiết kế để duy trì liên kết với cấu hình bất hoạt của ABL kinase. Bằng cách thay thế phân tử N- methylpiperazine có trong Imatinib bằng một phenyl gắn trifluoromethyl và imidazole, hiệu lực của Nilotinib tăng đáng kể nhờ giảm số lượng liên kết hydro (4 liên kết hydro so với 6 liên kết trong Imatinib). Những thay đổi cấu trúc này giúp Nilotinib có ái lực và hoạt động ức chế kinase BCR-ABL lớn hơn so với Imatinib. Ngoài ra, sự khác biệt về cấu trúc giữa Nilotinib và Imatinib làm sự dung nạp chéo giữa hai loại thuốc trở nên tối thiểu ở bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy(2). Nilotinib có khả năng phủ nhiều đột biến vốn gây kháng với Imatinib và gần đây đã được khuyến cáo lựa chọn điều trị trong những trường hợp giai đoạn mạn hoặc tiến triển có đề kháng hoặc bất dung nạp với Imatinib. Thật vậy, nghiên cứu trên 321 bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn hay chuyển cấp kháng hay không dung nạp Imatinib, sau 12 tháng điều trị Nilotinib, ở nhóm bệnh nhân không có đột biến, 60% có đáp ứng di truyền tế bào phần lớn (MCyR), 40% có đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) và 29% đáp ứng di truyền tế bào phần lớn (MMR) so với 49% (p = 0,145), 32% (p = 0,285) và 22% (p = 0,366) tương ứng ở nhóm có đột biến. Đáp ứng ở nhóm mang đột biến có độ nhạy cao in vitro với Nilotinib (nồng độ ức chế 50% (IC50 ≤ 150 nM)) hay nhóm mang đột biến không rõ độ nhạy với nilotinib tương đương nhóm không mang đột biến. Bệnh nhân mang đột biến kém nhạy với Nilotinib (IC50 > 150 nM; Y253H, E255V/K, F359V/C) có đáp ứng kém hơn, tỉ lệ đáp ứng MCyR là 13%, 43%, và 9% tương ứng mỗi loại đột biến, không có bệnh nhân đạt CCyR(8). Từ năm 2015, Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM bắt đầu đưa Nilotinib vào điều trị chính thức cho nhóm bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy kháng Imatinib. Nghiên cứu bước đầu cho thấy nhiều kết quả khả quan với tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học và đáp ứng di truyền tế bào lần lượt là 95% và 74%(4). Ngoài báo cáo năm 2015 của tác giả Cồ Nguyễn Phương Dung(4), đến nay tại Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu hệ thống với thời gian theo dõi dài về việc sử dụng Nilotinib trên nhóm bệnh nhân này. Chúng tôi mong muốn thực hiện nghiên cứu sau nhằm trả lời câu hỏi “Nilotinib có hiệu quả như thế nào trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung nạp với Imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM?”. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chúng tôi tiến hành mô tả tiến cứu hàng loạt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 Nghiên cứu Y học 147 ca. Người bệnh được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung nạp Imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2017, không có đột biến kháng thuốc hoặc có đột biến còn nhạy với Nilotinib (như M244V, L248V, G250E, Q252H, E275K, D276G, V299L, T315A, F317L, M351T, E355A/G, L387F, F486S) được đưa vào điều trị với nilotinib, theo dõi đáp ứng di truyền tế bào bằng kỹ thuật FISH và đáp ứng sinh học phân tử bằng kỹ thuật RT hay RQ PCR. Kháng nguyên phát Khi không đạt đáp ứng tại những mốc thời gian tương ứng(1): Không đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn trong 3 tháng, Không đạt đáp ứng di truyền tế bào một phần (PCyR) trong 6 tháng, Không đạt đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) trong 12 tháng. Kháng thứ phát Khi người bệnh đã đạt được đáp ứng bước đầu với Imatinib (theo tiêu chuẩn tối