Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của tồn lưu tế bào ác tính trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 101 ĐÁNH GIÁ Ý NGHĨA TIÊN LƯỢNG CỦA TỒN LƯU TẾ BÀO ÁC TÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DỊNG LYMPHO Ở TRẺ EM Võ Thị Thanh Trúc*, Cai Thị Thu Ngân*, Nguyễn Thị Mỹ Hịa**, Huỳnh Nghĩa*, Nguyễn Phương Liên*, Phù Chí Dũng* TĨM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của tồn lưu tế bào ác tính (TLTBAT) trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dịng lympho (BCCDL) ở trẻ em. Phương pháp nghiên cứu: Mơ tả hàng loạt ca, hồi cứu. Đối tượng nghiên cứu: Từ tháng 1-2010 đến 3-2012, tại BV TMHH, 95 bệnh nhân (BN) mới được chẩn đốn bạch cầu cấp và được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000. Đánh giá TLTBAT bằng kỹ thuật tế bào dịng chảy ở các thời điểm: sau giai đoạn tấn cơng (ngày 35), sau giai đoạn tăng cường 2, khi kết thúc điều trị (cuối giai đoạn duy trì). Kết quả: Cĩ 87,4% BN cĩ thể ghi nhận được kiểu hình LAIPs lúc chẩn đốn (kết hợp từ 2 dấu ấn trở lên). Sau giai đoạn tấn cơng, BN cĩ MRD < 0,01% và MRD từ 0,01% đến 0,1% cĩ tỷ lệ sống khơng tái phát bệnh sau 5 năm (RFS-5 năm) lần lượt là 86,7% ± 7% và 79,7 ± 6%, BN cĩ MRD > 0,1% thì RFE-5 năm là 37,3 ± 10% (p=0,001). Sau giai đoạn tăng cường II, BN cĩ MRD < 0,01% cĩ RFS-5 năm (87,5± 9%) cao hơn nhĩm BN cĩ MRD từ 0,01% đến 0,1% và BN cĩ MRD > 0,1% (82,0 ± 6% và 73,5 ± 8%) (p<0,05). Khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống khơng tái phát bệnh sau 5 năm giữa 3 nhĩm MRD sau giai đoạn duy trì. Như vậy, MRD sau giai tấn cơng cĩ ý nghĩa tiên lượng đến thời gian sống cịn của bệnh. Phân tích đa biến cho thấy chỉ cĩ MRD sau giai đoạn tấn cơng cĩ ý nghĩa tiên lượng độc lập. Kết luận: TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng là một yếu tố cĩ giá trị tiên lượng mạnh nhất và độc lập trong bệnh BCCDL trẻ em. Việc đánh giá TLTBAT là rất quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị bệnh BCCDL. Từ khĩa: bạch cầu cấp dịng lympho trẻ em, tồn lưu tế bào ác tính ABSTRACT PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF MINIMAL RESIDUAL DISEASE DETECTED BY FLOW CYTOMETRY IN CHILDHOOD ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA Vo Thi Thanh Truc, Cai Thi Thu Ngan,Nguyen Thi My Hoa, Huynh Nghia, Nguyen Phuong Lien, Phu Chi Dung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 101 - 107 Objective: Our study aimed to determine the prognostic significance of minimal residual disease (MRD) detected by flow cytometry in treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods: A total of 95 patients were newly diagnosed with ALL and treated with FRALLE-2000 protocol from January 2010 to March 2012 at Blood transfusion and hematology hospital in Ho Chi Minh city (Viet Nam). MRD was measured by flow cytometry at the end of induction (day 35), end of 2nd intensification and end of maintenance period. Results: The leukemia-associated immunophenotypes could be identified in 87.4% (with more than 2 markers combination). Patients with end-induction MRD <0.01% had a 5-year relapsed-free-survival (RFS) of 86.7 ± 7% vs 79.7 ± 6% for those with MRD from 0.01% to 0.1% and 37.3 ± 10% for those with MRD≥0.1% *Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học **Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: BSCKI. Cai Thị Thu Ngân ĐT: 0978 492 299 Email: thungany05@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 102 (p=0.001). Patients with end-intensification MRD < 0.01% had higher 5-year RFS (85.7 ± 9%) than those with MRD from 0.01% to 0.1% and MRD ≥ 0.1% (82 ± 6% and 73.5 ± 8%) (p<0.05). No significant difference in 5- year RFS between 3 groups of end-maintenance MRD (<0.01%; 0.01% to 0.1%; ≥0.1%). Only the end-induction MRD status had a significant influence to 5-year overall survival (OS). Multivariate analysis demonstrated that only MRD at the end of induction was an independent prognostic factor. Conclusion: MRD detection by flow cytometry method at the end of induction chemotherapy is a strong and independent outcome indicator in childhood ALL. This can be used for MRD-based risk stratification in order to design a suitable protocol for childhood ALL treatment. Key words: minimal residual disease, childhood acute lymphoblastic leukemia ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dịng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất ở trẻ em và gây tử vong cao. Bên cạnh đại đa số các trẻ em đạt lui bệnh cĩ tỷ lệ sống cịn lâu dài, thì vẫn cịn nhiều trẻ em bị tái phát bệnh và tử vong. Cĩ khoảng 20% trẻ em bị tái phát và tỷ lệ chữa khỏi sau khi tái phát chỉ cịn 25-40%(5). Tái phát được cho là hậu quả từ những tế bào ác tính cịn tồn đọng lại sau khi đạt “lui bệnh hồn tồn” nhưng lại dưới ngưỡng phát hiện bằng đánh giá tế bào học dưới kính hiển vi. Phương pháp đo lường tồn lưu tế bào ác tính tối thiểu giúp đánh giá số lượng tế bào ác tính cịn tồn tại dai dẳng và là phương pháp cĩ độ tin cậy, độ nhạy cao gấp 100 lần xét nghiệm tủy đồ(6). Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính (TLTBAT) vào cuối giai đoạn tấn cơng cĩ giá trị tiên đốn dự hậu cho bệnh nhân. Những bệnh nhân cĩ kết quả TLTBAT từ 10-3 trở lên thì cĩ nguy cơ tái phát tăng hơn 10,5 lần khi so sánh với nhĩm cĩ TLTBAT dưới 10-3 (sau khi đã điều chỉnh theo phân nhĩm nguy cơ và phân nhĩm điều trị)(11). Ngồi các yếu tố nguy cơ đã biết như tuổi lúc chẩn đốn, giới tính, tình trạng bệnh (số lượng bạch cầu lúc chẩn đốn, kiểu hình miễn dịch, bất thường nhiễm sắc thể) và sự đáp ứng với hĩa trị, thì TLTBAT đã được chứng minh là yếu tố tiên lượng độc lập, cĩ vai trị trong đánh giá hiệu quả điều trị và nguy cơ tái phát và định hướng điều trị cho các bệnh nhân(1,3,4,5). Ngày nay, phương pháp đánh giá TLTBAT đã và đang được sử dụng rộng rãi bằng nhiều kỹ thuật hiện đại với độ nhạy ngày càng cao và độ chuẩn hĩa cao. Từ 2009, Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP. Hồ Chí Minh (BVTMHH) áp dụng kỹ thuật tế bào dịng chảy để đánh giá TLTBAT trong quá trình điều trị. Tuy nhiên rất ít bài báo về vai trị và giá trị tiên lượng của xét nghiệm đánh giá TLTBAT trong điều trị bệnh BCCDL ở trẻ em. Vì vậy, chúng tơi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu tổng quát sau: “Đánh giá ý nghĩa tiên lượng của TLTBAT trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dịng lympho ở trẻ em”. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Cĩ 95 bệnh nhân (BN) thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu với độ tuổi từ 0-15 tuổi, được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000 tại khoa Nhi – BVTMHH từ 01/01/2010 đến 31/03/2012. Tiêu chuẩn chọn bệnh Các BN thỏa mãn các tiêu chuẩn sau: Các trẻ em từ 0 đến 15 tuổi, bệnh mới (de novo) được chẩn đốn xác định bệnh BCCDL theo tiêu chuẩn WHO, bệnh chưa được điều trị gì trước đĩ, được điều trị bằng phác đồ FRALLE-2000, đạt lui bệnh hồn tồn sau giai đoạn tấn cơng (theo tiêu chuẩn WHO), được đánh giá TLTBAT bằng kỹ thuật dịng chảy tế bào vào đủ 3 giai đoạn: sau tấn cơng, sau tăng cường 2, sau kết thúc điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ Khơng hội đủ các tiêu chuẩn chọn bệnh hoặc cĩ 1 trong các tiêu chuẩn sau: hồ sơ bệnh án khơng đầy đủ, rõ ràng, khơng điều trị đầy đủ các giai đoạn của phác đồ FRALLE-2000, bệnh nhi được chẩn đốn bệnh BCCDL nhĩm L3 (Burkitt) theo phân loại FAB, BCC biphenotype, trisomy 21, BCC thứ phát. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 103 Thiết kế nghiên cứu Mơ tả hàng loạt ca, hồi cứu. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu Dựa vào hồ sơ bệnh án, chọn các bênh nhân thỏa tiêu chí chọn mẫu. Ghi nhận vào phiếu thu thập thơng tin. Các dữ liệu được nhập vào máy tính và phân tích bằng chương trình Excel 2013 và SPSS 18. Khi so sánh hai tỷ lệ dùng phép kiểm χ2. Giá trị p <0,05 được xem là cĩ ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ Cĩ 87,4% BN cĩ thể ghi nhận được kiểu hình LAIPs lúc chẩn đốn (kết hợp từ 2 dấu ấn trở lên). 100% BN đạt CR sau giai đoạn tấn cơng. Tỷ lệ tái phát sau đạt lui bệnh là 26,3%, trong đĩ: Tỷ lệ BN tái phát rất sớm (tái phát trong vịng 18 tháng sau khi chẩn đốn) chiếm đa số (13,6%), kế đến là tái phát sớm (10,5%) và ít nhất là tái phát muộn (2,2%). Vị trí tái phát thường gặp nhất là tái phát tủy đơn thuần (15,7%), kế đến là tái phát TKTW đơn thuần (6,2%) và cuối cùng là tái phát tinh hồn và tái phát tủy phối hợp TKTW (đều chiếm 2,2%). Tỷ lệ tử vong trong suốt quá trình điều trị là 16,8%. Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn tấn cơng, sau giai đoạn tăng cường II và sau duy trì của nhĩm nghiên cứu: Trong nghiên cứu chúng tơi đã phân nhĩm TLTBAT làm 3 nhĩm: nhĩm TLTBAT thấp (TLTBAT <10-4), nhĩm TLTBAT trung bình (10-4≤ TLTBAT <10-3) và nhĩm TLTBAT cao (TLTBAT ≥10-3) (Bảng 1). Bảng 1. Tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn tấn cơng, giai đoạn tăng cường II và duy trì TLTBAT Sau tấn cơng (n=95) Sau tăng cường II (n=85) Sau duy trì (n=72) n (%) n (%) n (%) TLTBAT <10 -4 24(25,3) 14(16,5) 9(12,5) 10 -4 ≤TLTBAT<10 -3 47(49,4) 42(49,4) 42(58,3) TLTBAT ≥10 -3 24(25,3) 29(34,1) 21(29,2) Đa số các BN cĩ TLTBAT dương (74,7%), tuy nhiên chỉ cĩ 25,3% BN cĩ TLTBAT ở mức cao (≥10-3). Sau giai đoạn tăng cường 2 và giai đoạn duy trì, tỷ lệ các BN cĩ BAT âm tính (<10-4) thấp nhất (16,5% và 12,5%) và giảm hơn rất nhiều so với kết quả TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng, tỷ lệ BN cĩ TLTBAT cao trên 10-3 lại tăng lên đáng kể (34,1% và 29,2%). Tồn lưu tế bào ác tính và tỷ lệ sống cịn Tỷ lệ sống sau 5 năm của nhĩm nghiên cứu Tỷ lệ sống tồn bộ sau 5 năm (OS-5 năm) và tỷ lệ sống khơng bệnh sau 5 năm (DFS-5 năm) cao (82,1 ± 4,0% và 71,2 ± 4,0%) (Hình 1). Tỷ lệ sống sau 5 năm theo phân nhĩm tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn tấn cơng Tỷ lệ sống tồn bộ sau 5 năm ở các BN cĩ TLTBAT thấp thì cao hơn các BN cĩ TLTBAT trung bình và TLTBAT cao (p <0,05). TLTBAT càng cao thì tỷ lệ sống tồn bộ sau 5 năm càng thấp. Tương tự BN cĩ TLTBAT càng cao thì tỷ lệ tái phát tích lũy sau 5 năm (CIR-5 năm) càng cao (p=0,0001) (Hình 2). Tỷ lệ sống sau 5 năm theo phân nhĩm tồn lưu tế bào ác tính sau tăng cường II Tỷ lệ sống tồn bộ sau 5 năm ở các BN cĩ TLTBAT thấp cao hơn các BN cĩ TLTBAT trung bình và các BN TLTBAT cao (p> 0,05). Tỷ lệ tái phát tích lũy sau 5 năm (CIR-5 năm) của nhĩm cĩ TLTBAT ≥10-3 cao nhất trong 3 nhĩm (p <0,05). Như vậy, TLTBAT sau giai đoạn tăng cường II càng cao thì tỷ lệ tái phát tích lũy càng cao (Hình 3). Tỷ lệ sống sau 5 năm theo phân nhĩm tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn duy trì Nhĩm BN cĩ TLTBAT trên 10-3 cĩ tỷ lệ OS-5 năm thấp nhất và tỷ lệ CIR-5 năm cao nhất. Tuy nhiên, các BN cĩ TLTBAT từ 10-4 đến dưới 10-3 lại cĩ tỷ lệ OS-5 năm cao hơn các BN cĩ TLTBAT âm tính (<10-4). Sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa thống kê (p >0,05). Như vậy TLTBAT sau giai đoạn duy trì khơng cĩ mối liên quan cĩ ý nghĩa với tỷ lệ tái phát cũng như thời gian sống cịn của BN (Hình 4). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 104 Hình 1. Kaplan- Meier. Thời gian sống tồn bộ sau 5 năm (OS-5 năm) và thời gian sống khơng bệnh sau 5 năm (DFS- 5 năm) của nhĩm nghiên cứu Hình 2. Kaplan-Meier biểu diễn OS-5 năm và tỷ lệ tái phát tích lụy 5 năm (CIR-5 năm) theo phân nhĩm TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng Hình 3. Kaplan-Meier biểu diễn OS-5 năm và CIR-5 năm theo phân nhĩm TLTBAT sau giai đoạn tăng cường II OS-5 năm 0 2 4 6 20 40 60 80 100 82,1  4,0% Năm % s o án g so ùt DFS-5 năm 0 2 4 6 20 40 60 80 100 71,2  4,0% Năm % s o án g so ùt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 105 Hình 4. Kaplan-Meier biểu diễn OS-5 năm và CIR-5 năm theo phân nhĩm TLTBAT sau giai đoạn duy trì BÀN LUẬN Kiểu hình miễn dịch (LAIPs) Cĩ 87,4% BN cĩ thể ghi nhận được kiểu hình LAIPs lúc chẩn đốn. So sánh với các nghiên cứu khác, chúng tơi nhận thấy tỷ lệ BN cĩ kiểu hình LAIPs trong nghiên cứu của chúng tơi tơi thấp hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu của tác giả Bjưrklund E(2) và Fossat C(9) nhưng lại cao hơn kết quả nghiên cứu của Counstan-Smith E(7). Kết quả của chúng tơi tương đương với kết quả của tác giả Delbuono E(8). Tỷ lệ BN khơng phát hiện được LAIPs trong nghiên cứu của chúng tơi khá cao (12,6%). Điều này cĩ thể do nhiều yếu tố ảnh hưởng như: thuốc, thay đổi kiểu hình miễn dịch, xuất hiện kiểu hình mới, thiếu những dấu ấn thích hợp cĩ độ đặc hiệu, do kỹ thuật của phịng xét nghiệm, Đáp ứng điều trị và tỷ lệ tái phát 100 % BN đạt lui bệnh sau giai đoạn tấn cơng, cĩ 25 26,3% tái phát sau khi đạt lui bệnh hồn tồn, tỷ lệ sống tồn bộ tích lũy sau 5 năm (OS-5 năm) là 82,1 ± 4,0%, tỷ lệ sống khơng bệnh tích lũy sau 5 năm (DFS-5 năm) là 71,2 ± 4,0%. Tỷ lệ tái phát chung trong nghiên cứu của chúng tơi cao hơn kết quả nghiên cứu SJCRH của Pui CH (11,7%) và nghiên cứu BFM-95 của Moricke A (16,2%)(10,14). Sự khác biệt này cĩ thể do khác biệt về cỡ mẫu nghiên cứu, hoặc do phác đồ điều trị cĩ độ mạnh khác nhau. Tồn lưu tế bào ác tính TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng Chúng tơi nhận thấy tỷ lệ BN cĩ TLTBAT âm tính (< 10-4) sau giai đoạn tấn cơng cịn thấp (chỉ chiếm 25,3%), cịn lại đa số BN cĩ TLTBAT dương (74,7%), tuy nhiên chỉ cĩ 25,3% BN cĩ TLTBAT ở mức cao (≥10-3). Kết quả nghiên cứu của chúng tơi cĩ khác biệt so với kết quả của các nghiên cứu