Đánh giá xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật ARFI với thang điểm xơ hóa NAFLD trên bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 72 ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN BẰNG PHỐI HỢP KỸ THUẬT ARFI VỚI THANG ĐIỂM XƠ HÓA NAFLD TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU Trần Thị Khánh Tường*, Trương Thị Ái Phương** TÓM TẮT Tổng quan và mục tiêu: Bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) bị xơ hóa nặng có nguy cơ cao phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Do đó, các phương pháp không xâm lấn nhằm xác định có hay không có xơ hóa nặng ở những bệnh nhân này rất cần thiết để có thể theo dõi sát và điều trị tốt hơn. Mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá hiệu quả chẩn đoán của kỹ thuật ARFI, điểm số xơ hóa NAFLD (NFS) và sự kết hợp của các phương pháp này đối với xơ hoá gan nặng trên những bệnh nhân bị NASH. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trên 117 bệnh nhân bị NASH. Tất cả các bệnh nhân đều được sinh thiết gan và các phương pháp không xâm lấn để đánh giá xơ hóa gan bao gồm NFS và kỹ thuật ARFI. Giá trị chẩn đoán của kỹ thuật ARFI và NFS được đánh giá bằng đường cong ROC được xây dựng để phát hiện xơ hóa nặng. Giá trị điểm cắt tối ưu được chọn sao cho tổng của độ nhạy và độ đặc hiệu là cao nhất. Giá trị p nhỏ hơn 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê thống kê. Kết quả: Tổng cộng có 115 bệnh nhân bị NASH được chẩn đoán dựa vào sinh thiết gan. Để xác định xơ hóa nặng, với giá trị lớn hơn 0,676, NFS có độ nhạy 52,7%, độ đặc hiệu 97,5%, PPV 82,0%, NPV 88,7% và AUC của 0,81 (KTC 95%: 0,55-0,89). Để loại trừ xơ hóa nặng, với giá trị nhỏ hơn - 1455, NFS có độ nhạy 98,8%, độ đặc hiệu 80,2%, PPV 55,8%, NPV 98,4% và AUC của 0,90 (KTC 95%: 0,72-0,95). Kỹ thuật ARFI có độ nhạy 78,5%, độ đặc hiệu 92,5%, PPV 83,2% và NPV 94,2% với giá trị điểm cắt là 1,45 và AUC 0,92 (KTC 95%: 0,76-0,98) để chẩn đoán xơ hóa nặng. Sự kết hợp của ARFI và NFS với giá trị > 0,676) tăng độ đặc hiệu lên 100% và tăng PPV lên100%. Sự kết hợp của ARFI và NFS với giá trị <-1455 làm tăng độ nhạy lên 100% và tăng NPV lên 100%. Kết luận: Phối hợp kỹ thuật ARFI và NFS rất có giá trị để xác định và loại trừ xơ hóa nặng tốt hơn so với kỹ thuật ARFI và NFS đơn thuần. Từ khóa: xơ hóa gan, độ cứng của gan, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), kỹ thuật ARFI, NAFLD Fibrosis Score (NFS) ABSTRACT EVALUATE LIVER FIBROSIS BY COMBINATION OF ARFI TECHNIQUE AND NAFLD FIBROSIS SCORE IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS Tran Thi Khanh Tuong, Tran Thi Ai Phuong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 3 - 2017: 72 - 80 Background / Objectives: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with advanced fibrosis are at high risk for developing hepatocellular carcinoma (HCC). Thus, there is a need for non-invasive methods to identify advanced fibrosis in these patients to better monitor and manage. The aim of this study is to evaluate the *Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch **Bệnh viện Nhân Dân 115 Tác giả liên lạc: TS.BS. Trần Thị Khánh ĐT: 0903164690 Email: drkhanhtuong@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 73 diagnostic efficacy of ARFI technique, NAFLD fibrosis score (NFS) and their combination for advanced liver fibrosis in patients with NASH. Patients and Methods: The study was carried out on 117 patients with NASH. All of patients underwent a liver biopsy and invasive methods for assessment of liver fibrosis including NFS and ARFI technique. The diagnostic performance of ARFI and NFS was assessed using ROC curves that were built for the detection of advanced fibrosis. Optimal cut-off values were chosen so that the sum of sensitivity and specificity would be the highest. A p-value