Đánh giá hiệu quả của phác đồ Bortezomib phối hợp với Dexamethasone và Thalidomide trong điều trị bệnh đa u tủy xương tại Bệnh viện Trung ương Huế

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 244 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB PHỐI HỢP VỚI DEXAMETHASONE VÀ THALIDOMIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ Tôn Thất Minh Trí*, Phạm Thị Ngọc Phương*, Võ Thế Hiếu*, Đặng Trần Hữu Hiếu*, Nguyễn Thanh Sơn* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ bortezomib phối hợp với dexamethasone và thalidomide trên bệnh nhân đa u tuỷ xương mới chẩn đoán. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 31 bệnh nhân đa u tủy xương được điều trị 4 đợt với phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide tại Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2018. Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Kết quả: Sau 4 đợt điều trị, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 90,3% trong đó tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) là 22,6%, lui bệnh một phần rất tốt (VGPR) là 29% và lui bệnh một phần (PR) là 38,7%. Các biến chứng do điều trị chủ yếu ở mức độ nhẹ và vừa. Kết luận: Phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide có hiệu quả cao trong điều trị đa u tủy xương với độc tính có thể chấp nhận được. Từ khóa: đa u tủy xương ABSTRACT EVALUATION OF THE EFFICIENCY OF BORTEZOMIB PLUS DEXAMETHASONE AND THALIDOMIDE IN THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA DISEASES AT HUE CENTRAL HOSPITAL Ton That Minh Tri, Pham Thi Ngoc Phuong, Vo The Hieu, Dang Tran Huu Hieu, Nguyen Thanh Son * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 244 – 248 Objectives: To evaluate the therapeutic efficacy and toxicity of bortezomib plus dexamethasone and thalidomide. Subjects and Methods: 31 patients with multiple myeloma were treated 4 cycles with bortezomib plus dexamethasone and thalidomide regimen at Hue Central Hospital from January 2017 to June 2018. Cross- sectional descriptive Results: After 4 courses of treatment, the overall response rate was 90.3%, of which the complete response rate was 22.6%, the very good partial response was 29% and the partial response was 38.7%. Complications resulting from treatment were mild to moderate. Conclusions: The bortezomib, dexamethasone and thalidomide regimen is highly effective in the treatment of multiple myeloma with acceptable toxicity. Key words: multiple myeloma ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương là một bệnh lý ác tính thuộc dòng lympho B do sự tăng sinh đơn dòng các tương bào khu trú ở tủy xương(6). Tỷ lệ xuất hiện bệnh hàng năm vào khoảng 4/100.000 người. Bệnh chiếm tỷ lệ 1% trong tất cả các bệnh ung thư nói chung và 10% trong các bệnh ác tính về * Bệnh viện Trung ương Huế Tác giả liên lạc: BSCKII. Tôn Thất Minh Trí ĐT: 0914051610 Email: bstonthatminhtri@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 245 máu(12). Mặc dầu cho đến nay vẫn chưa thể chữa khỏi nhưng nhờ sử dụng các thuốc mới đặc biệt là bortezomib, một chất ức chế proteasome có tính kháng bướu các tế bào ác tính dòng B và ghép tế bào gốc tạo máu, việc điều trị đã có nhiều tiến bộ rõ rệt. Tại Bệnh viện Trung ương Huế, từ khi các phác đồ có bortezomib được đưa vào sử dụng thì hiệu quả điều trị cũng như thời gian sống thêm và chất lượng sống của bệnh nhân đã tăng lên đáng kể. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và độc tính của một trong những phác đồ có bortezomib đó là phác đồ phối hợp giữa bortezomib với dexamethasone và thalidomide trong điều trị tấn công ở bệnh nhân đa u tủy xương. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Nghiên cứu được tiến hành trên 31 bệnh nhân đa u tủy xương (ĐUTX) mới được chẩn đoán, được điều trị tấn công 4 đợt với phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide tại Bệnh viện Trung ương Huế trong thời gian từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2018. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân trên 16 tuổi. Chẩn đoán đa u tủy xương, mới chẩn đoán. Đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Có các bệnh ung thư khác kèm theo. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Phác đồ điều trị Bortezomib: 1,3 mg/m2 da, tiêm tĩnh mạch vào các ngày 1, 4, 8, 11. Dexamethasone: 40 mg/ngày, uống hoặc tiêm tĩnh mạch vào các ngày 1- 4 và 8 -11. Thalidomide: 100mg/ngày, uống Lặp lại chu kỳ như trên mỗi 21 ngày Tiêu chuẩn chẩn đoán, xếp loại và đánh giá Chẩn đoán đa u tủy xương theo IMWG (International Myeloma Working Group) 2006. Xếp giai đoạn bệnh theo ISS (Internationnal Staging System) 2011. Phân nhóm nguy cơ theo Mayo Clinic 2013 Đánh giá đáp ứng điều trị theo IMWG 2006 Đánh giá độc tính của hóa trị theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO). KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị (n=31) Đặc điểm Kết quả Giới: nam/nữ 15/16 Tuổi 61,5 ± 7,0 (51 - 80) Đau xương 87,1% Hemoglobin trung bình (mg/L) 97,3 ± 23,5 (49 – 145) Loại globulin miễn dịch IgG 61,3%, IgA 16,1%, IgM 6,5%, không tiết 6,5%, kappa 6,5%, lambda 3,2% Tỷ lệ tương bào trung bình ở tủy (%) 28,1 ± 10,2 (11 – 55) Calci toàn phần trung bình (mmol/L) 2,4 ± 0,5 (2,0 – 4,0) Creatinin trung bình (µmol/L) 96,6 ± 75,6 (42 – 461) β2 microglobulin trung bình (mg/L) 8,8 ± 10,6 (1,7 – 45) Albumin trung bình (g/L) 25,9 ± 7,3 (15 – 44) Tổn thương xương 77,5% Giai đoạn bệnh theo ISS (I/ II/ III) % 16,1/ 38,7/ 45,2 Karyotype Bình thường 22,5%, bất thường 64,6%, không mọc 12,9% Nguy cơ (cao/ trung bình/ thấp/ không xác định) % 12,9/ 29,0/ 45,2/ 12,9 Số lượng bệnh nhân nam và nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là tương đương nhau. Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu là 61,5 ± 7,0 tuổi (thấp nhất là 51 tuổi và cao nhất là 80 tuổi). Trước điều trị, 87,1% bệnh nhân có biểu hiện đau xương. Nồng độ huyết sắc tố (Hb) trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 97,3 ± 23,5 g/L. Loại IgG chiếm tỷ lệ cao nhất (61,3%), tiếp đến là IgA (16,1%). Tỷ lệ tương bào trung bình ở tủy xương là 28,1 ± 10,2 (11 – 55)%. Đa số bệnh nhân vào viện ở giai đoạn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 246 muộn. Có 12,9% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao, 29% thuộc nhóm nguy cơ trung bình, 45,2% thuộc nhóm nguy cơ thấp và 12,9% không xác định nguy cơ do cấy không mọc (Bảng 1). Đánh giá đáp ứng điều trị Bảng 2. Thay đổi một số chỉ số sinh học sau điều trị (n = 31) Chỉ số Trước điều trị (X ± SD) Sau 4 đợt điều trị (X ± SD) p Hb máu (g/l) 97,3 ± 23,5 128,9 ± 11,1 < 0,05 Protein huyết thanh (g/L) 93,5 ± 27,1 68,5 ± 7,3 < 0,05 Creatinin huyết thanh (µmol/L) 96,6 ± 75,6 58,4 ± 20,1 < 0,05 β2M huyết thanh (mg/L) 8,8 ± 10,6 1,9 ± 0,7 < 0,05 Albumin huyết thanh (g/L) 25,9 ± 7,3 38,4 ± 5,4 < 0,05 Sau 4 đợt điều trị, đã có sự thay đổi theo chiều hướng tốt và có