Đánh giá kết quả điều trị ngắn hạn của bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng thành

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 391 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGẮN HẠN CỦA BỆNH TẾ BÀO HẠCH THẦN KINH RUỘT CHƯA TRƯỞNG THÀNH Ngô Kim Thơi*, Đinh Quang Lê Thanh*, Nguyễn Thị Bích Uyên*, Trương Nguyễn Uy Linh** TÓM TẮT Mở đầu: Hiện nay, có rất ít báo cáo về bệnh TBHTKR chưa trưởng thành và biểu hiện lâm sàng của bệnh này rất dễ nhầm lẫn với bệnh vô hạch toàn bộ đại tràng trong khi đói. Điều trị của hai bệnh này hoàn toàn khác nhau và tiên lượng cũng rất khác nhau. Bệnh TBHTK chưa trưởng thành có tiên lượng và chất lượng cuộc sống tốt hơn. Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị (phẫu thuật) ngắn hạn của bệnh tế bào hạch thần kinh ruột (TBHTKR) chưa trưởng thành ở trẻ em. Phương pháp: Hồi cứu mô tả loạt ca tất cả bệnh nhi có kết quả giải phẫu bệnh của các mẫu sinh thiết ruột là có TBTHKR chưa trưởng thành và xuất viện trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2016 tại bệnh viện Nhi Đồng 1. Tiêu chuẩn chọn vào là các bệnh nhi này được điều trị hoàn toàn tại Nhi Đồng 1 và đã hoàn tất điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ là các bệnh nhi đã được điều trị ở bệnh viện khác trước khi điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng 1 hoặc chưa hoàn tất quá trình điều trị. Các phép kiểm có giá trị khi P < 0,05. Kết quả: Có tổng cộng 28 trẻ thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh, 27/28 trẻ này nhập viện lần đầu lúc sơ sinh, biểu hiện triệu chứng lúc nhập viện lần đầu là tình trạng tắc ruột thấp (24/28 – 88,9%), không tiêu phân su trong 48 giờ (27/28 – 96,4%). Ở lần nhập viện lúc sơ sinh, trẻ được chụp Xquang bụng KSS với hình ảnh vắng hơi vùng thấp (27/27) và quai ruột giãn (27/27). Ở lần này, các trẻ được phẫu thuật sinh thiết khung đại tràng và đưa ruột ra da. 27/28 (96,4%) được mở ruột non ra da. Kết quả giải phẫu bệnh cho thấy càng về phía trực tràng càng hiện diện nhiều TBHTKR chưa trưởng thành và vùng hồi tràng hiện diện nhiều TBHTKR trưởng thành hơn so với đoạn ruột bên dưới. Kết quả giữa nhuộm Calretinin và nhuộm HE cho thấy có sự tương đồng với nhau. Ở lần nhập viện thứ hai có 28 trẻ, tất cả được chụp Xquang đại tràng để đánh giá hình dạng đại tràng và Xquang bụng KSS sau cản quang 24 giờ và 48 giờ để đánh giá chức năng của đại tràng. Có 14/28 (50%) được đóng hoàn toàn chỗ mở ruột ra da, 14 trường hợp còn lại được sửa theo kiểu Bishop-Koop (11) hoặc Santulli (3). Ở lần nhập viện thứ 3, 14 trẻ còn chỗ mở một ra da X quang đại tràng được chụp Xquang bụng KSS sau 24 giờ và 48 giờ để đánh giá chức năng đại tràng, 13/14 (92,8%) được đóng hoàn toàn, 1 trẻ phải sửa lại theo kiểu Bishop-Koop và trẻ này cũng được đóng hoàn toàn ở lần mổ tiếp theo mà không cần làm thêm xét nghiệm gì. So sánh diễn tiến sau mổ của những trường hợp được đóng hoàn toàn ở lần mổ thứ 2 và thứ 3 cho thấy thời gian trướng bụng, thời gian nuôi ăn tĩnh mạch toàn phần và thời gian nằm viện sau mổ ở lần mổ thứ 3 đều ngắn hơn lần mổ thứ 2 (P<0,05). Không có trẻ nào tử vong trong nghiên cứu. Kết luận: Bệnh TBHTKR chưa trưởng thành được điều trị bằng cách mở ruột ra da tạm thời và chờ một thời gian để TBHTKR đủ trưởng thành sẽ đóng lại, nhờ đó trẻ bảo tồn được chiều dài ruột. Có thể sử dụng kiểu mở ruột Bishop-Koop hoặc Santulli để giảm thiểu việc mất nước và điện giải ở những trẻ mở hỗng tràng ra da, đồng thời để kiểm tra hoạt động chức năng của đoạn ruột bên dưới. Từ khóa: TBHTKR chưa trưởng thành X quang, đại tràng, X quang bụng KSS X quang đại tràng sau 24 giờ và 48 giờ, nhuộm HE, nhuộm Calretinin, Bishop-Koop, Santulli. * Bệnh viện Nhi đồng 1, khoa Ngoại tổng hợp ** ĐHYD TPHCM, Bộ Môn Ngoại Nhi Tác giả liên lạc: Ths. Bs. Ngô Kim Thơi ĐT: 0918414760 Email: ngkimthoi@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 392 ABSTRACT EVALUATING SHORTERM SURGICAL OUTCOMES OF IMMATURE ENTERIC GANGLIONIC CELL DISEASE IN CHILDREN Ngo Kim Thoi, Dinh Quang Le Thanh, Nguyen Thi Bich Uyen, Truong Nguyen Uy Linh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 391 - 401 Background: Until now, there are few researches about IGC all around the world, and clinical presentation of the disease is similar to total colon aganglionosis. Treatment is extremely different between them and so is prognosis. Patients with IGC