Đánh giá kết quả sớm của điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo biến đổi gen tại viện huyết học truyền máu trung ương

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 215 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ SỚM CỦA ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM THEO BIẾN ĐỔI GEN TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Hoàng Thị Hồng*, Nguyễn Quang Tùng*, Mai Lan**, Nguyễn Triệu Vân**, Bạch Quốc Khánh** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Biến đổi gen trong lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em có vai trò đặc biệt quan trọng trong tiên lượng và phân nhóm nguy cơ. Đánh giá kết quả điều trị theo biến đổi gen cung cấp thêm các dữ liệu cho các bác sỹ trong lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhi. Mục tiêu: Đánh giá kết quả sớm của điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo biến đổi gen theo phác đồ FRALLE 2000 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu 179 bệnh nhi lơ xê mi cấp dòng lympho điều trị tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương từ 1/8/2016-30/5/2018. Kết quả: Tỷ lệ phát hiện các biến đổi gen trong nhóm bệnh nhi là 27,4%. Nhóm TEL/AML1 chiếm tỷ lệ cao nhất với 14,0%, nhóm BCR/ABL1 7,8%; nhóm MLL/AF4 và E2A/PBX1 đều chiếm tỷ lệ thấp (2,8%). Tỷ lệ nhạy cảm với corticoid và nhạy cảm hoá trị đạt 75,4% và 74,3%, thấp nhất ở nhóm BCR/ABL1 (28,6% và 35,7%). Tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công đạt 79,3%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (92,0%), thấp nhất ở nhóm BCR/ABL1 (50%). OS 2 năm đạt 73,1%, DFS 2 năm đạt 62,0%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (OS đạt 90,4 ± 6,6%, DFS đạt 77,7 ± 11,0%), thấp nhất ở nhóm E2A/PBX1 (0%), và nhóm BCR/ABL1 (OS 21,2 ±17,5%, DFS 14,1 ± 12,6%). Kết luận: Tỷ lệ phát hiện các biến đổi di truyền còn thấp. Nhóm có đột biến gen TEL-AML1 chiếm tỷ lệ cao nhất, đáp ứng tốt nhất với điều trị. Nhóm có đột biến gen BCR-ABL1 cũng chiếm tỷ lệ khá cao trong các đột biến khảo sát, đáp ứng kém (tỷ lệ OS 2 năm và DFS 2 năm thấp). Đột biến gen MLL-AF4 và E2A-PBX1 chiếm tỷ lệ thấp nên nghiên cứu kết quả điều trị trên hai nhóm này còn nhiều hạn chế. Từ khoá: lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em ABSTRACT EARLY OUTCOME OF TREATMENT IN PEDIATRIC ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA WITH SOME GENE MUTATIONS AT NATIONAL INSTITUTE OF HEMATOLOGY AND BLOOD TRANSFUSION Hoang Thi Hong, Mai Lan, Nguyen Quang Tung, Nguyen Trieu Van, Bach Quoc Khanh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 215-222 Gene mutations have a particularly important role in the prognosis and risk grouping of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). Evaluating the results of genetically modified treatment provides additional data for physicians in choosing treatment protocol for patients. Objectives: To evaluate the early results of treatment of pediatric ALL with some gene mutations according to FRALLE 2000 protocol at the National Institute of Hematology and Blood Transfusion. Methods: prospective study of 179 pediatric ALL who were treated at the National Institute of Hematology and Blood Transfusion from August 1, 2016 to May 30, 2018. Results: The incidence