Đánh giá hiệu quả của Elbasvir/Grazoprevir trong điều trị viêm gan vi rút C mạn kiểu gien 1 ở bệnh nhân bệnh thận mạn có chỉ định ghép thận

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 192 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ELBASVIR/GRAZOPREVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GIEN 1 Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN CÓ CHỈ ĐỊNH GHÉP THẬN Hồ Tấn Phát*, Trần Nhựt Thị Ánh Phượng*, Vũ Thị Minh Tâm*, Huỳnh Nguyễn Đăng Trọng*, Thái Minh Sâm**, Hoàng Khắc Chuẩn**, Mai Thị Đức Hạnh**, Nguyễn Thị Hồng Điệp***, Lê Ngọc Huy****, Phạm Văn Lợi***** TÓM TẮT Mục tiêu: Xuất độ nhiễm vi rút viêm gan C ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối trên thực tế cao hơn đáng kể so với dân số chung. Tuy nhiên, chọn lựa điều trị ở những bệnh nhân này bị hạn chế vì giảm khả năng bài tiết qua thận đối với các thuốc kháng vi rút trực tiếp dẫn đến tích tụ các sản phẩm chuyển hóa của thuốc ở bệnh nhân. Khác với các thuốc kháng vi rút trực tiếp khác < 1% Elbasvir/Grazoprevir được bài tiết qua thận, và không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4/5. Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và khảo sát tính an toàn cũng như tác dụng phụ của Elbasvir/grazoprevir trong điều trị viêm gan vi rút C mạn kiểu gien 1 ở bệnh nhân bệnh thận mạn có chỉ định ghép thận. Đối tượng và phương pháp: Chúng tôi thực hiện nghiên cứu mô tả, hồi cứu trên 10 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gien 1 có kèm bệnh thận mạn có chỉ định ghép thận ở Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2016 đến tháng 5/2018. Tất cả bệnh nhân này đều được chạy thận nhân tạo định kỳ và được điều trị với Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg một lần mỗi ngày trong 12 tuần. Bệnh nhân được lấy máu để xét nghiệm công thức máu, chức năng gan, độ lọc cầu thận (eGFR), và định lượng HCV RNA lúc bắt đầu điều trị, tuần điều trị thứ 4, 12, và 12 tuần sau kết thúc điều trị. Mỗi bệnh nhân được đánh giá sự tuân trị, tác dụng phụ, và đáp ứng siêu vi bền vững vào tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị (SVR 12). Kết quả: Tổng cộng gồm 10 bệnh nhân. Không bệnh nhân nào ngừng điều trị vì tác dụng phụ của thuốc. Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu nhẹ (2/10). So với lúc ban đầu, men transaminase (ALT = 73,9±8,79, AST = 54,1 ± 5,71 U/L) không tăng trong quá trình điều trị, khi kết thúc điều trị và 12 tuần theo dõi sau khi ngưng điều trị (ALT = 16 ± 3,74, 11,14 ± 5,7, 21,83 ± 13,44 U/L, theo thứ tự tương ứng; và AST = 18 ± 6,74, 13,86 ± 3,85, 21 ± 7,77 U/L, theo thứ tự tương ứng). Hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu không giảm trong khi điều trị. Tất cả bệnh nhân đều đạt được SVR 12 (10/10). Kết luận: Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg một lần mỗi ngày trong 12 tuần là chọn lựa điều trị an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gien 1 có kèm bệnh thận mạn có chỉ định ghép thận, và nên được thực hiện nghiên cứu thêm ở mẫu lớn hơn. Từ khóa: nhiễm vi rút viêm gan C kiểu gien 1, bệnh thận mạn, ghép thận *Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy **Khoa Ngoại Tiết niệu, Bệnh viện Chợ Rẫy, ***Phòng Kỹ năng Lâm sàng, Bệnh viện Chợ Rẫy ****Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Chợ Rẫy *****Khoa Huyết học, Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS.CKII Trần Nhựt Thị Ánh Phượng ĐT: 0913814214 Email: anhphuongtran2002@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 193 ABSTRACT EVALUATING THE EFFICACY