ưu của ELN) và trở nên mất các đáp ứng này sau một thời gian điều trị(1). Bất dung nạp với Imatinib theo tiêu chuẩn sau: Người bệnh được gọi là bất dung nạp với Imatinib khi xuất hiện độc tính không phải huyết học ít nhất độ 3 tái đi tái lại nhiều lần, bất kể can thiệp nội khoa tích cực(11). Kỹ thuật FISH Mẫu máu hoặc tủy xương trong chống đông heparin của bệnh nhân được thu hoạch trực tiếp không qua nuôi cấy để thu hoạch tế bào bạch cầu và cố định tế bào trên tiêu bản. Tế bào được biến tính ở 75oC trong 5 phút bằng máy ThermoBrite (Abbott, Hoa Kỳ) và lai hóa với đoạn dò đặc hiệu BCR/ABL Plus Translocation, Dual Fusion Probe của hãng Cytocell (UK) (Hình 1). Quá trình lai hóa được thực hiện ở 37oC trong 18 đến 20 giờ. Sau khi lai hóa, rửa tiêu bản để loại bỏ những mẫu dò không bắt cặp đặc hiệu bằng dung dịch 0,4 x SSC/0,3% NP-40 ở 73 oC trong 2 phút, và dung dịch 2 x SSC/0,1% NP-40 ở nhiệt độ phòng trong 1 phút. Để khô tiêu bản và phủ 10μl dung dịch DAPI II counterstain. Phân tích tìm bất thường nhiễm sắc thể trên 200 tế bào dưới kính hiển vi huỳnh quang BX51 (Olympus, Nhật Bản). Hình 1: Cấu trúc đoạn dò BCR/ABL Đoạn dò tại 9q34: gen ASS được gắn chất phát huỳnh quang màu xanh dương dài 173 kb và gen ABL được gắn chất phát huỳnh quang màu đỏ dài 346 kb. Đoạn dò tại 22q11 gắn chất phát huỳnh quang màu xanh lá phủ ở 2 đầu gen BCR với độ dài 169 kb và 148 kb. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 148 Kỹ thuật RQ PCR Real-time PCR là kỹ thuật PCR mà kết quả khuếch đại trình tự DNA mục tiêu được hiển thị sau mỗi chu kỳ nhiệt của phản ứng. Chúng tôi sử dụng BCR/ABL p210 one step detection kit (Entrogen, Hoa Kỳ) để định lượng số bản sao major BCR/ABL. Bộ kit này cho phép tổng hợp cDNA từ RNA li trích được, sau đó thực hiện phản ứng Real-time PCR trong cùng 1 tube, với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể đánh giá đến MR4. Mỗi tube phản ứng RQ-PCR có tổng thể tích là 20 μl bao gồm các thành phần: 4 μL 5X enzyme mix, 0,8 μL manganese acetate, 3 μL primer mix, 7,2 μL nước (Rnase/Dnase Free) và 5 μL RNA. Phản ứng được thực hiện trên máy Sacace Biotechnologies (Hoa Kỳ), với chương trình luân nhiệt bao gồm 55oC trong 5 phút; 60oC trong 5 phút, 65oC trong 5 phút, 45 chu kỳ với biến tính 95oC trong 10 giây, bắt cặp 60oC trong 30 giây và chụp tín hiệu huỳnh quang. Kết quả sau đó được ghi nhận, phân tích và báo cáo. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng số bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu là 127 trường hợp, tuổi từ 15 đến 80, với thời gian điều trị Imatinib từ 4 đến 106 tháng. Trong 127 bệnh nhân trên, có 126 bệnh nhân kháng Imatinib (116 bệnh nhân kháng nguyên phát và 10 bệnh nhân kháng thứ phát), 1 bệnh nhân bất dung nạp Imatinib với biểu hiện tăng men gan hơn 3 lần giới hạn trên ngưỡng bình thường. Bảng 1: Đặc điểm chung của bệnh nhân Đặc điểm Trung vị (khoảng)/ Tỉ lệ % (tỉ số) Tuổi 46 (15-80) Thời gian điều trị imatinib (tháng) 46 (4-106) Thất bại Imatinib Kháng nguyên phát: Không đạt PCyR trong 6 tháng Không đạt CCyR trong 12 tháng 85,5% (96/110) 85,6% (107/125) Kháng thứ phát 76,9% (10/13) Bất dung nạp với imatinib 0,8% (1/127) Đáp ứng với Nilotinib Thời gian điều trị Nilotinib trung bình là 18 tháng. Sau thời gian theo dõi từ 1 đến 53 tháng sau dùng Nilotinib, có 31 bệnh nhân đạt MR4 (24,4%), 12 bệnh nhân mất đáp ứng di truyền tế bào hay sinh học phân tử đã đạt trước đó (9,5%). Tại thời điểm tháng thứ 3 sau điều trị Nilotinib, tỉ lệ bệnh nhân đạt PCyR là 4,3% (3/69). Ở tháng