have better prognosis and better quality of life. Objectives: Evaluate clinical and paraclinical symptoms of IGC and shorterm outcomes of surgical treatment. Method: Retrospective case series, we reviewed all cases with pathology of IGC admitted to Children’s hospital 1 from 1/2010 to 6/2016. Included criteria were treated totally in CH1 and completed the course of treatment for the disease. Excluded criteria were treated at another hospital before coming to CH1 or not completed treatment. Results: There were 28 cases reviewed in this study, 27/28 admitted at newborn period, presented symptoms of distal obstruction (24/28 – 88.9%), 27/28 delayed passage of meconium > 48h. At neonatal admission, diagnosis was based on abdominal X-ray with absence of air in lower part of abdomen (27/27) and dilation of bowel (27/27). Operation at this time was done with biopsy and enterostomy. 27/28 (96.4%) had ileostomy or jejunostomy. Pathology results showed the more we went toward rectum the more IGCs were found and there were more mature ganglion cells around area of ileum or jejunum than distal bowel. Results between calretinin and HE stain were compatible. At second admission, there were 28, we ordered LGI contrast study to assess appearance of large bowel and 24h - 48h delayed film to assess the function of bowel. There were 14/48 (50%) enterosomy closure, a half left had enterostomy repaired Bishop-Koop (11) or Santulli (3). At third admission, there were 14 cases ordered 24h – 48h delayed film, 13/14 (92.8%) enterostomy closure, 1 repaired Bishop-Koop. And this cases was admitted at forth time to close enterostomy without any other test. In comparison, results of enterostomy closure at second and third admission, distention time, TPN time and LOS at third one were shorter than at second time (P<0.05). There was no death in our study. Conclusion: IGC disease was treated with enterostomy and then waited for mature GC to close enterostomy, thank to that, patients conserved the length of bowel. Bishop-Koop and Santulli enterostomy can be used as a stool to assess the function of distal bowel. Key words: IGC, LGI contrast study, 24h – 48h delayed film, HE stain, calretinin, Bishop-Koop, Santulli. MỞ ĐẦU Bệnh tế bào hạch thần kinh ruột (TBHTKR) chưa trưởng thành là một bệnh hiếm gặp, nằm trong nhóm các biến thể của bệnh phình to đại tràng do vô hạch bẩm sinh (bệnh Hirschsprung). Đặc trưng của bệnh là sự trưởng thành chậm của TBHTKR của đám rối trong cơ (Auerbach) và đám rối dưới niêm mạc (Meissner). Đây là một trong những nguyên nhân gây táo bón kéo dài ở nhũ nhi (3). Với chẩn đoán chính xác là bệnh TBHTKR chưa trưởng thành, trẻ sẽ được bảo tồn toàn vẹn chiều dài của ruột đặc biệt là đại tràng, nhờ đó sẽ có tiên lượng tốt và chất lượng cuộc sống tốt hơn(1,7,9,13). Trên thế giới, cho đến nay, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 393 chưa có nhiều số liệu thống kê về dịch tễ học của bệnh này. Tại Việt Nam chỉ có một báo cáo về bệnh TBHTKR chưa trưởng thành với 7 trường hợp (12). Đây là một bệnh còn nhiều mới mẻ từ chẩn đoán đến điều trị và vẫn còn nhiều vấn đề cần được làm sáng tỏ hơn, đặc biệt là thời điểm can thiệp phẫu thuật lần thứ hai và can thiệp bằng phương pháp nào, dựa trên những bằng chứng gì trong điều kiện hiện có và kết quả điều trị như thế nào? Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mong muốn tìm kiếm cách tiếp cận thích hợp cho thực hành lâm sàng trong điều kiện thực tế tại bệnh viện Nhi Đồng 1. Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị ngắn hạn của bệnh TBHTKR chưa trưởng thành. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Mô tả hồi cứu loạt trường hợp. Dân số nghiên cứu Trẻ có kết quả giải phẫu bệnh của các mẫu sinh thiết ruột là có TBHTKR chưa trưởng thành và xuất viện trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2016 tại bệnh viện Nhi Đồng 1. Tiêu chí chọn bệnh Tất cả bệnh nhi xuất viện trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2016 có kết quả giải phẫu bệnh là TBHTKR chưa trưởng thành. Được điều trị hoàn toàn tại bệnh viện Nhi Đồng 1. Đã hoàn tất quá trình điều trị cho bệnh TBHTKR chưa trưởng thành. Tiêu chí loại trừ Khi có một trong các tiêu chuẩn sau: Bệnh nhi đã được điều trị tại một bệnh viện khác trước khi điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng 1. Bệnh nhi chưa hoàn tất quá trình điều