less than 0.05 were regarded as significant for each statistic test. Results: A total of 117 patients had biopsy-proven NASH. For the identification of advanced fibrosis, with the value greater than 0.676, NFS had sensitivity of 52.7%, specificity of 97.5%, PPV of 82.0%, NPV of 88,7%, and AUC of 0.81 (CI 95%: 0.55 – 0.89). For the exclusion of advanced fibrosis, with the value smaller than - 1,455, NFS had sensitivity of 98.8%, specificity of 80.2%, PPV of 55.8%, NPV of 98.4%, AUC of 0.90 (CI 95%: 0.72 – 0.95). For advanced fibrosis, ARFI had the sensitivity of 78.5%, specificity of 92.5%, PPV of 83.2% and NPV of 94.2% with the cut-off value of 1.45 and AUC of 0.92 (CI 95%: 0.76-0.98). The combination of ARFI and NFS with a value > 0.676 increased the specificity to 100% and PPV to 100%. The combination of ARFI and NFS with a value < -1,455 increased sensitivity to 100% and NPV to 100%. Conclusions: The combination of ARFI and NFS was very valuable to determine and exclude advanced fibrosis better than ARFI technique and NFS alone. Key words: liver fibrosis, liver stiffness, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), nonalcoholic steatohepatitis (NASH), acoustic radiation force impulse imaging (ARFI), NAFLD fibrosis score (NFS) ĐẶT VẤN ĐỀ Tần suất NAFLD trên toàn thế giới đã tăng gấp đôi trong hai thập niên qua, trong khi đó tần suất các bệnh gan mạn khác không thay đổi hoặc thậm chí đã giảm xuống(12). Ngày nay, NAFLD là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh gan mạn tính, không chỉ ở các nước phương tây mà còn ở cả Châu Á(31,33). NAFLD được đặc trưng bởi gan nhiễm mỡ không do các nguyên nhân thứ phát như rượu, thuốc, hoặc các yếu tố di truyền và có có liên quan đến các rối loạn chuyển hóa như béo phì, đái tháo đường, rối loạn lipid máu. NAFLD được phân loại về mặt mô bệnh học gồm gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic fatty liver: NAFL) khi chỉ có nhiễm mỡ ở gan, không có tổn thương tế bào gan và NASH khi có tổn thương tế bào gan có hay không có xơ hóa(8). NASH có nguy cơ tiến triển đến ung thư gan, nhưng nguy cơ này chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân (BN) bị xơ hóa nặng(7). Hầu hết các hướng dẫn thực hành của các tổ chức nghiên cứu bệnh gan trên thế giới đều khuyến cáo nên xác định hay loại trừ xơ hóa nặng ban đầu nên dựa vào NFS và Fibroscan nhằm hạn chế nhu cầu sinh thiết gan như của Châu Mỹ(9) và châu Âu(20). Theo hướng dẫn của các hiệp hội trên, các trường hợp được chẩn đoán xơ hoá nặng bằng NFS hay FibroScan đều cần sinh thiết gan để chẩn đoán xác định trước khi điều trị. ARFI là kỹ thuật chẩn đoán xơ hóa không xâm nhập mới cho thấy có độ chính xác cao trong chẩn đoán xơ hóa. Các nghiên cứu trước đây đã cho thấy kỹ thuật ARFI(17,18) là những phương pháp đáng tin cậy để đánh giá xơ hóa nặng ở bệnh nhân NASH. ARFI có giá trị tương đương FibroScan trong đánh giá XHG trên bệnh gan mạn nói chung và NAFLD nói riêng(18). Tuy nhiên, kỹ thuật ARFI vượt trội hơn so với FibroScan vì có thể thực hiện được trên BN có báng bụng, khoảng gian sườn hẹp. Trên thề giới chưa có nghiên cứu nào phối hợp NFS với kỹ thuật ARFI, nên chúng tôi thực hiện nghiên cứu này từ đó có thể đưa ra những kiến nghị về việc áp dụng các phương pháp này trong thực hành lâm sàng để xác định hay loại trừ xơ hóa nặng, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 74 từ đó có thể theo dõi và can thiệp kịp thời nhằm hạn chế tiến triển đến HCC với các mục tiêu sau: Xác định mối tương quan giữa kỹ thuật ARFI, NFS với giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại Metavir của giải phẫu bệnh Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương, dự đoán âm, độ chính xác của kỹ thuật ARFI, NFS với 2 giá trị điểm cắt (-1,455 và 0,675) và phối hợp 2 phương pháp này trong chẩn đoán xơ hóa nặng ở BN bị NASH. ĐỐI