Đánh giá hiệu quả của erythropoietin trong điều trị thiếu máu trên trẻ em bệnh thận mạn giai đoạn cuối tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 161 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ERYTHROPOIETIN TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU TRÊN TRẺ EM BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Lê Minh Cường*, Hoàng Thị Diễm Thúy** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị với Erythropoietin và các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị trên trẻ em thiếu máu bệnh thận mạn giai đoạn cuối tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 01/2010 tới 07/2017. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang Kết quả: Qua khảo sát trên 93 bệnh nhi thiếu máu bệnh thận mạn giai đoạn cuối, chúng tôi ghi nhận nhóm trẻ trên 10 tuổi chiếm đa số (54,8%), 80,6% thiếu máu mức độ trung bình – nặng. Tỉ lệ đáp ứng điều trị với Erythropoietin là 51,6% và các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị bao gồm viêm nhiễm cấp, albumin máu thấp và sử dụng thuốc ức chế men chuyển. Kết luận: Tỉ lệ đáp ứng điều trị với Erythropoietin chưa thực sự cao, điều này nhắc nhở các bác sĩ lâm sàng cần có cái nhìn toàn diện trong điều trị thiếu máu bệnh thận mạn. Từ khóa: erythropoietin, thiếu máu, bệnh thận mạn giai đoạn cuối ABSTRACT THE EFFICACY OF ERYTHROPOIETIN IN CHILDREN WITH ANEMIA COMPLICATION OF END STAGE CHRONIC KIDNEY DISEASE IN CHILDREN’HOSPITAL 2 Le Minh Cuong, Hoang Thi Diem Thuy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3- 2019: 161-165 Objectives: To identify the prevalence of responsiveness with Erythropoietin and the factors that relate to hyporesponsiveness with Erythropoietin in children with anemia complication of end stage chronic kidney disease in children’hospital 2 from January 2010 to July 2017. Method: Cross sectional study. Results: In 93 patients with anemia complication of end stage chronic kidney disease, the group more than 10 years old was 54.8%, 80.6% patients had moderate – severe anemia. The prevalence of responsiveness with Erythropoietin was 51.6% and the factors that related to hyporesponsiveness with Erythropoietin were acute inflammation, low albumin and angiotensin-converting enzyme inhibitor drugs. Conclusion: The prevalence of responsiveness with Erythropoietin is not high. The doctors should have a comprehensive view about treatment anemia in children with chronic kidney disease. Key words: erythropoietin, anemia, end stage chronic kidney disease ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn (BTM) là vấn đề sức khỏe toàn cầu, ước tính có khoảng 13% dân số thế giới mắc bệnh thận mạn năm 2016(7). Theo thời gian hầu hết những bệnh nhân (BN) đều sẽ tiến triển đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) và cần phải điều trị thay thế bằng ghép thận, lọc máu chu kỳ hoặc lọc màng bụng(10). Thiếu máu là một biến chứng phổ biến và trầm trọng, xuất hiện từ rất sớm trên bệnh nhân BTM nói chung và trẻ em BTM nói riêng, tỉ lệ *Bệnh viện Nhi Đồng 1**Bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch – Bệnh viện Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: BS. Lê Minh Cường ĐT: 0772666285 Email: lmc28591@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 162 thiếu máu tăng theo giai đoạn tiến triển BTM(2). Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu trên các bệnh nhi BTM nhập viện ghi nhận tỉ lệ thiếu máu lên tới hơn 90% các trường hợp, đây thực sự là một con số cực kỳ đáng quan tâm(9,12). Nguyên nhân chính dẫn đến thiếu máu trong BTM là do thận giảm hoặc không còn sản xuất Erythropoietin (EPO)_một chất điều hòa sự biệt hóa sản sinh dòng hồng cầu ở tủy xương(2,4). Từ những năm 1980, Erythropoietin nhân tạo tái tổ hợp (rHuEPO) đã được đưa vào sử dụng và được xem như là một chân đế quan trọng trong việc điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng điều trị với rHuEPO ở trẻ em theo các nghiên cứu trên thế giới là chỉ vào khoảng 40 – 70%(1,3,6,8). Vì vậy, việc đánh giá kết quả và xác định các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị là cần thiết để giúp các bác sĩ lâm sàng có cái nhìn toàn diện trong vấn đề điều trị thiếu máu. Mục tiêu nghiên cứu Mô tả đặc điểm dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị ở trẻ em thiếu máu bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Đánh giá kết quả sau 12 tháng sử dụng Erythropoietin trong điều trị thiếu máu trên trẻ em bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Xác định các yếu tố có liên quan đến thất bại điều trị sau 12 tháng sử dụng Erythropoietin trong điều trị thiếu máu trên trẻ em bệnh thận mạn giai đoạn cuối. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu Dân số mục tiêu Bệnh nhi dưới 16 tuổi được chẩn đoán bệnh thận mạn giai đoạn cuối và được điều trị thay thế thận. Dân số chọn mẫu Bệnh nhi dưới 16 tuổi được chẩn đoán bệnh thận mạn giai đoạn cuối và được điều trị bằng lọc màng bụng chu kỳ hoặc lọc máu chu kỳ tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Cỡ mẫu Cỡ mẫu được tính theo công thức: n = . = 0,05, Z = 1,96, d = 0,1 p = 0,4(1) là tỉ lệ thất bại điều trị từ nghiên cứu trước. Từ đó chúng tôi tính được cỡ mẫu tối thiểu là 92 trường hợp. Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn chọn vào Bệnh nhân < 16 tuổi. Điều trị thay thế thận bằng lọc màng bụng chu kỳ hay lọc máu chu kỳ. Hb tại thời điểm chẩn đoán < 11 g/dl và được sử dụng Erythropoietin trong thời gian từ 01/2010 đến 07/2017. Bệnh nhân được lập hồ sơ bệnh án và được theo dõi liên tục trong tối thiểu 12 tháng. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không sử dụng Erythropoietin hoặc có sử dụng Erythropoietin nhưng thời gian điều trị chưa đủ 12 tháng. Bệnh nhân có bệnh lý huyết học hay các bệnh lý khác gây thiếu máu: suy tủy, thalassemia, nhiễm ký sinh trùng, Định nghĩa một số biến số Thiếu máu Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu theo KDIGO 2012(5) Tuổi (năm) Nồng độ Hb (g/dl) 0.5 – 5 < 11 5 – 12 < 11,5 12 – 15 < 12 > 15 < 12 (nữ), < 13 (nam) Đạt mục tiêu điều trị sau 12 tháng(54) Hb ≥ 11 g/dl. Ferritin > 100 ng/ml. Độ bão hòa Transferrin (TSAT) > 20%. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 163 Calcium (Ca) toàn phần: 8,4 – 9,5 mg/dl. Phospho (P): 3,5 – 5,5 mg/dl. Tích số (Ca x P) < 55 mg2/dl2. Hormone tuyến cận giáp (PTH): 150 – 300 pg/ml. Xử lý số liệu Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0. KẾT QUẢ Đặc điểm dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị ở trẻ em thiếu máu bệnh thận mạn giai đoạn cuối Nhóm tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất trong nghiên cứu là trên 10 tuổi (54,8%), kế đến là nhóm 5 – 10 tuổi (38,7%) và dưới 5 tuổi (6,5%). Tuổi trung vị là 11 tuổi (8 – 13). Lượng huyết sắc tố trung bình trong nghiên cứu là 7,7 1,6 g/dl, nhỏ nhất là 4,2 g/dl, lớn nhất là 10,1 g/dl. Thể tích khối hồng cầu trung bình là 23,1 4,9%, nhỏ nhất là 11,4% và lớn nhất là 33,5%. Bảng 2. Đặc điểm lượng huyết sắc tố, thể tích khối hồng cầu (n = 93) Trung bình SD Nhỏ nhất Lớn nhất Hb (g/ dl) 7,7 1,6 4,2 10,1 Hct (%) 23,1 4,9 11,4 33,5 Đa số bệnh nhi trong nghiên cứu của chúng tôi thiếu máu ở mức độ trung bình (Hb 6 - 9 g/dl) tại thời điểm chẩn đoán bệnh thận mạn giai đoạn cuối chiếm tỉ lệ 61,2%. Biểu đồ 1. Phân loại mức độ thiếu máu theo Hb (n = 93) Có 50,5% dân số nghiên cứu có thể tích trung bình hồng cầu bình thường, 30,1% hồng cầu nhỏ và 19,4% hồng cầu to. Hồng cầu nhược sắc và đẳng sắc tương đương nhau (49,5% và 50,5%). Liều