OF ELBASVIR/GRAZOPREVIR IN TREATMENT PATIENTS WITH HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 INFECTION AND CHRONIC KIDNEY DISEASE INDICATING RENAL TRANSPLANTATION Ho Tan Phat, Tran Nhut Thi Anh Phuong, Vu Thi Minh Tam, Huynh Nguyen Dang Trong, Thai Minh Sam, Hoang Khac Chuan, Mai Thi Duc Hanh, Nguyen Thi Hong Diep, Le Ngoc Huy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3 - 2019: 193 – 198 Objective: The prevalence of hepatitis C virus infection is factually significant higher in patients with end-stage renal disease in comparison with general population. Unfortunately, treatment options have been limited to those patients because of the impaired renal excretion of direct-acting antivirals and subsequent accumulation of metabolites in them. In contrast to other direct-acting antivirals, < 1% of Elbasvir/Grazoprevir is excreted by the kidneys, and dose adjustments are not required for patients with chronic kidney disease stage 4/5. The aims of this study are to evaluate the efficacy, and to investigate the safety as well as side-effects of Elbasvir/ Grazoprevir in treatment patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection and chronic kidney disease indicating renal transplantation. Methods: We undertook a retrospective, descriptive study of 10 patients with HCV genotype 1 infection and chronic kidney disease indicating renal transplantation at Choray hospital from December 2016 to May 2018. All patients were hemodialysis dependent and had received Elbasvir 50mg/ Grazoprevir 100mg once daily for 12 weeks. Blood samples for assessment of complete blood count, liver function, estimated glomerular filtration rate (eGFR), and HCV RNA were collected at baseline, at treatment weeks 4, 12, and at 12 weeks after the end of treatment. The drug compliance, side effects, and sustained virological response at 12 weeks (SVR 12) after the ends of therapy of each patient were evaluated. Results: 10 patients were included. No patient withdrew from this study because of side effects. The most common adverse event was mild headache (2/10). No elevations of liver transaminase levels during, at the end of treatment and at follow-up week 12 (ALT = 16 ± 3.74, 11.14 ± 5.7, 21.83 ± 13.44 U/L, respectively; and AST=18±6.74, 13.86 ± 3.85, 21 ± 7.77 U/L, respectively) compared with baseline (ALT = 73.9 ± 8.79, AST=54.1±5.71 U/L). Hemoglobin, white blood cells, and platelets didn’t decrease with therapy. SVR12 was achieved in all patients (10/10). Conclusions: Once daily Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg for 12 weeks is a safe and effective option treatment for patients with HCV genotype 1 infection and chronic kidney disease indicating renal transplantation, needs to be carried out a survey of a larger cohort. Keywords: hepatitis C virus genotype 1 infection, chronic kidney disease, renal transplantation ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thập niên 70, người ta nhận thấy gần 90% các viêm gan vi rút xảy ra sau truyền máu không có liên quan đến HAV cũng như HBV nên các trường hợp này được gọi là viêm gan không A - không B. Đến năm 1989, Chon và cộng sự lần đầu tiên phát hiện ra tác nhân lây truyền qua đường tiêm chích có thể gây ra bệnh cảnh viêm gan không A-không B đó chính là vi rút viêm gan C (HCV)(2). Sau khi nhiễm HCV, một tỷ lệ rất cao (70 – 85%) sẽ trở thành nhiễm mạn tính dù mắc bệnh ở tuổi nào (khác với nhiễm vi rút viêm gan B)(8). Viêm gan vi rút C là một bệnh nhiễm vi rút mãn tính thường gặp nhất trên thế giới có ảnh