trị bệnh TBHTKR chưa trưởng thành Phương pháp thu thập số liệu Thu thập số liệu dựa vào bảng câu hỏi soạn sẵn, hồi cứu hồ sơ: Lục tất cả các kết quả giải phẫu bệnh là TBTHKR chưa trưởng thành tại khoa Giải phẫu bệnh. Sau đó, chọn ra những hồ sơ có thời gian xuất viện từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2016. Loại bỏ những hồ sơ có thời gian xuất viện trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2016 và có kết quả giải phẫu bệnh là TBTHKR chưa trưởng thành nhưng chưa hoàn tất quá trình điều trị. Thu thập thông tin: tuổi, giới, tuổi thai, cân nặng lúc sinh, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi ở tất cả các lần phẫu thuật. KẾT QUẢ Từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2016, có 28 hồ sơ thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu với các đặc điểm sau: Đặc điểm dịch tễ Bảng 1. Đặc điểm dịch tễ học Đặc điểm Kết quả Nam/Nữ 1/1 Con so 19 trẻ (67,85%) - Có 2 trẻ song sinh Cân nặng lúc sinh trung bình (gam) 2850 ± 102,84 (1/3 số trẻ ≤ 2500g) Tuổi thai trung vị (tuần) 38 (30 – 40) Tuổi nhập viện trung vị (ngày) 2,5 (1 – 75) Dị tật phối hợp (4 trẻ) 1 xoắn hoại tử đoạn cuối hồi tràng 1 xoắn hoại tử hồi-manh-đại tràng lên 1 teo hồi tràng loại IIIA, 1 hở thành bụng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 394 Đặc điểm bệnh lý ở lần nhập viện thứ nhất Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở lần nhập viện thứ 1 Đặc điểm Tần số (%) Đặc điểm lâm sàng Tổng bệnh nhi 28 Trẻ sơ sinh 27* Tắc ruột sơ sinh 24 (88,9%)* Thành bụng nề đỏ 5 (18,5%)* Trướng bụng 26 (96,3%)* Nôn dịch mật 27 (100%)* Tiêu phân su < 48 giờ 1 (3,7%)* Đặc điểm XQ bụng không sửa soạn giai đoạn sơ sinh * Hơi tự do 1 (3,7%)* Vắng hơi vùng thấp 27 (100%) Mực nước hơi 1 (3,7%) Quai ruột giãn 27 (100%) Phương pháp phẫu thuật (PPPT) Mở đại tràng ra da 1 (3,6) Mở hồi tràng ra da 24 (85,69) Mở hỗng tràng ra da 3 (10,71) * Có 27 trẻ nhập viện lần thứ nhất trong giai đoạn sơ sinh, 1 trường hợp (TH) nhập viện lần đầu lúc 75 ngày tuổi. **28 TH được sinh thiết từ 1 đến 6 mẫu. Trong đó, có 22 TH (78,6%) được sinh thiết 5-6 mẫu. Bảng 3. Đặc điểm giải phẫu bệnh (N=138) Vị trí sinh thiết (Số trường hợp) Nhuộm HE (tỷ lệ %) Calretinin (+) (tỷ lệ %) TBHKT trưởng thành TBHTK chưa trưởng thành Tăng số lượng sợi TK phì đại Đám rối Hạch Hồi tràng giãn (24) 45,8 4,2 25 100 95,8 Hồi tràng hẹp (18) 22,2 5,6 33,3 100 83,3 Manh tràng (5) 20 40 60 100 40 ĐT lên (21) 0 66,7 76,2 100 33,3 ĐT ngang (27) 11,1 77,8 96,3 100 18,5 ĐT xuống (12) 0 83,3 91,7 100 8,3 ĐT xích ma (18) 0 83,3 94,4 100 0 Trực tràng (13) 7,7 92,3 100 100 0 Bảng 4. Đặc điểm XQ đại tràng ở lần nhập viện thứ 2 (N = 28) Đặc điểm Số trường hợp (%) XQ đại tràng cản quang Ứ đọng phân su 12 (42,9) Trào ngược cản quang vào hồi tràng 2 (7,1) Đoạn chuyển tiếp 1 (3,6) Bóng trực tràng giãn 23 (82,1) Đại tràng có nhu động 27 (96,4) Đại tràng ngắn 2 (7,1) Đại tràng nhỏ 27 (96,4) Thải thuốc tốt sau 24 giờ 17 (60,7) Thải thuốc tốt sau 48 giờ 18(72%) Bảng 5. So sánh đặc điểm lâm sàng, khả năng thải thuốc sau 24 giờ, sau 48 giờ theo 3 phương pháp mổ Biến số Đóng hoàn toàn Bishop Koop Santulli Tuổi (th) 12,5(7-20) 14(3-32) 13,7(12-17) Cân (kg) 8,5±0,4 7,4±0,7 89,1±1,1 XQ thải thuốc 24 giờ Tốt 11 2 1 Không tốt 2 7 2 XQ thải thuốc 48 giờ Tốt 12 4 2 Không tốt 1 5 1 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 395 Bảng 6. Đặc điểm cận lâm sàng và điều trị ở lần nhập viện thứ 3 (N =14) Đặc điểm Số trường hợp (%) XQ đại tràng 8* Thải thuốc tốt sau 24 giờ 6/8 (0,75) Thải thuốc tốt sau 48 giờ 6/7 (0,86) XQ bụng không sửa soạn sau 24 giờ 8 XQ bụng không sửa soạn sau 48 giờ 7 Đặc điểm bệnh lý ở lần nhập viện thứ hai Bảng 7. Mối liên quan giữa khả năng thải thuốc cản quang sau 24 giờ và 48 giờ với PPPT PPPT XQ bụng KSS sau cản quang Sau 24 giờ Tốt (n=5) Không tốt (n=2) Bishop- Koop Sau 48 giờ Tốt 4(80) 0 Không tốt 0 0 Santulli Sau 48 giờ Tốt 1(20) 1(50) Không tốt 0 1 (50) * 06 trong 14 trẻ không được chụp XQ đại tràng lúc nhập viện lần thứ ba mà không ghi lý do trong hồ sơ bệnh án. Kết quả điều trị Lần nhập viện thứ 1 Kết quả phẫu thuật thông qua hiện tượng đi tiêu chất nhầy qua hậu môn thật: Có 18/28 trường hợp được ghi nhận về tình trạng này trong đó phần lớn 15 (83,33%) TH là có đi tiêu chất nhầy sau phẫu thuật lần 1. Có 10 (66,7%) TH có tiêu nhầy qua hậu môn thật có kết quả thải thuốc tốt trên XQ bụng không sửa soạn