khác. Trong nghiên cứu của Delbuono E(8) và Fronkova E, đa số BN cĩ TLTBAT âm tính sau giai đoạn tấn cơng và thấp nhất là tỷ lệ BN cĩ TLTBAT ở mức cao. Sự khác biệt này cĩ thể do kỹ thuật DCTB, do thiếu các kháng thể mới và ổn định cho việc theo dõi TLTBAT, cũng cĩ thể do phác đồ điều trị khác nhau. Tuy nhiên, xét về phương diện TLTBAT, khoảng 2/3 số BN trong nhĩm nghiên cứu của chúng tơi cĩ TLTBAT dưới 10-3, mà trong các nghiên cứu hiện nay thì ngưỡng TLTBAT vượt quá 10-3 mới cần thay đổi điều trị(4). Điều này chứng tỏ phác đồ điều trị của chúng tơi vẫn cĩ hiệu quả lui bệnh về mặt TLTBAT tốt, tuy nhiên vẫn chưa đạt được tối ưu (TLTBAT <10-4). TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng ảnh hưởng đến sự sống cịn, trong nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ sống tồn bộ sau 5 năm (OS-5 năm) cao nhất ở nhĩm cĩ TLTBAT <10-4 (91,7 ± 5%) và thấp nhất ở nhĩm cĩ TLTBAT ≥ 10-3 (57,6 ± 10%) (p=0,002). Tương tự, tỷ lệ sống khơng bệnh sau 5 năm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 106 (DFS-5 năm) cũng cao nhất ở nhĩm cĩ TLTBAT <10-4 (86,7 ± 7%) và thấp nhất ở nhĩm cĩ TLTBAT ≥10-3 (37,3 ± 10%) (p=0,0001). Kết quả này cũng tương đồng với tác giả Bowman WP(6). Cĩ thể nĩi, TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng là yếu tố tiên lượng cho tỷ lệ sống sĩt cho các BN BCCDL, TLTBAT càng cao thì tỷ lệ sống càng thấp. Ngồi ra ngưỡng giá trị TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng cĩ liên quan mật thiết đến tỷ lệ tái phát tích lũy của các BN BCCDL, tỷ lệ này càng tăng cao khi giá trị TLTBAT càng tăng dần. Chúng tơi nhận thấy tỷ lệ CIR-5 năm thấp nhất ở nhĩm cĩ TLTBAT <10-4 (13,3 ± 7%) và cao nhất ở nhĩm BN cĩ TLTBAT ≥10-3 (62,7 ± 10%) (p=0,0001). Kết quả này cũng tương tự với các tác giả Counstan-Smith E, Paganin M, Stow P(7,11,13). Như vậy, TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng là yếu tố tiên lượng mạnh nhất. TLTBAT sau giai đoạn tăng cường II và sau khi kết thúc điều trị Ở cả hai giai đoạn, các BN cĩ TLTBAT chủ yếu thuộc nhĩm từ 10-4 đến dưới 10-3, kế đến là nhĩm TLTBAT ≥10-3 và thấp nhất ở nhĩm cĩ TLTBAT <10-4. Cĩ thể nĩi tỷ lệ BN cĩ TLTBAT âm (<10-4) giảm dần ở các giai đoạn sau, chứng tỏ một số BN cĩ TLTBAT âm ở sau giai đoạn tấn cơng nhưng chuyển thành dương tính ở những giai đoạn sau. Phân tích tỷ lệ sống tồn bộ sau 5 năm (OS-5 năm), chúng tơi nhận thấy khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê giữa các nhĩm TLTBAT ở cả hai giai đoạn điều trị. Tuy nhiên, khi phân tích tỷ lệ sống khơng bệnh sau 5 năm (DFS-5 năm) chúng tơi nhận thấy: vào cuối giai đoạn tăng cường 2 (tuần 36- 37 kể từ lúc bắt đầu điều trị), tỷ lệ DFS-5 năm của nhĩm cĩ TLTBAT <10-4 là cao nhất (85,7 ± 9%), kế đến là nhĩm cĩ TLTBAT từ 10-4 đến dưới 10-3 (82,0 ± 6%) và cuối cùng là nhĩm cĩ TLTBAT ≥10-3 (73,5 ± 8%) (p<0,05); vào cuối giai đoạn duy trì, DFS-5 năm của cả 3 nhĩm TLTBAT kể trên lần lượt là 92,3 ± 4%, 87,5 ± 12% và 83,9 ± 8% (p=0,58). Kết quả này cũng tương đồng với tác giả Counstan-Smith E(7). Như vậy trong nghiên cứu của chúng tơi TLTBAT sau giai đoạn tăng cường 2 vẫn cĩ ý nghĩa tiên lượng đối với tỷ lệ DFS-5 năm, cịn đối với TLTBAT sau giai đoạn duy trì thì chúng tơi khơng tìm thấy ý nghĩa thống kê nào. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tơi cho thấy TLTBAT sau giai đoạn tấn cơng là một yếu tố cĩ giá trị tiên lượng mạnh nhất và độc lập, khơng bị tương tác bởi các yếu tố khác. Việc đánh giá TLTBAT là rất quan trọng trong điều trị bệnh BCCDL. TLTBAT giúp tiên lượng nguy cơ tái phát và tỷ lệ sống cịn cho các BN, giúp phân nhĩm nguy cơ để từ đĩ cĩ thể điều chỉnh lại độ nặng của phác đồ điều trị, nhằm nâng cao hiệu quả, cải thiện dự hậu cho các BN nhưng cũng làm giảm độc tính của hĩa trị liệu, nâng cao chất lượng sống cho các BN. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al (2009). Risk of Relapse of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Is Predicted By Flow Cytometric Measurement of Residual Disease on Day 15 Bone Marrow. Journal of Clinical Oncology, 27(31): 5168-5174. 2. Bjorklund E, Mazur J, Soderhll S, et al (2003). Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 17(1):138-148. 3. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al (2008). Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood, 111:5477- 5485. 4. Bowman WP, Larsen EL, Devidas M, et al (2011). Augmented Therapy Improves Outcome For Pediatric High Risk Acute Lymphocytic Leukemia: Results Of Children’s Oncology Group Trial P9906. Pediatric Blood and Cancer, 57(4):569-577. 5. Bùi Ngọc Lan (2007). Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lơxêmi cấp dịng lympho và điều trị thể nguy cơ khơng cao ở trẻ em. Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội. 6. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, Schrauder A, Panzer- Grümayer R, Mưricke A, et al (2010). Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood, 115(16): 3206-3214. 7. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al (2000). Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 96(8):2691-2696. 8. Delbuono E, Maekawa YH, Latorre MRDO, et al (2008). Simplified flow cytometric assay to detect minimal residual disease in childhood with acute lymphoblastic leukemia. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 30:281-286. 9. Fossat C, Roussel M, Arnoux I, et al (2014). Methodological aspects of minimal residual disease assessment by flow Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 107 cytometry in acute lymphoblastic leukemia: A french multicenter study. Cytometry Part B: Clinical Cytometry, 88(1):21- 29. 10. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al (2008). Risk- adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood, 111:4477-4489. 11. Paganin M, Fabbri G, Conter V, et al (2014). Postinduction Minimal Residual Disease Monitoring by Polymerase Chain Reaction in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 32(31):3553-3558. 12. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al (2004). Improved Outcome for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Total Therapy Study XIIIB at St. Jude Children's Research Hospital. Blood, 104:2690-2696. 13. Stow P, Key L, Chen X, et al (2010). Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 115:4657-4663. 14. Szczepanski T, Dawidowska M, Derwich K (2012). Monitoring of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. In Witt M., et al. (Eds.), Molecular aspects of hematologic malignancies, Principles and practice. Verlag Berlin Heidelberg, 183-197. Ngày nhận bài báo: 27/08/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 27/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019