TƯỢNG -PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang phân tích. Dân số nghiên cứu BN từ 18 tuổi trở lên bị NASH được khám và điều trị tại BV Nhân Dân 115, thành phố Hồ Chí Minh. Tiêu chuẩn chọn mẫu Tất cả các BN nội và ngoại trú từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán xác định là NASH tại BV Nhân Dân 115 theo các tiêu chuẩn sau: BN được chẩn đoán xác định là NASH khi thỏa các tiêu chuẩn sau: Tiêu chuẩn GPB: nhiễm mỡ (steatosis) từ 5% trở lên, tế bào gan thoái hóa nước và thâm nhiễm tế bào viêm mạn (34) Loại trừ các BN uống rượu >30g/ngày đối với nam, >20g/ngày đối với nữ (18,34) Loại trừ gan nhiễm mỡ do các nguyên nhân khác như nhiễm vi rút viêm gan C, thuốc Tiêu chuẩn loại trừ Mẫu sinh thiết gan không đạt chuẩn <6 khoảng cửa Số lần đo độ cứng của gan bằng ARFI thành công <10 hay tỷ lệ thành công <60% hay IQR <30%. BN không đồng ý tham gia nghiên cứu Cách tiến hành Tất cả BN được hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm cần thiết theo mẫu thu thập số liệu. Các BN có chỉ định và không có chống chỉ định sinh thiết gan được tiến hành sinh thiết tại phòng siêu âm của BV Nhân Dân 115 bằng súng sinh thiết tự động Bard sản xuất tại Mỹ. Mẫu sinh thiết được nhuộm HE, Trichrome và PAS. Tất cả BN đều được thực hiện kỹ thuật ARFI cài đặt trên máy Siemens ACUSON S2000 trong vòng 2 tuần trước hay sau khi sinh thiết gan tại Trung tâm Medic–Hòa hảo TP HCM và được tính NFS. Phân tích mẫu mô gan do giảng viên của Bộ môn Giải phẫu bệnh trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch thực hiện. Mức độ xơ hóa gan theo thang điểm giải phẫu bệnh (GPB) Metavir (3) bao gồm F0: không có xơ hóa khoảng cửa, F1: xơ hóa khoảng cửa, quanh khoảng cửa, không có vách xơ, F2: xơ hóa quanh khoảng cửa với vài vách xơ, F3: vách xơ và xơ hóa bắc cầu nhiều, nhưng chưa đảo lộn cấu trúc tiểu thùy, chưa xơ gan. F4: vách xơ, xơ hóa bắc cầu nhiều, đảo lộn cấu trúc tiểu thùy, xơ gan. Xơ hóa nhẹ F0- 1, xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi mức độ xơ hóa ≥ F2 (F2-4) và xơ hóa nặng (advanced fibrosis) khi mức độ xơ hóa ≥ F3 (3). Công thức tính điểm xơ hóa NAFLD: 1,675 +0,037 x tuổi (năm) +0,094 x BMI (kg/m2) +1,13 x IFG/tiểu đường (có =1, không =0) + 0,99 x AST/ALT (U/L) – 0,013 x tiểu cầu (109/l) - 0,66 x albumin (g/dl). IGF: impaired fasting glucose (rối loạn đường huyết đói) Công thức được tính nhanh chóng online trên phần mềm có sẵn trên internet. Dựa trên kết quả của các nghiên cứu (1,21,32) , NFS được dùng 2 điểm cắt để chẩn đoán và loại trừ xơ hóa nặng là 0,675 và -1,445. Theo các hướng dẫn này, NFS < -1,455: loại trừ xơ hóa nặng với NPV là 93% (AUC là 0,88); NFS > 0,675: xác định xơ hóa nặng với PPV là 90% (AUC là 0,88) và khi NFS nằm trong khoảng -1,45 0,676, cần làm thêm FibroScan để chẩn đoán xơ hoá nặng. Vì vậy chúng tôi cũng sử dụng 2 điểm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 75 cắt này cho NFS, khi phối hợp với ARFI. Xử lý số liệu Bằng phần mềm thống kê Stata 13. Các phương pháp thống kê So sánh TB của 2 nhóm bằng t-test, 3 nhóm trở lên bằng phân tích phương sai (One-way Anova). So sánh ≥ 2 tỷ lệ % bằng phép kiểm chi bình phương. Vẽ đường cong ROC và tính AUROC. AUROC ≥ 0,70: có độ chính xác khá tốt, ≥ 0,80: có độ chính xác tốt và ≥ 0,90 là rất tốt. Giá trị điểm cắt (cut-off value) được chọn tại điểm có chỉ số Youden (J) cao nhất với J= Sensitivity + Specificity − 1. Tính độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV. Đánh giá mối tương quan giữa 2 biến số liên tục phân phối chuẩn bằng tương quan Pearson với hệ số tương quan Pearson hay r. Đánh giá mối tương quan 1 biến số liên tục với 1 biến số thứ tự hay phân loại bằng tương quan thứ bậc Spearman, tính hệ số tương quan Spearman rho (r) với KTC 95%. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian từ tháng 10/2012-7/2015, chúng tôi thực hiện sinh thiết 123 ca, nhưng chỉ 117 ca đủ tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu. Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi trung bình (TB) 43,16± 13,43 (20-81), đa số BN thuộc nhóm tuổi 26-45, chiếm tỷ lệ 48,2%. Tỷ lệ nam/ nữ: 1,36 BMI TB: 25,87 ± 3,82 (17,84-30,35), đa số BN thuộc nhóm nguy cơ và béo độ 1 (n=82), tỷ lệ 71%. ALT TB: 76,31±31,12; AST TB: 49,17±26,18. Đa số BN đến khám bệnh vì tăng men gan, chiếm tỷ lệ 74,2 %, đa số BN có ALT tăng từ 2-3 lần (60-90 U/l), chiếm tỷ lệ 63,6%. Đa số BN có rối loạn lipid máu, chiếm tỷ lệ 84,3%, trong đó tăng triglycerid là loại rối loạn thường gặp nhất (68,3%). 42 BN bị đái tháo đường (ĐTĐ) type 2, chiếm tỷ lệ 35,8%. ALT, AST và GGT tăng, ALT tăng chiếm tỷ lệ cao nhất lần lượt là 80,1%; 62,3%; 35,4% và 100% BN có ALP, GGT, INR và Albumin bình thường. Sinh thiết gan Chúng tôi sinh thiết tổng cộng 123 ca, 6 ca có số khoảng cửa < 6 bị loại ra khỏi nghiên cứu, tỷ lệ sinh thiết thành công là 95%. Đau tại nơi sinh thiết hay vai phải là biến chứng duy nhất, gồm 39 BN, chiếm tỷ lệ 33,3 %. 82,5% nhiễm mỡ loại không bào lớn, 17,5% loại hỗn hợp. Nhiễm mỡ nhẹ chiếm 63%, nhiễm mỡ TB chiếm 32,8%, nhiễm mỡ nặng chiếm 5,2%. Bảng 1: Giai đoạn xơ hóa gan theo Metavir Giai đoạn xơ hóa n Tỷ lệ % F0 17 14,5% F1 47 40,1% F2 28 23,9% F3 20 17,1% F4 5 4,4% Tổng cộng 117 100% Các phương pháp đánh giá xơ hoá gan không xâm nhập Bảng 2: Mối tương quan giữa các phương pháp với giải phẫu bệnh Spearman rho p NFS 0,59 0,00012 ARFI 0,62 0,00025 Bảng 3: Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV và AUC của các phương pháp để chẩn đoán xơ hóa nặng Phương pháp Điểm cắt Độ nhạy % Độ đặc hiệu % PPV NPV AUC NFS > 0,676 52,7 97,5 82,0 88,7 0,81 (0,55-0,89) < -1,455 98,8 80,2 55,8 98,4 0,90 (0,72-0,95) ARFI >1,45 78,5 92,5 83,2 94,2 0,92 (0,76-0,98) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 76 Phối hợp NFS và kỹ thuật ARFI Bảng 4: Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV và AUC của phối hợp 2 phương pháp để chẩn đoán xơ hóa nặng Mức độ xơ hóa Giá trị ngưỡng Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) PPV (%) NPV (%) AUC > F3 NFS > 0,676 và SWV >1,45 m/s 49,5 100 100 88,9 0,75 < F3 NFS < -1,455 và SWV < 1,45 m/s 100 76,5 48,9 100 0,88 SWV: Vận tốc sóng biến dạng, kết quả đo độ cứng của gan bằng kỹ thuật ARFI Hình 1. Mô bệnh học của bệnh nhân Đỗ Thị Ngọc T, 31 tuổi: F3, nhiễm mỡ 30% BÀN LUẬN Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi TB trong dân số nghiên cứu của chúng tôi là 43, không khác biệt nhiều so với các nghiên cứu trước đây(35,1,15) với đa số BN thuộc nhóm tuổi 26-45, chiếm tỷ lệ 48,2%. Tỷ lệ nam cao hơn nữ (nam/nữ =1,3) tương tự nghiên cứu của Arun J và cs(2), tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy nữ bị NAFLD nhiều hơn nam(14) hay tỉ lệ nam và nữ bằng nhau(16,35). Như vậy giới tính có vẻ không liên quan lắm đến NASH. Béo phì, ĐTĐ type 2 và rối loạn mỡ máu là các yếu tố nguy cơ đã được xác định rõ trong các nghiên cứu trước đây(9). Dư cân, béo phì đi kèm với tăng nguy cơ NAFLD, tần suất NAFLD tăng khi BMI tăng. Tần suất nhiễm mỡ đơn thuần và NASH lần lượt là 15% và 3% ở người không béo phì, tăng lên 65% và 20% ở người béo phì độ 1 và 2, và tăng lên 85% và 40% ở người béo phì độ 3(14). Giá trị TB của BMI trong nghiên cứu này là 25,87, cao hơn bình thường và BN thuộc nhóm nguy cơ, béo phì độ 1 chiếm tỷ lệ 71%. Điều này cho thấy dư cân, béo phì là một yếu tố nguy cơ thật sự đối với NASH, phù hợp với y văn trên thế giới. Hầu hết BN bị NAFLD/NASH có rối loạn lipid máu cùng với các biểu hiện khác của hội chứng chuyển hóa như béo phì, ĐTĐ và tăng huyết áp(11). 81,3% BN của chúng tôi có rối loạn lipid máu, trong đó tăng Triglyceride là loại rối loạn thường gặp nhất, phù hợp với y văn(13). ĐTĐ type 2 làm tăng phân hủy lipid và ức chế sự thu nhận glucose, do đó làm tăng tạo triglyceride bởi mô mỡ, gây lắng đọng triglyceride ở gan(13). 