sau 24 giờ. Đánh giá mối liên quan giữa tính chất có tiêu chất nhầy qua hậu môn thật và các PPPT được lựa chọn ở lần nhập viện thứ 2 có 9 (60%) TH đóng hoàn toàn, 5 (33,3%) TH đóng kiểu Bishop-Koop, 1(6,7%) TH đóng kiểu Santulli; tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Fisher, P >0,05). Lần nhập viện thứ 2 Kết quả phẫu thuật được đánh giá qua dấu chứng đi tiêu qua hậu môn thật: có 23 (82,1%) TH, ngoài ra, các dấu chứng khác như trướng bụng sau mổ; thời gian (T) nằm viện sau mổ; các biến chứng sau mổ theo các PPPT cũng được ghi nhận và trình bày qua bảng 8. Bảng 8. Diễn tiến sau mổ của lần phẫu thuật thứ 2 Đóng hoàn toàn Bishop-Koop Santulli Số TH 14 11 3 T từ lúc mổ đến lúc đi tiêu qua hậu môn thật (ngày) 3,5 (1 – 9) 2 (0 – 6) 5 (3 – 5) Trướng bụng sau mổ 14 (60,9%) 8 (34,8%) 1 (4,3%) T từ lúc mổ đến lúc hết trướng bụng (ngày)* 8,5 (1 – 24) 0 (0 – 9) 2 T từ lúc đi tiêu đến lúc hết trướng bụng (ngày)* 4,5 (0 – 19) 0 (0 – 4) 0 T nuôi ăn tĩnh mạch toàn phần (ngày)* 8 (3 - 21) 4 (2 – 8) 3 (1 – 3) T từ lúc mổ - ra viện (ngày) 12 (7 – 30) 8 (5 – 43) 7 (5 – 8) Biến chứng sau mổ 01 tắc ruột 01 sốc giảm thể tích 01 nuôi ăn tĩnh mạch kéo dài + nhiễm trùng huyết 0 Tử vong 0 0 0 * P (Kruskal-Wallis) <0,01. Bảng 9. So sánh kết quả phẫu thuật đóng hoàn toàn ở lần nhập viện thứ hai và thứ ba Kết quả phẫu thuật Lần thứ hai n = 14 Lần thứ ba n = 13 P (Mann-Whitney U) Thời gian từ lúc mổ đến lúc đi tiêu qua hậu môn thật (ngày) 3,5 (1 – 9) 3 (2 – 4) 0,06 Thời gian từ lúc mổ đến lúc bụng hết trướng (ngày) 8,5 (1 – 24) 0 (0 – 1) <0,001 Thời gian từ lúc đi tiêu đến lúc bụng hết trướng (ngày) 4,5 (0 – 19) 0 (0 – 4) <0,001 Thời gian nuôi ăn tĩnh mạch toàn phần (ngày) 8 (3 – 21) 3 (2 – 3) <0,001 Thời gian từ lúc mổ - ra viện (ngày) 12 (7 – 30) 6 (1 – 10) <0,001 *trung vị (nhỏ nhất – lớn nhất). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 396 Sơ đồ 1. Tóm tắt quá trình điều trị của 28 trẻ ở lần nhập viện thứ hai Sơ đồ 2. Sơ đồ xử trí bệnh TBHTKR chưa trưởng thành BÀN LUẬN Hầu hết các trẻ được nhập viện trong giai đoạn sơ sinh. Chỉ có một trẻ duy nhất trong nghiên cứu nhập viện khi đã 75 ngày tuổi (TH này cũng có triệu chứng chậm tiêu phân su, trướng bụng nhưng không nôn dịch mật và đáp ứng tốt với điều trị nội khoa trong giai đoạn sơ sinh). Kết quả cho thấy bệnh có biểu hiện lâm sàng rất sớm, ngay sau sinh, tương tự như bệnh vô hạch toàn bộ đại tràng (VHTBĐT)(Error! Reference source not found.). Do đó, ở giai đoạn sơ sinh, rất khó phân biệt hai bệnh này nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng. Ngoài ra, trong khi bệnh VHTBĐT thường gặp ở trẻ nam (nam/nữ = 4/1)(Error! Reference source not found.), bệnh này lại gặp đồng đều ở cả hai giới trong nghiên cứu của chúng tôi. Một số y văn ghi nhận bệnh gặp nhiều hơn ở trẻ sinh non tháng(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Tuy nhiên, chúng tôi ghi nhận trẻ sinh đủ tháng lại chiếm tỷ lệ nhiều hơn (71,4%). Phần lớn 15/18 (83,33%) trẻ tiêu chất nhầy qua hậu môn thật mặc dù tất cả các trẻ này đều có hậu môn tạm hoặc mở ruột non ra da. Chúng tôi quan tâm đến điều này vì muốn biết hiện tượng đi tiêu chất nhầy qua hậu môn thật có thể là một triệu chứng ước đoán khả năng trưởng thành của TBHTKR hay không. Hình ảnh quai ruột giãn và vắng hơi vùng thấp trên các phim XQ bụng không sửa soạn (XQBKSS) là hai dấu chứng điển hình biểu hiện một tình trạng tắc ruột sơ sinh. Mức khí dịch chỉ ghi nhận được ở 1 trường hợp. Trong khi ở trẻ lớn, mức khí dịch trên phim XQBKSS là hình ảnh điển hình của tắc ruột, thì ở trẻ sơ sinh, hình ảnh này rất ít gặp, nếu có, đây là biểu hiện của tình trạng tắc ruột muộn. Trên kết quả giải phẫu bệnh, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ tìm thấy TBHTKR chưa trưởng thành tăng dần khi càng về gần trực tràng. Trong khi đó, TBHTKR trưởng thành được tìm thấy nhiều hơn ở các đoạn ruột vùng hồi tràng. Điều này phù hợp với giả thuyết TBHTKR di trú và trưởng thành theo hướng đầu – đuôi(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Tất cả các mẫu thử đều cho kết quả calretinin dương tính trong đám rối, điều Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 397 đó cho thấy có sự hiện diện của TBHTKR tại vị trí mẫu sinh thiết. Tuy nhiên, kết quả calretinin trong hạch thần kinh lại hoàn toàn khác nhau (Bảng 2). Chúng tôi nhận thấy, những mẫu được sinh thiết ở vùng hồi tràng cho kết quả