of genetic changes in pediatric patients was 27.4%. TEL/AML1 group accounted for *Đại học Y Hà Nội **Viện Huyết học Truyền máu-Trung ương Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Hồng ĐT: 0983885350 Email:hoanghong.nihbt@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 216 the highest proportion with 14.0%; 7.8% for BCR ABL1; MLL/AF4 and E2A/PBX1 groups all account for a low rate (2.8%). The rate of sensitivity to corticosteroids and chemotherapy sensitivity was 75.4% and 74.3%, the lowest among BCR/ABL1 groups (28.6% and 35.7%). The response rate of complete remission after induction treatment reached 79.3%, the highest in the TEL/AML1 group (92.0%), the lowest in the BCR / ABL1 group (50%). OS 2 years reached 73.1%, DFS 2 years reached 62.0%, highest in the TEL/AML1 group (OS reached 90.4 ± 6.6%, DFS reached 77.7 ± 11.0%), lowest were in E2A/PBX1 (0%), and BCR/ABL1 (OS 21.2 ± 17.5%, DFS 14.1 ± 12.6%). Conclusion: The rate of genetic mutations was low. The group TEL-AML1 accounted for the highest percentage, best responding to treatment. The group with BCR-ABL1 also accounted for the high proportion in the survey mutations, poor response (2-years OS and DFS rate was low). MLL-AF4 and E2A-PBX1 mutations accounted for a low percentage, so the treatment results on these two groups was still limitted. Key words: pediatric acute lymphoblastic lymphoma ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ xê mi cấp dòng lympho (ALL-Acute lymphobastic leukemia) đặc trưng bằng sự tăng sinh ác tính của các tế bào tiền thân dòng lympho, có thể có các biến đổi di truyền, dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào khác và rối loạn quá trình sinh máu của cơ thể. ALL chiếm khoảng 25% ung thư ở trẻ em(7). Khoảng 60-70% bệnh nhân ALL có các biến đổi di truyền(7). Các biến đổi di truyền ở lơ xê mi cấp lympho tế bào B có tỷ lệ cao hơn lơ xê mi cấp lympho tế bào T. Những biến đổi di truyền này cùng với các yếu tố nguy cơ có liên quan đến phân loại, hướng điều trị, đáp ứng điều trị ở bệnh nhi ALL. Tại Việt nam, điều trị ALL trẻ em đã có những tiến bộ khi áp dụng điều trị các phác đồ đa hoá trị liệu theo phân nhóm nguy cơ, trong đó có vai trò đặc biệt của các biến đổi gen. Tuy nhiên, việc đánh giá vai trò của các biến đổi gen đến kết quả điều trị ALL trẻ em còn chưa nhiều. Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: Đánh giá kết quả sớm của điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo biến đổi gen tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Có 179 bệnh nhi được chẩn đoán xác định ALL, nhập viện điều trị tại khoa Bệnh máu trẻ em, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương từ ngày 1/8/2016 đến ngày 30/5/2018. Tiêu chuẩn lựa chọn Bệnh nhi tuổi từ 1-15. Chẩn đoán xác định ALL de novo theo tiêu chuẩn WHO 2008 (có >= 20% tế bào blast/tổng số tế bào có nhân trong tuỷ, mang hình thái nguyên bào lympho; tế bào Blast có dấu ấn miễn dịch đặc trưng của dòng lympho. Gia đình bệnh nhi đồng ý điều trị hoá chất và tự nguyên tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Tuổi > =16. Lơ xê mi cấp thứ phát. Không được làm đầy đủ xét nghiệm điều trị. Không đồng ý điều trị hoá chất. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu. Cỡ mẫu Tiện ích. Các kỹ thuật tiến hành trong nghiên cứu Huyết đồ, tuỷ đồ Xét nghiệm gen bằng kỹ thuật RT-PCR, xác định 4 tổ hợp gen: TEL/AML1, E2A/PBX1, MLL/AF4, BCR/ABL1. Các kỹ thuật đều được thực hiện theo các quy trình chuẩn tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 217 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng Huyết đồ ngày 8: Đáp ứng tốt (Blast máu ngoại vi ≤1 G/L), đáp ứng kém (blast máu ngoại vi >1 G/L). Tuỷ đồ ngày 21: Typ M1 (blast ≤5%), typ M2 (blast 6 - 25%), typ M3 (blast > 25%). Đánh giá đáp ứng sau điều trị tấn công Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn (CR). Huyết đồ: Bạch cầu hạt trung tính >1,5G/L và tiểu cầu > 150G/L. Tủy đồ: Tế bào blasts < 5% với sự phân bố đồng đều của dòng tế bào tủy (dòng bạch cầu hạt >50%) trên một tủy giàu trung bình hoặc bình thường. Lui bệnh một phần (PR): Tủy đồ: 5% <blasts <20%, tủy giàu. Không lui bệnh (NR): Tủy đồ: >20% blasts, tủy giàu. Các bước tiến hành nghiên cứu Thu thập bệnh nhân nghiên cứu. Tiến hành làm các xét nghiệm bilan trước điều trị, đặc biệt là: Huyết tuỷ đồ, phân loại miễn dịch, biến đổi gen (4 tổ hợp gen). Bilan theo dõi sau điều trị: Huyết đồ ngày 8, Huyết tuỷ đồ ngày 21, Huyết tuỷ đồ sau mỗi đợt điều trị. Theo dõi đáp ứng điều trị: Đánh ứng điều trị ở huyết đồ ngày 8, Huyết tuỷ đồ ngày 21, đánh giá lui bệnh, tỷ lệ sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh theo các biến đổi gen khảo sát. Xử lý số liệu Phần mềm SPSS 20.0, Excel 2013. KẾT QUẢ Tỷ lệ biến đổi gen nhóm bệnh nhi nghiên cứu Có 27,4% bệnh nhi có phát hiện được đột biến gen trong 4 tổ hợp gen khảo sát trong nghiên cứu. Tổ hợp gen TEL/AML1 gặp với tỷ lệ cao nhất (14,0%), sau đó đến tổ hợp gen BCR/ABL1 (7,8%). Gen MLL/AF4 và E2A/PBX1 có tỷ lệ thấp tương đương nhau (2,8%) (Hình 1). Hình 1. Tỷ lệ biến đổi gen khảo sát trong nghiên cứu (n=179) Đánh giá kết quả sớm của điều trị theo biến đổi gen Đáp ứng nhạy cảm corticoid ở huyết đồ ngày 8 theo biến đổi gen Bảng 1. Đáp ứng theo huyết đồ ngày thứ 8 theo biến đổi gen (n=179) Nhạy cảm corticoid ngày 8 Không đáp ứng với corticoid ngày 8 n % n % Không có ĐBG 101 77,7 29 22,3 TEL/AML1 20 80 5 20 BCR/ABL1 4 28,6 10 71,4 E2A/PBX1 5 100 0 0 MLL-AF4 5 100 0 0 Chung 135 75,4 44 24,6 P P < 0,05 P < 0,05 Tỷ lệ nhạy cảm với corticoid theo huyết đồ ngày 8 là 75,4%. Tỷ lệ không đáp ứng với corticoid cao nhất ở nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 71,4%, cao hơn các nhóm khác có ý nghĩa thống kê với p <0,05 (Bảng 1). Đáp ứng nhạy cảm với hoá trị của tuỷ đồ ngày 21 theo biến đổi gen Tỷ lệ đáp ứng chung theo tuỷ đồ ngày 21 khá tốt với đáp ứng M1 là 74,3%, M2 là 17,9%. Chỉ có 7,8% bệnh nhi đáp ứng ở mức độ M3. Hai nhóm có đột biến gen MLL/AF4 và E2A/PBX1 có tỷ lệ đáp ứng tốt (M1) đạt 100%. Nhóm có đột biến gen TEL/AML có mức đáp ứng tương tự nhóm không có đột biến gen khảo sát. Nhóm có BCR/ABL1 có đáp ứng kém nhất: tỷ lệ bệnh nhi Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 218 đáp ứng mức M1 chỉ đạt 35,7% và mức M3 lên tới 42,9% (Bảng 2). Bảng 2. Tỷ lệ đáp ứng hoá trị theo tuỷ đồ ngày 21 theo biến đổi gen M1 M2 M3 n % n % n % Không có ĐBG 99 76,2 23 17,7 8 6,2 TEL/AML1 19 76,0 6 24,0 0 0 BCR/ABL1 5 35,7 3 21,4 6 42,9 E2A/PBX1 5 100 0 0 0 0 MLL-AF4 5 100 0 0 0 0 Chung 133 74,3 32 17,9 14 7,8 P P 0,05 P < 0,05 Đáp ứng sau điều trị tấn công theo biến đổi gen Bảng 3. Đáp ứng sau điều trị tấn công ở các nhóm có biến đổi gen CR PR NR n % n % n % Không có ĐBG 105 80,8 15 11,5 10 7,7 TEL/AML1 23 92,0 2 8,0 0 0 BCR/ABL1 7 50,0 1 7,1 6 42,9 E2A/PBX1 3 60,0 0 0 2 40,0 MLL-AF4 4 80,0 0 0 1 20,0 Chung 142 79,3 18 10,1 19 10,6 P P < 0,05 P P < 0,05 Nhóm có đột biến gen TEL/AML1 có tỷ lệ đáp ứng cao nhất với 100% đáp ứng lui bệnh sau điều trị tấn công (trong đó có 92,0% đáp ứng lui bệnh hoàn toàn). Nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 và nhóm có E2A/PBX1 đáp ứng kém nhất với tỷ lệ không lui bệnh sau điều trị tấn công lần lượt là 42,9% và 40%. Sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng giữa nhóm TEL/AML1 với các nhóm có biến đổi gen khác và không có biến đổi gen có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Nghiên cứu không có bệnh nhân tử vong trong đợt điều trị tấn công (Bảng 3). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm cao nhất ở nhóm có đột biến gen TEL/AML1 (90,4 ± 6,6%), thấp nhất ở nhóm có đột biến gen E2A/PBX1 (0%) và nhóm BCR/ABL1 (21,2±17,5%). Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05 (Hình 2, 3). Tỷ lệ sống thêm không bệnh Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 2 năm cao nhất ở nhóm có đột biến gen TEL/AML1 (77,7±11,0%), thấp nhất ở nhóm có đột biến gen E2A/PBX1 (0%) và nhóm BCR/ABL1 (14,1±12,6%). Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05 (Hình 4, 5). BÀN LUẬN Tỷ lệ đột biến gen được khảo sát Khảo sát các biến đổi về di truyền là một trong những tiêu chí quan trọng để đánh giá tiên lượng và lựa chọn phác đồ cho bệnh nhi mắc ALL. Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, 4 tổ hợp đột biến gen được tiến hành thường quy cho các bệnh nhi ALL là TEL/AML1, BCR/ABL1, MLL/AF4, E2A/PBX1. Hình 1 biểu thị tỷ lệ các đột biến gen khảo sát trong nghiên cứu nhận thấy, tỷ lệ bệnh nhi ALL có các tổ hợp đột biến gen khảo sát là 27,4%, cao nhất là tổ hợp gen TEL/AML1 (14,0%); tổ hợp gen BCR/ABL1 chiếm tỷ lệ 7,8%. Hai tổ hợp gen MLL/AF4 và E2A/PBX1 chiếm tỷ thấp, tương đương nhau là 2,8%. Theo nghiên cứu của một số tác giả trên thế giới, tỷ lệ phát hiện đột biến gen TEL/AML1 thường chiếm tỷ lệ cao nhất, dao động khoảng 20 - 25%, gen BCR/ABL1 thường chiếm tỷ lệ thấp (khoảng 3%)(7). Nghiên cứu của tác giả Phan Thị Duy An năm 2011 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học Hồ Chí Minh cho tỷ lệ gen TEL/AML1 chiếm 25%, gen BCR/ABl1 3%, E2A/PBX1 chiếm 5%, MLL/AF4 8%(5). Như vậy, có thể thấy tỷ lệ phát hiện biến đổi gen của chúng tôi còn khá thấp so với các nghiên cứu(5,7). Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của tác giả Trần Quỳnh Mai (gen BCR/ABL1 chiếm 10%, TEL/AML1 chiếm 14%), đều cho thấy tỷ lệ bệnh nhi có tổ hợp gen lai BCR-ABL1 chiếm tỷ lệ cao hơn khi so sánh với các nghiên cứu khác(8). Điều này có thể do nhiều bệnh nhi chuyển tới Viện Huyết học Truyền máu Trung ương điều trị ở nhóm nguy cơ cao nên tỷ lệ phát hiện tổ hợp gen này cao hơn trong các nghiên cứu khác. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 219 Hình 2. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm nhóm bệnh nhi nghiên cứu Hình 3. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm theo biến đổi gen nhóm bệnh nhi nghiên cứu Hình 4. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 2 năm nhóm bệnh nhi nghiên cứu p < 0,05 0% 21,2 17,5% 66,7 27,2% 76,2 4,5% 90,4 6,6% 73,1 4,1% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 220 Hình 5. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 2 năm theo biến đổi gen nhóm bệnh nhi nghiên cứu Đánh giá kết quả sớm của điều trị theo biến đổi gen Đánh giá nhạy cảm với corticoid theo huyết đồ ngày 8 Đánh giá sự nhạy cảm với corticoid trên huyết đồ ngày 8 cũng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong ALL trẻ em. Nhạy cảm với corticoid ngày 8 khi blast ở máu ngoại vi ngày 8 dưới 1 G/L. Bảng 1 cho thấy tỷ lệ đáp ứng nhạy cảm với corticoid theo huyết đồ ngày 8 là 75,4%. Kết quả nghiên cứu tương tự nghiên cứu của tác giả Võ Thị Thanh Trúc năm 2010 trên 120 bệnh nhi ALL được điều trị bằng phác đồ FRALLE 2000 với tỷ lệ nhạy cảm với corticoid trên huyết đồ ngày 8 là 83,3%(10). Cũng trên bảng 1, tỷ lệ đáp ứng tốt (nhạy cảm với corticoid) ngày 8 ở nhóm có đột biến gen MLL/AF4 và E2A/PBX1 cao nhất là 100%. Nhóm có đột biến gen TEL/AML1 và nhóm không có đột biến gen có tỷ lệ đáp ứng tương tự nhau (80% và 77,7%). Nhóm có đột biến gen BCR/ABL1, tỷ lệ đáp ứng nhạy cảm với corticoid chỉ đạt 28,6%. Nghiên cứu của tác giả Trần Quỳnh Mai năm 2016 cũng cho thấy tỷ lệ nhạy cảm corticoid theo huyết đồ ngày 8 của nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 là 27%(8). Tuy nhiên, trong nghiên cứu của tác giả Trần Quỳnh Mai, tỷ lệ nhạy cảm với corticoid ngày 8 của nhóm E2A/PBX1 và MLL/AF4 thấp hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. Khác biệt này có thể do số lượng bệnh nhi có đột biến gen này ở cả hai nhóm còn thấp nên kết quả nghiên cứu còn nhiều hạn chế. Đánh giá nhạy cảm với hoá trị theo tuỷ đồ ngày 21 Nghiên cứu đáp ứng với hoá trị trên tuỷ đồ ngày 21 trong nhóm bệnh nhi nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy: Tỷ lệ đáp ứng tốt với hoá trị (nhóm M1) là 74,3%, 17,9% đáp ứng ở mức M2 và chỉ có 7,8% bệnh nhi ở mức M3. Kết quả nghiên cứu gần tương tự nghiên cứu của Võ Thị Thanh Trúc và Trần Quỳnh Mai(8,10). Tỷ lệ nhạy cảm với hoá trị đều đạt ở mức trên 70% với các nhóm không có đột biến gen, nhóm đột biến gen TEL/AML1, MLL/AF4 và E2A/PBX1. Tỷ lệ nhạy cảm với hoá trị vẫn thấp nhất ở nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 với 35,7%. Như vậy, khi nghiên cứu đáp ứng sớm với corticoid và nhạy cảm với hoá trị trong đợt điều trị tấn công giữa các nhóm có đột biến gen, chúng tôi đều nhận thấy nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 có đáp ứng kém nhất với tỷ lệ đáp ứng thấp nhất trong các nhóm. Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Theo nghiên cứu của các tác giả trên thế giới, nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 luôn là nhóm có tiên lượng xấu nhất trong các nhóm có biến đổi gen(6). Đánh giá lui bệnh sau điều trị tấn công Bảng 3 cho thấy, tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) sau điều trị tấn công trong nghiên cứu là Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 221 79,3%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn của tác giả Võ Thị Thanh Trúc (97,6%)(10) và Trần Quỳnh Mai (90,6%)(8). Nghiên cứu của một số tác giả trên thế giới cũng cho thấy tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công đạt trên 90%(6). Nghiên cứu của tác giả Bùi Ngọc Lan năm 2004 trên nhóm nguy cơ thường, sử dụng phác đồ CCG1991, tỷ lệ CR sau điều trị tấn công là 87,8%, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị là 12,3%(2). Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mai Hương, 102 trẻ ALL nguy cơ cao tại Viện Nhi Trung ương điều trị theo phác đồ CCG 1961 ghi nhận được kết quả: 88,2% bệnh nhi đạt CR sau điều trị tấn công, tỷ lệ tái phát là 16,7%, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị là 37,3%(4). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đạt CR sau điều trị tấn công cao nhất ở nhóm có đột biến gen TEL/AML1 (92%), thấp nhất ở nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 (50%), kết quả tương tự trong nghiên cứu của tác giả Trần Quỳnh Mai năm 2016(8). Nhóm có đột biến gen MLL/AF4 và E2A/PBX1 trong nghiên cứu của chúng tôi có kết quả đạt lui bệnh hoàn toàn khác so với nghiên cứu của tác giả Trần Quỳnh Mai, điều này có thể do số lượng bệnh nhi có đột biến gen này ở cả hai nghiên cứu còn thấp nên kết quả còn nhiều hạn chế. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh sau 2 năm Đánh giá tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh sau 2 năm chúng tôi nhận thấy: OS 2 năm đạt 73,1%, DFS 2 năm đạt 62,0% (hình 2 và 4). Tác giả Võ Thị Thanh Trúc nghiên cứu trên 120 bệnh nhi cho kết quả OS 5 năm đạt 87,5%, EFS 5 năm đạt 80,0%(10). Năm 2012, Andre Baruchel và các cộng sự đã tổng hợp các kết quả nghiên cứu của phác đồ FRALLE 2000 A trên 1201 trẻ được chẩn đoán ALL nhóm nguy cơ tiêu chuẩn từ các nghiên cứu đa trung tâm từ năm 2000-2010(1). Theo các báo cáo ghi nhận, tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị cảm ứng là 99,7%. Tỷ lệ sống thêm 5 năm không sự cố (EFS) là 91,5%; sống thêm toàn bộ (OS) là 97,4%. EFS and OS 5 năm của hai nhóm A1 và A3 lần lượt là 93,1% và 61,2% (p <0,0001), 98,3% và 84,2% (p<0,0001). Đặc biệt, tỷ lệ EFS tại thời điểm 5 năm của nhóm bệnh nhi có tổ hợp gen ETV6- RUNX1 là 96,6% (95% CI: 94,4–98,8). Tuy nhiên, một nghiên cứu so sánh đáp ứng điều trị khi áp dụng phác đồ FRALLE 2000 giữa trẻ em Việt Nam và trẻ da trắng (Bỉ) với cùng phác đồ công bố năm 2014 của tác giả Phuong Thu Vu Hoang và cộng sự nhận thấy: trẻ lơ xê mi cấp ở Việt Nam có một số hằng số sinh học xấu hơn so với trẻ em da trắng (T-ALL có tỷ lệ cao hơn, nhạy cảm hơn với hoá trị MTX liều cao và 6MP, Lơ xê mi cấp thể L2 chiếm tỷ lệ cao hơn), vì vậy, so sánh tỷ lệ sống thêm không tái phát (RFS- Relapse free survival) tại thời điểm 18 tháng và 5 năm ở trẻ em Việt Nam thấp hơn có ý nghĩa so với trẻ da trắng với tỷ lệ lần lượt là 70,4% và 47,8% ở trẻ em Việt Nam so với 95,7% và 83,8% ở trẻ da trắng(11). Hình 3 và 5 minh hoạ tỷ lệ sống toàn bộ và sống thêm không bệnh theo các nhóm biến đổi gen nhận thấy, nhóm có TEL/AML1 có tỷ lệ OS và DFS 2 năm cao nhất (OS đạt 90,4±6,6%, DFS đạt 77,7±11,0%). Nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 tỷ lệ OS 2 năm chỉ đạt 21,2±17,5%, DFS 2 năm đạt 14,1 ± 12,6%. Theo nghiên cứu Pui CH trên 467 bệnh nhân nhi thuộc viện nghiên cứu St, Jude từ năm 1991 đến năm 1999 với các gen ABL/BCR, TEL/AML1, E2A/PBX1, MLL/AF4 cho kết quả tỷ lệ lui bệnh cũng như thời gian sống không sự kiện sau 5 năm của nhóm có gen TEL/AML1, E2A/PBX1 là 89,5±7,3% và 88,5±4%, tốt hơn so với nhóm có gen MLL/AF4 và BCR/ABL là 26,7±11,4% và 28,6±10,8%(6). Trong nghiên cứu của chúng tôi, các nhóm đột biến gen MLL/AF4 có tỷ lệ OS và DFS sau 2 năm tương tự nhóm không có đột biến gen (xấp xỉ 70%). Nhóm E2A/PBX1 chưa có bệnh nhi nào sống sót qua 2 năm. Tuy nhiên, do cỡ mẫu của 2 nhóm này còn ít nên kết quả chưa thực sự đại diện cho quần thể. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 179 bệnh nhi lơ xê mi cấp dòng lympho điều trị tại Viện Huyết học Truyền Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 222 máu Trung ương từ 1/8/2016 đến 30/5/2018, chúng tôi nhận thấy: Tỷ lệ phát hiện các biến đổi gen trong nhóm bệnh nhi là 27,8% (TEL/AML1 14,0%; BCR/ABL1 7,8%; MLL/AF4 2,8% và E2A/PBX1 2,8%). Tỷ lệ nhạy cảm với corticoid và nhạy cảm hoá trị đạt 75,4% và 74,3%, thấp nhất ở nhóm BCR/ABL1 (28,6% và 35,7%). Tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công đạt 79,3%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (92,0%), thấp nhất ở nhóm BCR/ABL1 (50%). OS 2 năm đạt 73,1%, DFS 2 năm đạt 62,0%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (OS đạt 90,4 ± 6,6%, DFS đạt 77,7 ± 11,0%), thấp nhất ở nhóm E2A/PBX1 (0%), và nhóm BCR/ABL1 (OS 21,2 ±17,5% và DFS 14,1 ± 12,6%). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baruchel A, et al (2012). Leukemia (SR-BCP-ALL): The Randomized Fralle 2000-A Protocol, . Blood: , pp.120-135. 2. Bùi Ngọc Lan (2008). Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho và điều trị thể nguy cơ không cao ở trẻ em. Luận án Tiến sỹ, trường Đại học Y Hà nội. 3. Kamps WA, et al (2010). Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia, 24:309-319. 4. Nguyễn Thị Mai Hương (2015). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961. Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội. 5. Phan Thị Duy An (2011). Khảo sát đặc điểm về di truyền tế bào và sinh học phân tử trên bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em tại khoa lâm sàng Nhi Bệnh viện Truyền Máu & Huyết Học từ 03/2010 đến 03/2011. Luận văn Thạc sỹ, Đại học Y Dược Hồ Chí Minh. 6. Pui CH, et al (2009). Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 24:371-382. 7. Pui CH, et al (2011). Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol, 29(5): 551-65. 8. Trần Quỳnh Mai (2016). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đáp ứng điều trị tấn công lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em có một số biến đổi di truyền tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 9. Viện Huyết học Truyền máu Trung ương (2014). Lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em - Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lý Huyết học. Nhà xuất bản Y học, pp.23-45. 10. Võ Thị Thanh Trúc (2010). Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em bằng phác đồ FRALLE 2000. Luận văn Bác sĩ Nội trú, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. 11. Vu Hoang Thu Phuong, et al (2014). Comparison of long-term outcome between White and Vietnamese children treated for acute lymphoblastic leukemia according to the FRALLE 2000 protocol. Pediatric Hematol Oncology, 36(7): 94-100. Ngày nhận bài báo: 15/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019