49–62% BN bị ĐTĐ type 2 có kèm theo NALFD và ngược lại 18–33% BN bị NALFD có kèm ĐTĐ type 2(24). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ BN bị ĐTĐ type 2 là 35,9%. Hầu hết các trường hợp NASH không có triệu chứng hay có triệu chứng mơ hồ không chuyên biệt như mệt mỏi, chán ăn trừ khi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 77 diễn tiến đến xơ gan mất bù(3,12). Đa số BN của chúng tôi đến khám vì tăng men gan, chiếm tỉ lệ 74,2% phù hợp với y văn và nghiên cứu của Lee RG(19) và hầu hết BN không có triệu chứng đặc hiệu của bệnh gan. ALT, AST và GGT là bất thường duy nhất trong các xét nghiệm sinh hoá gan, trong đó ALT tăng chiếm tỷ lệ cao nhất, đa số BN có ALT tăng từ 2-3 lần ULN, chiếm tỷ lệ 63,6%. Sinh thiết gan Chúng tôi thực hiện sinh thiết 123 ca, 6 ca có số khoảng cửa < 6 được loại ra khỏi nghiên cứu. Tỷ lệ sinh thiết gan thành công là 95%, tương tự nghiên cứu của Lê Thị Thanh Quýt là 95,9% khi thực hiện sinh thiết gan bằng kỹ thuật hút kiểu Menghini(23). Tuy nhiên, theo nghiên cứu của tác giả này, số khoảng cửa ≥ 3 đã được xem là thành công. Với số khoảng cửa ≥ 6 được xem như mẫu mô gan đạt chuẩn giống như tiêu chuẩn trong nghiên cứu của chúng tôi, nghiên cứu của Friedrich-Rust M và cs có tỷ lệ thành công là 93,4%(16) tương tự kết quả của chúng tôi. Biến chứng do sinh thiết gan là một rào cản khiến cả bác sĩ và BN đều ngại thực hiện. Thực tế, rất ít bệnh viện ở nước ta có triển khai sinh thiết gan, đặc biệt cho BN bị bệnh gan mạn. Sinh thiết gan qua da trong bệnh lý gan lan tỏa có tần suất biến chứng nặng như chảy máu và tử vong rất thấp(27). Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có biến chứng duy nhất là đau tại nơi sinh thiết chiếm tỷ lệ 33,3%. Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự theo ghi nhận của y văn, đau là biến chứng thường gặp nhất xảy ra khoảng 25%, đau âm ỉ vùng hạ sườn phải hoặc vai phải, đau tăng khi hít sâu(5). NAFLD có đặc trưng về mô học là nhiễm mỡ loại không bào lớn, tuy nhiên có thể gặp nhiễm mỡ loại hỗn hợp, nhiễm mỡ loại không bào nhỏ đơn thuần rất hiếm gặp(6). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với y văn, 82,5% BN nhiễm mỡ loại không bào lớn và 17,5% loại hỗn hợpvà không có BN nào nhiễm mỡ không bào nhỏ. Diễn tiến xơ hóa gan (XHG) của NASH chậm hơn so với viêm gan mạn do vi-rút hay rượu. Ước tính phải mất 30 năm để tiến triển đến xơ gan đối với viêm gan mạn do HCV(26), tuy nhiên đối với NASH thời gian này còn kéo dài hơn. NAFLD/NASH mới phát triển ở Châu Á trong vòng 2 thập niên gần đây, do đó tỷ lệ bệnh nhân xơ gan do NASH đơn thuần rất ít, chính vì thế chúng tôi chỉ có 5 BN bị NASH có xơ hóa F4 hay xơ gan và đa số là xơ hoá F1. Các phương pháp đánh giá xơ hoá gan không xâm nhập Kết quả nghiên cứu cho thấy SWV và NFS có tương quan thuận, chặt với giai đoạn XHG có ý nghĩa thống kê. SWV và NFS tăng tương ứng với mức độ tăng của các giai đoạn XHG theo phân loại Metavir của GPB. Như vậy kỹ thuật ARFI và NFS thực sự là những phương pháp đáng tin cậy để đánh giá XHG trên BN NASH tương tự với các nghiên cứu trước đây(15,32,35) Một phương pháp chẩn đoán được xem là khá tốt khi AUC > 0,7; được xem là tốt nếu AUC > 0,8 và rất tốt khi AUC > 0,9. Theo sự phân loại này, chúng tôi nhận thấy kỹ thuật ARFI và NFS đều là những phương pháp chẩn đoán có độ chính xác tốt đến rất tốt đối với xơ hóa nặng. Đánh giá giai đoạn xơ hoá, đặc biệt xác nhận bệnh nhân NASH có hay không có xơ hoá nặng đóng vai trò vô cùng quan trọng để quyết định điều trị ngay và bắt đầu tầm soát ung thư gan hay giãn tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân bị xơ hoá nặng để tránh tiến triển đến mất bù của gan, ung thư gan và tử vong. Theo nghiên cứu phân tích tổng hợp 2011, 3 