calretinin dương tính trong hạch thần kinh nhiều hơn. Ngược lại, những mẫu được sinh thiết ở vùng trực tràng và đại tràng sigma lại không cho kết quả calretinin dương tính nào trong hạch thần kinh. Điều này cho thấy, càng gần hồi tràng càng có sự hiện diện TBHTKR trưởng thành nhiều hơn vùng trực tràng và đại tràng sigma. Khi so sánh kết quả giữa calretinin và nhuộm HE, chúng tôi nhận thấy trong các mẫu được đọc có TBHTKR chưa trưởng thành trên nhuộm HE thì có 92,1% (70/76) mẫu cho kết quả âm tính với calretinin trong hạch thần kinh. Ngược lại, ở các mẫu được đọc có TBHTKR trưởng thành, có 81,8% (18/22) mẫu cho kết quả calretinin dương tính trong hạch thần kinh. Như vậy, kết quả nhuộm HE và calretinin có tỷ lệ tương đồng rất cao. Kết quả này cho thấy có thể áp dụng calretinin như là một xét nghiệm hỗ trợ để đánh giá mức độ trưởng thành của TBHTKR. Hình ảnh khung đại tràng của bệnh TBHTKR chưa trưởng thành trên phim XQ đại tràng (XQĐT) cho thấy: đại tràng có khẩu kính nhỏ, chiều dài bình thường, hình ảnh của đại tràng góc gan và góc lách còn thấy rõ, vẫn có nhu động biểu hiện bằng hình ảnh những nếp gấp, bóng trực tràng giãn. Một số TH có hình ảnh trào ngược thuốc cản quang vào hồi tràng (Bảng 4). Kết quả này của chúng tôi cũng tương tự của tác giả Hayakama (4). Khi so sánh hình ảnh XQĐT với bệnh VHTBĐT trong nghiên cứu của tác giả Sheng(11), có những điểm giúp chẩn đoán phân biệt giữa hai bệnh này: Bệnh VHTBĐT đặc trưng với hình ảnh đại tràng “dấu chấm hỏi” gồm đại tràng ngắn, mất góc gan và góc lách, khung đại tràng đờ cứng, không có các nếp gấp của nhu động và đặc biệt là bóng trực tràng không giãn cho thấy đoạn trực tràng không có TBHTKR. Trong 28 trẻ được chụp XQBKSS sau XQĐT 24 giờ, chỉ có 25 trẻ được chụp XQBKSS sau XQĐT 48 giờ, 3 trẻ không được chụp phim này do thời điểm chụp X quang rơi vào những ngày cuối tuần. Kết quả XQBKSS 24 giờ của ba trẻ này đều cho thấy thuốc cản quang được thải tốt (thải ≥ 90%). Đối với 25 trẻ được chụp đủ ba phim, chúng tôi nhận thấy TH nào thải thuốc tốt trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ thì cũng thải thuốc tốt trên phim XQBKSS sau XQĐT 48 giờ. Do đó, chúng tôi nghĩ rằng 3 TH không được chụp XQBKSS sau XQTĐ 48 giờ cũng có thể thuộc nhóm thải thuốc tốt nếu được chụp phim này. Trong 11 TH thải thuốc không tốt (thải < 90%) trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ, khi được chụp phim XQBKSS sau XQĐT 48 giờ, có 4 TH thải thuốc tốt và 7 TH vẫn thải thuốc không tốt (Bảng 5). Khi tìm mối liên quan giữa việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật lần thứ hai và kết quả thải thuốc trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ (bảng 5), chúng tôi nhận thấy trong 14 TH thải thuốc tốt trên cả hai phim có 11 TH được đóng hoàn toàn, 2 TH được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop và 1 TH được sửa lại chỗ mở ruột ra da kiểu Santulli. Ngoài ra, trong 2 TH không được chụp phim XQBKSS sau XQĐT 48 giờ có 1 TH được đóng hoàn toàn và 2 TH được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop. Như vậy, phần lớn các TH thải thuốc tốt trên cả hai phim sẽ được đóng hoàn toàn chỗ mở ruột ra da và lựa chọn sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop- Koop hoặc Santulli ở những trường hợp thải thuốc chưa tốt trên một hoặc hai phim (Sơ đồ 1). Ngoài ra, chúng tôi nghĩ rằng với những trường hợp đã thải thuốc tốt trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ thì không cần thiết phải chụp phim XQBKSS sau XQĐT 48 giờ, nhờ đó, trẻ sẽ tránh được một lần chụp X quang không cần thiết. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 398 Ở lần nhập viện thứ hai, chúng tôi đánh giá độ trưởng thành của TBHTKR về mặt chức năng qua khả năng thải thuốc cản quang trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ. Chúng tôi không sinh thiết lại để đánh giá độ trưởng thành về mặt hình dạng tế bào và đây cũng là một hạn chế cần khắc phục trong tương lai. Khi khai thác bệnh sử ở lần nhập viện thứ hai, chúng tôi ghi nhận một số trẻ có đi tiêu chất nhầy qua hậu môn thật dù tất cả trẻ này đã mở ruột ra da phía trên. Liệu đây có thể là một yếu tố giúp tiên đoán độ trưởng thành của TBHTKR hay không? Chúng tôi tiến hành so sánh tình trạng tiêu chất nhầy với khả năng thải thuốc trên XQBKSS sau XQĐT 24 giờ(4) và tình trạng tiêu chất nhầy này với các PPPT lần thứ hai (bảng 5). Kết quả cho thấy