thứ 6 sau điều trị Nilotinib, có 12% bệnh nhân đạt CCyR (11/92). Tỉ lệ bệnh nhân đạt MMR là 18,8% (19/101) ở tháng thứ 12 và đạt MR4 là 15% (19/127) ở tháng thứ 18 sau điều trị Nilotinib. Bảng 2: Khả năng đáp ứng sau điều trị nilotinib Mức đáp ứng Tỉ lệ% Thời gian trung vị (tháng) Thời gian dùng nilotinib 18 (1-53) Đáp ứng di truyền tế bào phần nhỏ 13,5 (5/37) 6 (6-12) PCyR 49,3 (34/69) 6 (3-21) CCyR 39,1 (36/92) 12 (3-27) MMR 33,7(34/101) 12 (4-35) MR 4 24,4(31/127) 12 (3-38) Mất đáp ứng 9,5 (12/126) 21,5 (13-27) Khi so sánh mức độ đáp ứng MMR sau điều trị Nilotinib ở nhóm bệnh nhân từng đạt hay không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib, chúng tôi nhận thấy nhóm từng đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib có khuynh hướng đạt MMR sớm hơn so với nhóm còn lại (p = 0,146). Hình 3: Biểu đồ Kaplan-Meier về thời gian từ khi dùng Nilotinib đến khi đạt MMR ở 2 nhóm đạt và không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib [Log rank (Mantel-Cox) p=0,146]. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 Nghiên cứu Y học 149 Trong khi đó, thời gian đáp ứng MR4 sau điều trị Nilotinib không khác biệt ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm bệnh nhân từng đạt và không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib. THỜI GIAN MR4 Hình 4: Biểu đồ Kaplan-Meier về thời gian từ khi dùng Nilitinib đến khi đạt MR4 ở 2 nhóm đạt và không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib [Log rank (Mantel-Cox) p=0,295]. BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân Các bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị imatinib với thời gian trung vị là 46 tháng, dao động từ 4 - 106 tháng tương đương nghiên cứu của Cồ Nguyễn Phương Dung (8 - 108 tháng)(4), dài hơn so với thời gian dùng imatinib trong nghiên cứu của Jorge Cortes là 32 tháng (2 - 70 tháng)(3) và nghiên cứu của FJ Giles là 32 tháng (1 - 94 tháng)(6). Điều này có thể giải thích bởi phần lớn các bệnh nhân phát hiện kháng nguyên phát với Imatinib vẫn điều trị tiếp Imatinib với liều 400 mg/ngày hoặc tăng liều 600 mg hay 800 mg/ngày trong một thời gian rồi mới chuyển sang Nilotinib do điều kiện kinh tế. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 126/127 bệnh nhân kháng Imatinib (99,2%) và 1 bệnh nhân bất dung nạp Imatinib, gần tương đồng với nghiên cứu của Jorge Cortes (96% và 4%)(3), khác biệt so với nghiên cứu của Kantarjian (69,3% và 30,7%)(9). Khác biệt này có thể do khác nhau về chủng tộc, cơ địa bệnh nhân trong khả năng dung nạp thuốc. Vì tỉ lệ bệnh nhân bất dung nạp Imatinib chiếm tỉ lệ rất thấp trong nghiên cứu, chúng tôi sẽ so sánh hiệu quả điều trị Nilotinib ở nghiên cứu này với khả năng đáp ứng điều trị Nilotinib ở nhóm bệnh nhân kháng Imatinib ở các nghiên cứu khác. Đáp ứng với Nilotinib Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi đạt PCyR là 49,3% và CCyR là 39,1% cao hơn nghiên cứu của Hazarika với PCyR là 12% và CCyR là 28%(7) cũng như nghiên cứu của Jorge Cortes với CCyR là 15%(3). Sự khác biệt này do thời gian điều trị Nilotinib và theo dõi của chúng tôi dài hơn (18 tháng so với 8,7 tháng và 17 tháng) và các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu của chúng tôi đều không có đột biến kháng thuốc hoặc có đột biến còn nhạy với nilotinib (như M244V, L248V, G250E, Q252H, E275K, D276G, V299L, T315A, F317L, M351T, E355A/G, L387F, F486S). Tương tự, nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ đáp ứng di truyền tế bào phần nhỏ (mCyR), PCyR và CCyR lần