Erythropoietin khởi đầu điều trị trung bình trong nghiên cứu là 163,9 44,1 UI/kg/tuần. Đa số bệnh nhi trong nghiên cứu của chúng tôi có bổ sung sắt trong quá trình điều trị chiếm 84,9%. Trong đó tỉ lệ bổ sung qua đường tĩnh mạch cao hơn, 57% so với 43% bổ sung qua đường uống. Kết quả sau 12 tháng điều trị Erythropoietin Sau 12 tháng điều trị Erythropoietin, tỉ lệ bệnh nhi có Hb đạt mục tiêu điều trị (11-12 g/dl) là 51,6%. Hb trung vị trong nhóm đạt mục tiêu điều trị là 11,8; khoảng tứ vị là 11,4 – 12,9 và Hb trung vị nhóm không đạt mục tiêu điều trị là 9,7; khoảng tứ vị là 8,7 – 10,3. Bảng 3. Chỉ số Hb sau 12 tháng điều trị (n = 93) Hb (g/dl) Đạt Hb mục tiêu Không đạt Hb mục tiêu Trung vị (25 th – 75 th ) 11,8 (11,4 – 12,9) 9,7 (8,7 – 10,3) Nhỏ nhất 11 5,2 Lớn nhất 14 10,9 Nhu cầu về liều dùng và chỉ số kháng Erythropoietin của nhóm kém đáp ứng điều trị cao hơn nhóm đáp ứng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị với Erythropoietin Bảng 4. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị Yếu tố Đạt Hb mục tiêu (n = 48) Không đạt Hb mục tiêu (n = 45) P Đạt Ferritin mục tiêu* 32(47,1) 36(52,9) >0,05 a Đạt TSAT mục tiêu** 13 (50) 13 (50) >0,05 b Viêm nhiễm cấp 22 (36,7) 38 (63,3) <0,05 b Lao 0 (0) 2 (100) >0,05 a Đạt Ca mục tiêu 15 (60) 10 (40) >0,05 b Đạt P mục tiêu 18 (66,7) 9 (33,3) >0,05 b Đạt (Ca x P) mục tiêu 20 (62,5) 12 (37,5) >0,05 b Đạt PTH mục tiêu 15 (53,6) 13 (46,4) >0,05 b Albumin ≥ 35 g/l 39 (60) 26 (40) <0,05 b BMI z-score -1,13 1,63 -1,49 1,72 >0,05 c Thuốc ƯCMC 29 (43,9) 37 (56,1) <0,05 b *Chỉ có 71 TH được kiểm tra ferritin sau 12 tháng điều trị **Chỉ có 48 TH được kiểm tra TSAT sau 12 tháng điều trị Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 164 aPhép kiểm Fisher chính xác bPhép kiểm Chi bình phương cPhép kiểm t. Chúng tôi ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhi đạt và không đạt Hb mục tiêu về các yếu tố ferritin, độ bão hòa Transferrin, bệnh lao, Ca máu, phosphor máu, PTH, BMI z-score. Có mối liên hệ giữa các yếu tố viêm nhiễm cấp, albumin máu thấp và sử dụng thuốc ức chế men chuyển với việc đạt Hb mục tiêu điều trị (p < 0,05). BÀN LUẬN Đặc điểm dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị ở trẻ em thiếu máu bệnh thận mạn giai đoạn cuối Qua khảo sát, ghi nhận đa số bệnh nhi trong nghiên cứu nằm trong nhóm > 10 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất với 54,8%. Tương đồng với các nghiên cứu khác, trẻ thiếu máu bệnh thận mạn giai đoạn cuối tập trung đa phần ở nhóm từ 10 tuổi trở lên là giai đoạn dậy thì của trẻ(3,8,11). Điều này cho thấy rằng, lứa tuổi dậy thì với những thay đổi về nội tiết và chuyển hóa có tác động đáng kể tới sự tiến triển của bệnh thận mạn, góp phần thúc đẩy tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Tỉ lệ bệnh nhi trong nghiên cứu của chúng tôi thiếu máu ở mức độ trung bình và nặng là rất cao (80,6%), Hb trung bình là tương đối thấp. Điều này có thể lý giải do việc không quan tâm đúng mức của cá nhân, gia đình và xã hội tới công tác chăm sóc sức khỏe ban đầu cũng như theo dõi định kỳ đối với các trường hợp có tiền sử bệnh thận – tiết niệu dẫn tới tình trạng thường các bệnh nhi chỉ nhập viện khi có biểu hiện nặng. Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng liều khởi đầu khá cao so với tác giả Anna Jander khảo sát trên 117 bệnh nhi lọc máu tại Ba Lan (2012)(8), có thể là do các bệnh nhi trong nghiên cứu chúng tôi có Hb tại thời điểm chẩn đoán tương đối thấp nên đòi hỏi liều Erythropoietin bắt đầu cao hơn. Tỉ lệ bổ sung sắt trong nghiên cứu khá cao 84,9%. Kết quả sau 12 tháng điều trị Erythropoietin Tỉ lệ đạt Hb mục tiêu sau 12 tháng điều trị Erythropoietin chưa thực sự cao (51,6%). So sánh với các nghiên cứu khác, tỉ lệ đáp ứng điều trị với Erythropoietin thể hiện qua chỉ số Hb của nghiên cứu chúng tôi cao hơn của tác giả Anna Jander, thấp hơn của Hiệp hội thận học Nhi Bắc Mỹ (NAPRTCS), mạng lưới lọc màng bụng quốc tế (IPPN) và tác giả Diane L. Frankenfield. Bảng 5. Tỉ lệ đạt Hb mục tiêu sau điều trị Erythropoietin của các nghiên cứu Đạt Hb mục tiêu (%) Chúng tôi 51,6 NAPRTCS ( 1 ) 60 IPPN ( 3 ) 75 Anna Jander (8) 48 Diane L. Frankenfield ( 6 ) 63 Nhu cầu về liều dùng và chỉ số kháng Erythropoietin của nhóm kém đáp ứng điều trị cao hơn hẳn nhóm đáp ứng điều trị có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị với Erythropoietin Không ghi nhận có mối liên hệ giữa Ferritin, TSAT, mắc lao, Ca, P, PTH và BMI z-score với việc thất bại điều trị. Viêm nhiễm cấp, albumin máu thấp và sử dụng thuốc ức chế men chuyển có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê với việc thất bại điều trị (p < 0,05). Vì vậy, cần phải phát hiện sớm và điều trị kịp thời tình trạng viêm nhiễm cấp, quan tâm tới vấn đề dinh dưỡng ở trẻ em bệnh thận mạn để tránh ảnh hưởng tới kết quả điều trị Erythropoietin. KẾT LUẬN Thiếu máu là một biến chứng phổ biến của bệnh thận mạn và Erythropoietin là một chân đế quan trọng trong điều trị thiếu máu bệnh thận mạn. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng điều trị với Erythropoietin chưa thực sự cao, điều này nhắc nhở các bác sĩ lâm sàng cần có cái nhìn toàn diện trong điều trị thiếu máu bệnh thận mạn chứ không chỉ tập trung vào Erythropoietin, đặc biệt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 165 phải chú ý tới các yếu tố khác có liên quan tới thất bại điều trị với Erythropoietin để mang lại hiệu quả tối đa trong quá trình điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Atkinson M, Martz K, Warady B et al (2010). "Risk for anemia in pediatric chronic kidney disease patients: a report of NAPRTCS". Pediatr Nephrol, 25:pp.1699-1706. 2. Atkinson M, Warady B (2018). "Anemia in chronic kidney disease". Pediatric Nephrology, 33:pp.227-238. 3. Borzych-Duzalka D et al (2013). "Management of Anemia in Children Receiving Chronic Peritoneal Dialysis". J Am Soc Nephrol, 24:pp.665-676. 4. Eknoyan G et al (2003). "Bone metabolism and disease in chronic kidney disease". Am J Kidney Dis, 43:pp.1-201. 5. Eknoyan G, Lameire N (2012). "KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease". Official Journal of the International Society of nephrology, 2(4):pp.288-310. 6. Frankenfield DL (2003). "Anemia in pediatric hemodialysis patients: Results from the 2001 ESRD Clinical Performance Measures Project". Kidney International, 64:pp.1120-1124. 7. Hill N (2016). "Global Prevalence of Chronic Kidney Disease – A Systematic Review and Meta-Analysis". PLoS ONE, 11(7):pp.e0158765. 8. Jander A (2012). "Anaemia treatment in chronically dialysed children: a multicentre nationwide observational study". Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 46:pp.375-380. 9. Nguyen Thi Quynh Huong, Tran Dinh Long, Bouissou F et al (2009). "Chronic kidney disease in children: The National Paediatric Hospital experience in Hanoi, Vietnam". Nephrology, 14:pp.722-727. 10. Shiba N, Shimokawa H (2011). Chronic kidney disease and heart failure--Bidirectional close link and common therapeutic goal. J Cardiol, pp.8-17. 11. Stralen K (2012). "Prevalence and predictors of the sub-target Hb level in children on dialysis". Nephrol Dial Transplant, 27:pp.3950- 3957. 12. Tran Thi Mong Hiep, Janssen F, Ismaili K et al (2008). "Etiology and outcome of chronic renal failure in hospitalized children in Ho Chi Minh City, Vietnam". Pediatr Nephrol, 23:pp.965-970. Ngày nhận bài báo: 13/01/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/01/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2019