test đánh giá xơ hóa nặng không xâm nhập được chọn lựa trên BN NAFLD là NFS, CK18 và FibroScan với độ nhạy, độ đặc hiệu và AUC không khác biệt(22). Hướng dẫn thực hành của các hiệp hội nghiên cứu bệnh gan trên thế giới như của châu Mỹ(9) và châu Âu(20) đều khuyến cáo sử dụng NFS để bước đầu đánh giá XHG, giúp xác định và loại trừ xơ hóa nặng trên BN bị NAFLD. Đối với nhóm BN không xác định được Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 78 có hay không có xơ hóa nặng do NFS nằm giữa 2 điểm cắt, các tổ chức này đều khuyến cáo sử dụng FibroScan để tiếp tục xác định xơ hóa nặng. Kỹ thuật ARFI ra đời sau FibroScan gần 10 năm, gần đây đã được nghiên cứu rộng rãi, tuy nhiên chưa đủ dữ liệu để FDA chấp thuận như FibroScan. Có lẽ trong thời gian sắp tới, kỹ thuật này sẽ được FDA chấp nhận và sử dụng rộng rãi hơn có khá nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò của kỹ thuật này. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết luận tương tự như sau để xác định xơ hóa nặng, với giá trị lớn hơn 0,676, NFS có độ nhạy thấp 52,7% nhưng có độ đặc hiệu rất cao 97,5% và các giá trị dự đoán đều cao hơn 80%; ngược lại, để loại trừ xơ hóa nặng, với giá trị nhỏ hơn -1,455, NFS có độ nhạy và NPV rất cao 98,8%. Như vậy với giá trị lớn hơn 0,676, NFS giúp xác định xơ hóa nặng và với giá trị nhỏ hơn -1,455, NFS giúp loại trừ xơ hóa nặng một cách chính xác. Kỹ thuật ARFI là một kỹ thuật mới, chưa được FDA chấp thuận trong đánh giá XHG. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cũng nghiên cứu phân tích tổng hợp (2013) đã cho thấy kỹ thuật này có giá trị tương tự FibroScan để đánh giá XHG trên bệnh gan mạn nói chung và NAFLD nói riêng(4). Nghiên cứu gần đây của chúng tôi cũng cho thấy kỹ thuật ARFI có giá trị trong đánh giá XHG trên BN bị NASH(30) tương tự với các nghiên cứu ở nước ngoài. Để chẩn đoán xơ hóa nặng, kỹ thuật ARFI với giá trị điểm cắt 1,45 m/s, kỹ thuật này có độ đặc hiệu và PPV rất tốt trên 90%, độ nhạy và NPV tốt. Các nghiên cứu trước đây như của Fierbinteanu Braticevici C và cs (2013), với điểm cắt 1,48 m/s, kỹ thuật này có độ đặc hiệu và PPV cũng trên 90%, tuy nhiên cả độ nhạy và NPV cũng trên 90%, cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi(15). Tóm lại, kỹ thuật ARFI đáng tin cậy và có thể sử dụng để chẩn đoán xơ hóa nặng như FibroScan. Phối hợp NFS và kỹ thuật ARFI Mỗi phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập đều có một số hạn chế nhất định. Do đó nhằm cải thiện giá trị chẩn đoán, một số nghiên cứu trên thế giới đã phối hợp 2 phương pháp không xâm nhập để đánh giá XHG như phối hợp kỹ thuật ARFI với FibroScan(28), NFS với FibroScan(10,25),... Kết quả của các nghiên cứu cho thấy khi phối hợp 2 phương pháp làm tăng khả năng xác định hay loại trừ xơ hóa nặng và hạn chế được nhu cầu sinh thiết gan. Hiện chưa có nghiên cứu trên thế giới phối hợp kỹ thuật ARFI và NFS để chẩn đoán xơ hóa nặng trên BN bị NAFLD/NASH. Phối hợp 2 phương pháp trong nghiên cứu của chúng tôi nhằm tăng khả năng xác định và loại trừ XHG nặng trên BN bị NASH để quyết định điều trị, đánh giá tiên lượng và bắt đầu sàng lọc HCC định kỳ. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy khi phối hợp kỹ thuật ARFI với điểm cắt >1,45 m/s và NFS > 0,676 để xác định xơ hóa nặng có độ đặc hiệu và PPV tăng lên tuyệt đối 100% nghĩa là không có dương giả; phối hợp kỹ thuật ARFI với điểm cắt < 1,45 m/s và NFS < -1,455 để loại trừ xơ hóa nặng có độ nhạy và NPV tăng lên tuyệt đối là 100% nghĩa là không có âm giả. Kết quả nghiên cứu này tương tự nghiên cứu của Petta S và cs (2014)(25) khi phối hợp NFS > 0,676 với FibroScan (≥ 9,6 KPa) để xác định xơ hoá nặng cũng có độ đặc hiệu và PPV tăng lên 100% cho cả 2 nhóm Sicilian-training cohort và northern Italy-validation cohort. Tuy nhiên, khi phối hợp NFS < -1,455 với FibroScan (< 7,9 KPa) làm