lượt là 13,5%, 49,3%, 39,1% cao khi so với nghiên cứu của Kantarjian là 8%, 19%, 30% vì quần thể nghiên cứu này bao gồm các đột biến kém nhạy và kháng nilotinib như F359V, Y253H, E255K/V, T315I(9). Tuy nhiên, tỉ lệ CCyR ở nghiên cứu chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của FJ Giles là 45%(6), có thể giải thích do thời gian dùng imatinib trong nghiên cứu của chúng tôi dài hơn, từ đó có thể ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng khi chuyển sang Nilotinib. Tại thời điểm 6 tháng, chúng tôi ghi nhận có 12% bệnh nhân đạt CCyR, thấp hơn nghiên cứu của Cồ Nguyễn Phương Dung (24%)(4) nghĩ do khác biệt về cỡ mẫu nghiên cứu (127 bệnh nhân so với 21 bệnh nhân). Chúng tôi nhận thấy có 33,7 % bệnh nhân đạt MMR và 24,4 % đạt MR4, thấp hơn so với nghiên cứu của Larson với tỉ lệ lần lượt là 70% và 44%(10), điều này là do Larson điều trị Nilotinib trên bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy mới chẩn đoán, chưa từng điều trị với thuốc ức chế Tyrosine kinase trước đó. Đến thời điểm hiện tại, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu về Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 150 đáp ứng sinh học phân tử ở bệnh nhân điều trị Nilotinib có đề kháng hay bất dung nạp Imatinib. KẾT LUẬN Nilotinib mang đến kết quả khả quan cho bệnh nhân kháng hoặc bất dung nạp Imatinib. Tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng CCyR, MMR, MR4 lần lượt là 39,1%, 33,7% và 24,4%. Tuy nhiên, có 9,5% bệnh nhân mất các mức đáp ứng đã đạt được trước đó dù vẫn đang duy trì việc điều trị với Nilotinib, do đó cần tiếp tục theo dõi định kỳ sau đáp ứng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baccarani M et al (2013). European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: Blood, 122:872-884. 2. Blay JY and von Mehren M (2011). Nilotinib: A Novel, Selective Tyrosine Kinase Inhibitor. Seminars in Oncology. 38: p. S3-S9. 3. Cortes J et al (2007), Dynamics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia after sequential treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. Blood, 110(12): p. 4005. 4. Cồ Nguyễn Phương Dung, N.T.M.H., Phù Chí Dũng (2015), Đánh giá hiệu quả bước đầu của Nilotinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp Imatinib. Y học TP. Hồ Chí Minh, (19): p. 204-210. 5. Deininger M et al (2009). International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 114(22): p. 1126. 6. Giles FJ et al (2012), Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib- intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 27: p. 107. 7. Hazarika M et al (2008), Tasigna for Chronic and Accelerated Phase Philadelphia Chromosome–Positive Chronic Myelogenous Leukemia Resistant to or Intolerant of Imatinib. Clinical Cancer Research. 14(17): p. 5325. 8. Hughes T et al (2009). Impact of Baseline BCR-ABL Mutations on Response to Nilotinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase. Journal of Clinical Oncology. 27(25): p. 4204-4210. 9. Kantarjian HM et al (2007). Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome–positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 110(10): p. 3540. 10. Larson RA et al (2012). Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow- up. Leukemia. 26: p. 2197. 11. O'brien SG et al (2003). Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 348(11): p. 994-1004. Ngày nhận bài báo: 10/08/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 19/08/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/10/2018