không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa các biến này. Dù vậy, chúng tôi vẫn nghĩ rằng đây có thể là một yếu tố cần quan tâm đến ở những trẻ có TBHTKR chưa trưởng thành. Có thể do số liệu chúng tôi có được quá nhỏ không đủ để nói lên sự khác biệt. Mặc dù có 14 trẻ vẫn còn mở hồi tràng ra da, nhưng 80% các trẻ có đi tiêu qua hậu môn thật sau phẫu thuật lần thứ hai (bảng 8). Chúng tôi không thấy có sự khác biệt về thời gian từ lúc mổ đến lúc đi tiêu qua hậu môn thật giữa các phương pháp mổ (bảng 8). Tuy nhiên, khi xét về tình trạng trướng bụng sau mổ, thời gian từ lúc mổ đến lúc hết trướng bụng, thời gian từ lúc đi tiêu đến lúc hết trướng bụng, thời gian nuôi ăn tĩnh mạch toàn phần của những trẻ được đóng hoàn toàn đều dài hơn và nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop- Koop hoặc Santulli. Dù vậy, về thời gian nằm viện giữa các PPPT, chúng tôi không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (bảng 8). Do đó, chúng tôi nghĩ rằng ở những trẻ đóng hoàn toàn ở lần mổ thứ hai, dù hậu phẫu không thuận lợi so với những trẻ chỉ sửa lại chỗ mở ruột ra da nhưng trẻ vẫn ăn uống lại được, đi tiêu được và không nằm viện lâu hơn. Nhờ đó, trẻ tránh được một lần gây mê, cũng như tránh được những biến chứng do mở ruột ra da. Về biến chứng, chỉ 2 trẻ trong nhóm đóng hoàn toàn có biến chứng sau mổ, trong đó một trẻ bị tắc ruột do dính phải mổ lại vào ngày hậu phẫu thứ 5 và một trẻ bị sốc giảm thể tích được điều trị nội. Biến chứng tắc ruột sau mổ có thể gặp ở bất cứ bệnh nhân nào đã từng trải qua phẫu thuật bụng, do đó, chúng tôi không nghĩ đây là biến chứng của đóng hoàn toàn. Riêng với trẻ bị sốc giảm thể tích, chúng tôi nghĩ do thời gian trướng bụng lâu, chưa ăn được qua đường miệng và bác sĩ điều trị đã không tính đủ dịch trong ngày cho trẻ. Qua đó, chúng tôi nghĩ rằng với những trẻ được đóng hoàn toàn có thời gian trướng bụng lâu, bác sĩ cần quan tâm bù dịch và điện giải phù hợp cho trẻ trong giai đoạn hậu phẫu. Trong nghiên cứu này, thời gian nuôi ăn tĩnh mạch của trẻ được đóng hoàn toàn có trung vị là 8 ngày. Chúng tôi nghĩ với những trẻ được đóng hoàn toàn nên được bù dịch qua khoảng thời gian này. Ngoài ra, thời gian trướng bụng của những trẻ đóng hoàn toàn sau mổ trung bình là 8,5 ngày và từ khi đi tiêu có trung vị là 4,5 ngày. Thời gian này khá lâu đối với những TH có can thiệp vùng bụng. Đối với những mặt bệnh khác, có lẽ, trẻ cần được cân nhắc phẫu thuật lại với chẩn đoán tắc ruột do dính. Tuy nhiên, với những trẻ có TBHTKR chưa trưởng thành, chúng tôi nghĩ thời gian can thiệp lại nên muộn hơn. Có lẽ, đường tiêu hóa của trẻ cần nhiều thời gian hơn để thích nghi và vì vậy trẻ nên được theo dõi khoảng từ 7 – 10 ngày sau mổ về tình trạng trướng bụng để tránh phẫu thuật lại sớm không đáng có. Ở lần mổ thứ ba, những TH được đóng hoàn toàn có giai đoạn hậu phẫu thuận lợi, trẻ gần như không có trướng bụng sau mổ, thời gian nuôi ăn tĩnh mạch ngắn và trẻ xuất viện sau mổ sớm, trong vòng một tuần. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 399 Khi so sánh kết quả phẫu thuật đóng hoàn toàn chỗ mở một ra da giữa lần 2 và lần 3, chúng tôi nhận thấy những trẻ được phẫu thuật lần thứ 3 đều có giai đoạn hậu phẫu êm đềm, thuận lợi hơn rõ rệt và có ý nghĩa thống kê so với những trẻ được phẫu thuật lần thứ hai (bảng 9). Như vậy, liệu có nên để các trẻ chờ đến khoảng gần 18 - 24 tháng và đạt cân nặng gần 10 kg mới nhập viện để phẫu thuật đóng hoàn toàn không? Liệu lần phẫu thuật thứ hai diễn ra lúc trẻ khoảng 12 tháng có quá sớm nên làm cho giai đoạn hậu phẫu của trẻ khó khăn hơn? Và liệu phương pháp mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop hoặc Santulli có vai trò thực sự trong điều trị những trẻ có TBHTKR chưa trưởng thành không?. Tương tự như bệnh VHTBĐT, trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh TBHTKR chưa trưởng thành ảnh hưởng nhiều đến đại tràng, hồi tràng (24 trường hợp) và một ít TH ảnh hưởng đến cả vùng hỗng tràng. Do đó, khi đưa các quai ruột ra da, trẻ sẽ có những biến chứng liên quan đến vị trí mở đường tiêu hóa ra da như sa nghẹt ruột, mất nước, đặc biệt ở những TH vị trí mở ruột non ra da cách góc hồi manh tràng hơn 40 cm, da quanh vị trí mở ruột non ra da bị viêm đỏ do dịch tiêu hóa kích thích gây khó chịu, đau đớn cho trẻ và khó khăn trong việc chăm sóc của người nhà. Trong nghiên cứu, chúng tôi có ghi nhận 2 TH