giảm dương giả xuống cho cả 2 nhóm Sicilian-training cohort và northern Italy- validation cohort lần lượt là 1,1; 7,3%, tức tăng độ nhạy lên 98,9%; 92,7% thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu khác của Chan WK (2015) cũng cho thấy khi phối hợp FibroScan với NFS > 0,676 làm tăng độ đặc hiệu và PPV lên 100%(25). Như vậy phối hợp NFS với kỹ thuật ARFI đều có thể xác định hay loại trừ xơ hoá nặng rất tốt tương tự phối hợp với FibroScan, đặc biệt khả năng loại trừ xơ hoá nặng khi phối hợp NFS (<-1,455) với ARFI có vẻ tốt hơn cả khi phối hợp với FibroScan. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 79 Khi so sánh AUC của phối hợp 2 phương pháp để xác định và loại trừ xơ hoá nặng với đều hơi giảm so với kỹ thuật ARFI và NFS. Các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy khi phối hợp 2 phương pháp làm tăng độ đặc hiệu hay độ nhạy thì sẽ giảm độ nhạy hay độ đặc hiệu tương ứng và do đó có thể giảm AUC như nghiên cứu của Sporea và cs khi phối hợp kỹ thuật ARFI và FibroScan(29). KẾT LUẬN Phối hợp kỹ thuật ARFI và NFS rất có giá trị để xác định và loại trừ xơ hóa nặng tốt hơn so với kỹ thuật ARFI và NFS đơn thuần. Phối hợp 2 phương pháp này có thể giảm âm giả và dương giả xuống 0%. Vì thế khi tiếp cận BN bị NASH, chúng ta có thể phối hợp sử dụng 2 phương pháp này để có thể xác định hay loại trừ xơ hóa nặng, từ đó có kế hoạch điều trị cũng như sàng lọc HCC định kỳ phù hợp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Angulo P, Hui J, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. (2007) The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology;45(4):846-54 2. Arun J, Clements RH, Lazenby AJ, et al. (2006) The prevalence of nonalcoholic steatohepatitis is greater in morbidly obese men compared to women. Obes Surg.;6:1351 - 8 3. Bacon BRB, Bruce R. Genetic, metabolic, and infiltrative diseases affecting the liver. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL et al, editor. (2013) HARRISON’S Gastroenterology and HepatoloGy: Mc Graw Hill;. p. 451-5. 4. Bota S, Herkner H, Sporea I, et al. (2013) Meta-analysis: ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver Int;33(8):1138-47 5. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. (2001) LIVER BIOPSY. The New England journal of medicine.;344(7):495 - 500 6. Brunt EM, Tiniakos DG. (2010) Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol.;16(42):5286 - 96 7. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. (2012) The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology.;55(6):2005-23 8. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. (2012) The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology.;55(6): 2005-23 9. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. (2012) The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology;55(6):2005-18 10. Chan WK, Nik Mustapha NR, Mahadeva S. (2015) A novel 2- step approach combining the NAFLD fibrosis score and liver stiffness measurement for predicting advanced fibrosis. Hepatol Int;9(4):594-602 11. Chatrath H, Vuppalanchi, R., Chalasani, N. (2012) Dyslipidemia in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis;32(1):22 - 9 12. Douglas LaBrecque, Zaigham Abbas, Frank Anania Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis World Gastroenterology Organisation Global Guidelines 2012 13. Dowman JK, Tomlinson JW el al. (2010) Pathogenesis of non- alcoholic fatty liver disease. Q J Med;103(2):71-83 14. Fabbrini E, Sullivan S and Klein S. (2010) Obesity and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Biochemical, Metabolic and Clinical Implications. Hepatology.;51(2):679 - 89 15. Fierbinteanu Braticevici C, Sporea I, Panaitescu E, Tribus L. (2013) Value of acoustic radiation force impulse imaging elastography for non-invasive evaluation