ý nghĩa thống kê về nồng độ trung bình của hemoglobin, protein, creatinin, β2 microglobulin và albumin huyết thanh (Bảng 2). Bảng 3. Mức độ đáp ứng sau 4 đợt điều trị (n=31) Mức độ đáp ứng Số trường hợp (n) Tỷ lệ (%) Lui bệnh hoàn toàn 7 22,6 Lui bệnh một phần rất tốt 9 29,0 Lui bệnh một phần 12 38,7 Không thay đổi 3 9,7 Tổng cộng 31 100 Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (lui bệnh một phần trở lên) sau 4 đợt điều trị là 90,3% trong đó có 51,6% đạt lui bệnh từ một phần rất tốt trở lên (Bảng 3). Các biến chứng do điều trị Bảng 4. Các biến chứng về huyết học (n = 31) Biến chứng n; (tỷ lệ %) Độ 1 (n) Độ 2 (n) Độ 3 (n) Độ 4 (n) Giảm hemoglobin 4; (12,9%) 4 0 0 0 Giảm bạch cầu hạt 10; 32,3%) 6 2 1 1 Giảm tiểu cầu 10; 32,3%) 7 2 1 0 Các biến chứng về huyết học xảy ra ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi gồm giảm nồng độ hemoglobin (12,9%), giảm bạch cầu hạt (32,3%) và giảm tiểu cầu (32,3%) nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ (độ 1 và 2) (Bảng 4). Tỷ lệ biến chứng về thần kinh ngoại biên là 35,5% và đều ở độ 1. Các biến chứng về tiêu hóa xảy ra chủ yếu ở mức độ nhẹ với táo bón (22,6%), buồn nôn, nôn (12,9%), tiêu chảy (12,9%) và tăng men gan (29%), các biến chứng này xảy ra chủ yếu ở mức độ nhẹ (độ 1và 2) và có thể kiểm soát được. Một số biến chứng khác cũng có thể gặp trong quá trình điều trị như nhiễm trùng (35,5%) trong đó nhiễm trùng đường hô hấp chiếm phần lớn, nhiễm Herpes zoster (16,1%), tăng huyết áp (19,1%), tăng glucose máu (25,8%) (Bảng 5). Bảng 5. Các biến chứng ngoài huyết học (n = 31) Biến chứng n; (tỷ lệ %) Độ 1 (n) Độ 2 (n) Độ 3 (n) Độ 4 (n) Thần kinh ngoại biên 11; (35,5%) 11 0 0 0 Táo bón 7; (22,6%) 7 0 0 0 Buồn nôn, nôn 4; (12,9%) 4 0 0 0 Tiêu chảy 4; (12,9%) 4 0 0 0 Tăng men gan 9; (29%) 4 2 3 0 BÀN LUẬN Về đặc điểm bệnh nhân Số lượng bệnh nhân nam và nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là tương đương nhau. Nghiên cứu của một số tác giả khác về ĐUTX cũng ghi nhận tỷ lệ giữa nam và nữ là 1/1 như tác giả Suzanne MCB Thanh Thanh(11) hoặc tác giả Bock F(1). Tuổi là một yếu tố tiên lượng bệnh và cũng là 1 trong những tiêu chuẩn để xem xét lựa chọn phác đồ điều trị nhất là trong việc hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc. Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu là 61,5 ± 7,0 tuổi (thấp nhất là 51 tuổi và cao nhất là 80 tuổi). Trước điều trị, 87,1% bệnh nhân có biểu hiện đau xương. Tỷ lệ bệnh nhân có đau xương trong nghiên cứu của tác giả Suzanne MCB Thanh Thanh là 88,3%(11). Nghiên cứu của tác giả Morgan GJ ghi nhận tỷ lệ đau xương là 77%(8). Nồng độ huyết sắc tố (Hb) trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 97,3±23,5 g/L. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Lan Phương cũng ghi nhận nồng độ Hb trung bình là 93,5±21,2 g/L(10). Tác giả Huang S.Y. cũng ghi nhận nồng độ Hb trung bình là 92±26 g/L(5). Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, loại IgG chiếm tỷ lệ cao nhất (61,3%), tiếp đến là IgA (16,1%), IgM (6,5%), chuỗi nhẹ kappa (6,5%), Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 247 chuỗi nhẹ lambda (3,2%) và 6,5% thuộc thể không tiết. Tỷ lệ tương bào trung bình ở tủy xương là 28,1 ± 10,2 (11 – 55%). Đa số bệnh nhân vào viện ở giai đoạn muộn. Có 12,9% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao, 29% thuộc nhóm nguy cơ trung bình, 45,2% thuộc nhóm nguy cơ thấp và 12,9% không xác định nguy cơ do cấy không mọc. Về đánh giá đáp ứng điều trị Sau 4 đợt điều trị, đã có sự thay đổi theo chiều hướng tốt và có ý nghĩa thống kê về nồng độ trung bình của hemoglobin, protein, creatinin, β2 microglobulin và albumin huyết thanh. Kết quả này cũng phù hợp với nhận xét của một số tác giả khác khi sử dụng các phác đồ có bortezomib như tác giả Bùi Thị Hoa(2), tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh(9). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (lui bệnh một phần trở lên) sau 4 đợt điều trị là 90,3% trong đó có 51,6% đạt lui bệnh từ một phần rất tốt trở lên. Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng với các phác đồ có bortezomib trên bệnh nhân ĐUTX là rất cao. Tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh trong nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone, sau 4 đợt điều trị đã ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 86%, tỷ lệ đáp ứng từ một phần rất tốt trở lên là 42,8%(9). Nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone của tác giả Harousseau JL cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng từ một phần rất tốt trở lên lần lượt là 78,5% và 37,7%(4). Tác giả Moreau P. trong nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone + thalidomide, sau 4 đợt điều trị ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 88% và tỷ lệ đáp ứng từ một phần rất tốt trở lên là 49% (7); khi so sánh phác đồ này với phác đồ bortezomib + dexamethasone thì cho thấy tỷ lệ đạt lui bệnh từ một phần rất tốt trở lên cao hơn có ý nghĩa thống kê (49% so với 36%; p <0,05)(7). Về các biến chứng do điều trị Các biến chứng về huyết học xảy ra ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi gồm giảm nồng độ hemoglobin (12,9%), giảm bạch cầu hạt (32,3%) và giảm tiểu cầu (32,3%) nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ, độ 1 và độ 2. Nghiên cứu của tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh cũng cho thấy biến chứng về huyết học khá nhẹ nhàng với giảm tiểu cầu (42,8%), giảm bạch cầu hạt (28,6%). Các biến chứng này chủ yếu ở mức độ nhẹ, không gây nguy hiểm cho bệnh nhân, ít ảnh hưởng lớn đến quá trình tiếp tục phác đồ và có thể hồi phục về tình trạng ban đầu trở lên vào đầu chu kỳ tiếp theo(9). Tác giả Cavo M. cũng ghi nhận biến chứng về huyết học khi sử dụng phác đồ có bortezomib là chấp nhận được với giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu(3). Tỷ lệ biến chứng về thần kinh ngoại biên ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 35,5% nhưng đều ở mức độ nhẹ (độ 1) và không có bệnh nhân nào phải giảm liều hoặc gián đoạn điều trị. Tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh trong nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone cũng ghi nhận tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại biên là 34,7%(9). Tác giả Harousseau JL nghiên cứu trên 239 bệnh nhân ĐUTX được điều trị với phác đồ bortezomib + dexamethasone cho thấy biến chứng về thần kinh ngoại biên chiếm tỷ lệ 45,6% nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ (độ 1 và 2)(4). Các biến chứng về tiêu hóa ở các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi gồm có táo bón (22,6%), buồn nôn, nôn (12,9%), tiêu chảy (12,9%) và tăng men gan (29%), các biến chứng này xảy ra chủ yếu ở mức độ nhẹ (độ 1và 2) và có thể kiểm soát được. Một số biến chứng khác cũng có thể gặp trong quá trình điều trị như nhiễm trùng (35,5%) trong đó nhiễm trùng