phải nhập viện nhiều lần vì sa và dọa nghẹt quai ruột mở ra da, một trẻ khác phải nhập viện 6 lần trong vòng 8 tháng vì tiêu chảy quá nhiều qua chỗ mở ruột ra da, các trường hợp mất nước và hăm lở da khác chưa được đề cập đến trong bệnh án vì là nghiên cứu hồi cứu, tuy nhiên, chúng tôi nghĩ tỷ lệ này cũng không ít. Vì vậy, chúng tôi nghĩ việc chờ đợi đến khi các trẻ đủ 18 tháng tuổi mới can thiệp lần thứ hai có lẽ không hợp lý đối với những TH mở hỗng tràng ra da hoặc mở hồi tràng gần vùng hỗng tràng ra da. Với những trường hợp này, chúng tôi nghĩ trẻ nên được nhập viện lại sớm hơn để đánh giá khả năng thải thuốc của đại tràng trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ. Nếu trên phim X quang cho thấy hình ảnh thải thuốc tốt, nên cho trẻ đóng hoàn toàn chỗ mở ruột ra da. Nếu X quang cho thấy đại tràng thải thuốc chưa tốt, có thể sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop hoặc Santulli để giảm thiểu tình trạng mất nước và chất dinh dưỡng cho trẻ. Nếu trẻ được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop thì ở lần nhập viện tiếp theo không cần chụp phim thải thuốc, có thể quyết định đóng hoàn toàn nếu trẻ đi tiêu tốt qua hậu môn thật. Nếu trẻ được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Santulli, cần chụp phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ ở lần nhập viện tiếp theo để đánh giá lại khả năng thải thuốc và quyết định phương pháp phẫu thuật tiếp theo. Theo nghiên cứu của chúng tôi, trẻ nhỏ nhất trong nhóm được đóng hoàn toàn chỗ mở ruột ra da ở lần mổ thứ hai là 7 tháng tuổi. Với những trẻ được mở hồi tràng gần góc hồi manh tràng ra da và không có những biến chứng nặng nề của việc mở ruột ra da, có thể chờ đợi đến 18 – 24 tháng tuổi hoặc đạt 10 kg để được đóng hoàn toàn. Dĩ nhiên, trẻ vẫn cần được chụp phim thải thuốc 24 giờ và 48 giờ để đánh giá chức năng của đường tiêu hóa bên dưới. Với những TH có biến chứng sa hoặc nghẹt của quai ruột được mở ra da, trẻ cần được phẫu thuật lại sớm hơn tùy thuộc vào thời điểm xuất hiện triệu chứng. Nếu thời điểm này trùng với thời gian chuẩn bị đóng hoàn toàn, trẻ có thể được cho đóng hoàn toàn. Nếu thời điểm này quá sớm so với thời gian dự kiến đóng hoàn toàn, trẻ cần được phẫu thuật sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop hoặc Santulli tùy thuộc vào khả năng thải thuốc trên phim XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi có 1 TH nhập viện lại lúc 3 tháng tuổi do sa và dọa nghẹt chỗ mở hỗng tràng ra da, trẻ được sửa lại chỗ mở hỗng tràng ra da kiểu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 400 Bishop-Koop và sau đó sáu tháng, trẻ được đóng hoàn toàn. Như vậy, mở ruột ra da theo kiểu Bishop- Koop hoặc Santulli ngoài vai trò là một phương pháp để đánh giá chức năng của đường tiêu hóa bên dưới, các phương pháp này còn giúp giảm lượng dịch mất qua vị trí mở ruột non ra da nhờ có một phần dịch tiêu hóa được đi xuống đoạn ruột bên dưới. Nhờ vậy, có thể giúp trẻ tránh lệ thuộc nuôi ăn tĩnh mạch toàn phần, cải thiện được tình trạng dinh dưỡng và có thể ra viện được. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 1 TH trẻ nhập viện lần thứ hai lúc 6 tháng tuổi nhưng cân nặng chỉ đạt 3200 gam (cân nặng lúc sinh của trẻ là 2000 gam). Trước khi mổ lần thứ hai, trẻ được điều trị tại khoa tiêu hóa trong thời gian ba tháng và lệ thuộc nuôi ăn tĩnh mạch toàn phần. Trẻ chỉ tăng được 600 gam so với cân nặng lúc nhập viện. Trẻ được mổ lần hai để sửa lại chỗ mở hồi tràng ra da theo kiểu Bishop-Koop. Sau mổ, trẻ giảm dần việc lệ thuộc nuôi ăn tĩnh mạch, lượng thức ăn qua đường miệng tăng dần. Trẻ được xuất viện sau mổ 43 ngày với tình trạng ăn được hoàn toàn bằng đường miệng và tăng được 700 gam so với cân nặng lúc mổ. Ngoại trừ 3 TH được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Santulli, phần lớn các TH (11/14 - 78,57%) được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop. Chúng tôi nhận thấy những trẻ được sửa lại chỗ mở ruột ra da kiểu Bishop-Koop có kết quả thải thuốc cản quang rất tốt ở lần nhập viện tiếp theo. Do đó, chúng tôi nghĩ rằng ở những trẻ này không cần khảo sát thải thuốc cản quang ở lần nhập viện sau. Như vậy, chỉ với phương pháp Bishop-Koop cũng có thể đánh giá được chức năng của đường tiêu hóa bên dưới mà không cần làm xét nghiệm gì thêm. Trong khi những trẻ phẫu thuật theo kiểu Santulli cần phải được đánh giá hiệu quả của