of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Ultrasound in Medicine and Biolog;39(11):1942 - 50 16. Friedrich -Rust M, Daniela R, Johannes V, Susanne K, Dilek S, Eva H, Stefan Z, Joerg B. (2012) Acoustic radiation force impulse-imaging and transient elastography for non-invasive assessment of liver fibrosis and steatosis in NAFLD. Radiology.;81(3):325 - 31 17. Friedrich-Rust M, Nierhoff J, Lupsor M, et al. (2012) Performance of Acoustic Radiation Force Impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a pooled meta-analysis. J Viral Hepat;19(2):e212-9 18. Friedrich-Rust M, Romen D, Vermehren J, et al (2012) Acoustic radiation force impulse-imaging and transient elastography for non-invasive assessment of liver fibrosis and steatosis in NAFLD. Eur J Radiol;81(3):325-31 19. Lee RG. (1989) Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Human pathology;20(6):594-8 20. Machado MV, Cortez-Pinto H. (2013) Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. Journal of Hepatology 2015 vol 63;58J:1007-19 21. McPherson S, Stewart SF, Henderson E, Burt AD, Day. CP (2010) Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non- alcoholic fatty liver disease. Gut;59:1265-9 22. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. (2011) Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med;43(8):617-49 23. Ngô Thị Thanh Quýt, Nguyễn Phương, Lê Thành Lý, Bùi Hữu Hoàng. (2010) Chẩn đoán mức độ xơ hóa gan bằng phương pháp đo độ đàn hồi gan trên bệnh nhân bệnh gan mạn. Y Học TP Hồ Chí Minh;14(1):161-6 24. Obika M, Noguchi H. (2012) Diagnosis and Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Experimental Diabetes Research:1 - 12 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 80 25. Petta S, Vanni E, Bugianesi E, Marco VD, Calogero Camma D, Cabibi A, Mezzabotta L and Crax A. (2014) The combination of liver stiffness measurement and NAFLD fibrosis score improves the noninvasive diagnostic accuracy for severe liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver International ISSN. 26. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. (1997) Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet;349:825-32 27. Poynard T, Ratziu V, Bedossa P. (2000) Appropriateness of liver biopsy. Can J Gastroenterol;14(6):543 - 8 28. Sporea I, Şirli R, Popescu A et al. (2011) Is it better to use two elastographic methods for liver fibrosis assessment? . World J Gastroenterol;17(33):3824 - 9 29. Sporea I, Şirli R, Popescu A, Bota S. (2011) Is it better to use two elastographic methods for liver fibrosis assessment ? World J Gastroenterol.;17(33):3824-9 30. Trần Thị Khánh Tường. (2014) Đánh giá vai trò của kỹ thuật ghi hình xung lực xạ âm trong dự đóan giai đoạn xơ hóa gan trên bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Tạp chí Y Dược học;22+23:57-63 31. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. (2011) Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther;34:274-85 32. Wong VWS, Wong GLH, Chim AML, et al. (2008)Validation of the NAFLD Fibrosis Score in a Chinese Population With Low Prevalence of Advanced Fibrosis. American Journal of Gastroenterology;103:1682 - 8 33. Wong, Vincent Wai-Sun. (2013) Nonalcoholic fatty liver disease in Asia: A story of growth. Journal of Gastroenterology and Hepatology.;28:18-23 34. Yoneda M, Suzuki K, Kato S, Fujita K, Nozaki Y, Hosono K, et al. (2010) Nonalcoholic fatty liver disease: US-based acoustic radiation force impulse elastography. Radiology;256(2):640-7 35. Yoneda M, Suzuki K, Kato S, Fujita K, Nozaki Y, Hosono K, Saito S, Nakajima A. (2010) Nonalcoholic Fatty Liver Disease: US-based Acoustic Radiation Force Impulse Elastography. Radiology;256(2):640 - 7 Ngày nhận bài báo: 6/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/02/2017 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2017