đường hô hấp chiếm phần lớn, nhiễm Herpes zoster (16,1%), tăng huyết áp (19,1%), tăng glucose máu (25,8%). KẾT LUẬN Phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide cho thấy có hiệu quả cao trong điều trị tấn công trên bệnh nhân Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 248 đa u tủy xương với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ sau 4 đợt điều trị là 90,3% trong đó có 51,6% đạt lui bệnh từ một phần rất tốt trở lên. Tác dụng phụ ghi nhận trong quá trình điều trị tương đối nhiều, tuy nhiên đa số ở mức độ nhẹ và có thể kiểm soát được nếu có kế hoạch theo dõi để phát hiện và can thiệp kịp thời. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bock F, Lu G, Srour SA, et al (2016). Outcome of patients with multiple myeloma and CKS1B gene amplification after autologous hematopoietic stem cell transplantation, Biology of Blood and Marrow Transplantation, 22(12):2159-2164. 2. Bùi Thị Hoa, Vũ Minh Phương, Hàn Viết Trung, Phạm Quang Vinh (2017). Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh nhân đa u tủy xương bằng phác đồ Velcade- cyclophosphamide- dexamethasone. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 21(6):104-110. 3. Cavo M, Pantani L, Petrucci M, et al (2012). Bortezomib - thalidomide -dexamethasone issuperior to thalidomide - dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stemcell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood, 120(1):9-19. 4. Harousseau JL, Attal M, Loiseau HA, et al (2010). Bortezomib Plus Dexamethasone Is Superior to Vincristine Plus Doxorubicin Plus Dexamethasone As Induction Treatment Prior to Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the IFM 2005-01 Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology, 28:1-10. 5. Huang SY, Yao M, Tang JL (2007). Epidemiology of Multiple Myeloma in Taiwan Increasing Incidence for the Past 25 Years and Higher Prevalence of Extramedullary Myeloma in Patients Younger Than 55 Years. Cancer, 110:896-905. 6. Maes K, Smedt ED, Lemaire M, et al (2014). The Role of DNA Damage and Repair in Decitabine-Mediated Apoptosis in Multiple Myeloma. Oncotarget, 5(10):3115-3129. 7. Moreau P, Loiseau HA, Facon T, et al (2011). Bortezomib plus dexamethasone versus reduced - dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood, 118 (22):5752 - 5758. 8. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al (2010). First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet; 376:1989-1999. 9. Ngô Ngọc Ngân Linh (2015). Hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Bệnh viện Truyền máu-Huyết học, Luận án Bác sỹ Chuyên khoa cấp II chuyên ngành Huyết học, Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh, tr. 52-68. 10. Nguyễn Lan Phương, Nguyễn Thùy Dương, Vũ Đức Bình và cs (2016). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ tại Viện Huyết học- Truyền máu TW từ tháng 8-2014 đến tháng 4- 2016, Y học Việt Nam, 446:1060 - 1066. 11. Suzanne Monivong Cheanh Beaupha (2016). Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đa u tủy xương. Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh, pp.57-59. 12. Trần Công Hoàng, Vũ Quang Lâm, Vũ Đức Bình và cs (2016). Một số thuốc nhắm đích trong điều trị đa u tủy xương, Một số chuyên đề Huyết học - Truyền máu, tập VI. NXB Y học, pp.294 – 305. Ngày nhận bài báo: 22/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 28/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019