nhu động ruột bằng XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ vì trong nghiên cứu của chúng tôi, những trẻ này có mức độ thải thuốc hoàn toàn khác nhau. KẾT LUẬN Tất cả các TH bệnh TBHTKR biểu hiện tắc ruột sơ sinh đều được phẫu thuật mở đường tiêu hóa ra da mà không cắt bỏ ruột ngoại trừ có xoắn hoại tử ruột đi kèm. Phương pháp phẫu thuật lần thứ hai có thể là đóng hoàn toàn nếu trẻ có đi tiêu chất nhầy qua hậu môn thật và XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ cho hình ảnh thải thuốc tốt. Sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop hoặc Santulli nếu đại tràng thải thuốc chưa tốt hoặc trẻ có những biến chứng liên quan đến mở ruột ra da như rối loạn nước điện giải quá nhiều, mất chất dinh dưỡng, sa hoặc nghẹt chỗ mở ruột ra da hoặc có dị tật phối hợp có thể làm ảnh hưởng đến chức năng miệng nối. Những trẻ đóng hoàn toàn chỗ mở ruột ra da ở lần mổ thứ hai thường có trướng bụng sau mổ kéo dài hơn những trẻ đã được sửa lại chỗ mở ruột ra da theo kiểu Bishop-Koop hoặc Santulli trước đó (8,5 so với 2 ngày). 03 TH có biến chứng sau mổ, trong đó có một phải phẫu thuật lại vì tắc ruột do dính. Không có TH nào tử vong sau mổ. Gợi ý về xử trí bệnh TBHTKR thông qua các kết quả có được từ nghiên cứu được chúng tôi trình bày qua sơ đồ 2. KIẾN NGHỊ Từ thực tiễn nghiên cứu chúng tôi nhận thấy: Cần phổ biến bệnh TBHTKR chưa trưởng thành đến các cơ sở ngoại nhi để tránh việc cắt bỏ toàn bộ đại tràng đáng tiếc. Thực hiện thường quy XQĐT và sinh thiết hút ở sơ sinh khi nghi ngờ bệnh VHTBĐT cũng như thực hiện sinh thiết trong mổ khi phẫu thuật lần thứ hai để khảo sát sự trưởng thành của TBHTKR. Cần tiếp tục nghiên cứu này để theo dõi kết quả sau mổ vài năm và cần những nghiên cứu với số lượng bệnh nhi lớn hơn theo hướng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 401 xử trí mà chúng tôi đề nghị nhằm đưa ra phác đồ điều trị phù hợp nhất với tình hình hiện nay tại bệnh viện Nhi Đồng 1 nói riêng và Việt Nam nói chung. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Burki T, et al (2011). "Neonatal functional intestinal obstruction and the presence of severely immature ganglion cells on rectal biopsy: 6 year experience". Pediatric Surgery International, 27(5):pp.487-490. 2. Fenoglio-Preiser CM, et al (2008). “Motility disorders”. In: Fenoglio-Preiser MC (eds), Gastrointestinal pathology: An Atlas and Text. 3rd ed, pp.543-591. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. 3. Friedmache F, Puri P (2013). "Classification and diagnostic criteria of variants of Hirschsprung's disease". Pediatric Surgery International, 29(9):pp.855-872. 4. Hayakawa K, et al (2003). "Radiological findings in total colon aganglionosis and allied disorders", Radiation Medicine, 21(3):pp.128-134. 5. Kabur JP (2014), Intestinal motor disorder. In: Russo P (eds), Pathology of pediatric gastrointestinal and liver disease, 2nd ed, pp. 249-316. Springer, Berlin, German. 6. Langer JC (2014). Hirschsprung Disease. In: Holcomb GW III (eds.), Ashcraft's Pediatric Surgery, pp. 474-491. Elsevier Sauners, Toronto, Canada. 7. Markkiewicz-Kijewska M, et al (2009). "Immaturity of ganglion cells: a study of our own material.". Przeglad Chirurgiczny, 81(2):pp.95-102. 8. Niramis R, et al (2014). "How to manage low gut obstruction in neonates with immature ganglion cells in the colonic wall?", Journal of The Medical Assocition of Thailand, 97(6):pp.566-573. 9. Pavkov DJ, et al (2014). "Immature colonic ganglion cells as a cause of megacolon in infancy: case report". Paediatria Croatica, 58:pp.227-230. 10. Ruttenstock E, Puri P. (2009). "A meta-analysis of clinical outcome in patients with total intestinal aganglionosis". Pediatric Surgery International, 25(10):pp.833-839. 11. Sheng TW, et al (2012). "Total Colonic Aganglionosis: Reappraisal of contrast enema study". Journal of Radiological Science and Technology, 37(1):pp.11-19. 12. Tạ Huy Cần, et al (2013). "Tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng thành: Kinh nghiệm chẩn đoán và điều trị", 17(3):pp.62-67. 13. Taguchi T, et al (2017). "The incidence and outcome of allied disorders of Hirschsprung's disease in Japan: Results from a nationwide survey". Asian Journal of Surgery, 40(1):pp.29-34. Ngày nhận bài báo: 17/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/12/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018