hưởng lớn sức khỏe và chi phí chăm sóc sức khỏe(3). Năm 1993, Johnson lần đầu tiên đã phát hiện 8 bệnh nhân (BN) bị viêm gan vi rút C có phối hợp viêm vi cầu thận tăng sinh màng. Ngoài ra, người ta còn nhận thấy các trường hợp viêm cầu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 194 thận tăng sinh màng mới xuất hiện trên những bệnh nhân được ghép thận từ những người cho thận bị nhiễm HCV(11). Viêm gan vi rút C ở bệnh nhân bệnh thận mạn kèm tăng nguy cơ mất chức năng thận, thất bại sau ghép thận và tử vong. Lựa chọn điều trị bị hạn chế ở bệnh nhân nhiễm HCV và bệnh thận mạn giai đoạn 4/5. Chưa có liều lượng thích hợp và sự an toàn của phác đồ có chứa Sofosbuvir thường được sử dụng ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4/5 do giảm bài tiết thuốc qua thận và hậu quả là tích tụ các chất chuyển hóa ở bệnh nhân suy thận nặng. Khác với Sofosbuvir, chỉ <1% Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR) được bài tiết qua thận và không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4/5(9). Tuy nhiên, ở Việt Nam hiện nay còn chưa có nghiên cứu về sử dụng EBR/GZR ở bệnh nhân viêm gan vi rút C (kiểu gien 1) có bệnh thận mạn giai đoạn cuối có chỉ định ghép thận, vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của Elbasvir/Grazoprevir ở BN viêm gan vi rút C kiểu gien 1 có bệnh thận mạn giai đoạn cuối có chỉ định ghép thận. Khảo sát tính an toàn và tác dụng phụ của thuốc Elbasvir/Grazoprevir ở các BN này. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân tại Bệnh viện Chợ Rẫy mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối có chỉ định ghép thận. ≥ 18 tuổi. Được chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn dựa vào(1): + Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng. + Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng. + Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính. + Không có/ hoặc có xơ hóa gan, xơ gan. Nhiễm HCV kiểu gien 1. Tiêu chuẩn loại trừ Có thời gian sống ngắn vì bệnh lý khác đi kèm. Nhiễm HCV thuộc kiểu gien khác. Xơ gan Child-Pugh B, Child-Pugh C. Có chống chỉ định của EBR/GZR. Có dùng đồng thời các thuốc làm thay đổi nồng độ EBZ/GZR huyết tương vì bệnh lý khác đi kèm. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả, hồi cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu Lấy mẫu liên tục trong thời gian từ tháng 12/2016 đến tháng 5/2018. Tiến hành nghiên cứu Chọn bệnh nhân đưa vào mẫu nghiên cứu. Điều trị: EBZ 50mg/GRZ 100mg (Zebatier) 1 viên uống mỗi ngày, thời gian: 12 tuần. Ghi nhận đặc điểm bệnh nhân (Tuổi, Giới, Tiền sử), Child-Pugh, Creatinin, eGFR, HCV RNA, số lần chạy thận vào các thời điểm: +Trước điều tri EBR/GZR. + Sau khi bắt đầu điều trị 4 tuần. + Sau khi bắt đầu điều trị 12 tuần. + Sau khi ngưng điều trị 12 tuần. Ghi nhận tác dụng phụ của EBR/GZR. KẾT QUẢ Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi trung bình 37,3 ± 10,16 Giới Nam 7/10 (70%) Nữ 3/10 (30%) Mức độ suy thận 100% suy thận mạn giai đoạn cuối Số năm chạy thận định kỳ < 5 năm 9/10 (90%) 5 - 10 năm 1/10 (10%) Lượng HCV RNA (IU/ml) < 800.000 8/10 (80%) ≥ 800.000 2/10 (20%) Bệnh lý đi kèm Viêm dạ dày 40% Trào ngược dạ dày-thực quản 20% Tăng huyết áp 20% Bệnh van tim 20% Nhồi máu cơ tim 10% Đái tháo đường 10% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 195 Tỷ lệ nam/nữ = 2,3/1, đa số bệnh nhân chạy thận định kỳ < 5 năm, đa số có lượng HCV RNA <800.000 IU/ml, bệnh lý tiêu hóa là bệnh lý đi kèm thường gặp nhất (Bảng 1). Bảng 2: Hiệu quả của EBR/GZR Lượng HCV RNA (IU/ml) Số BN Tuần điều trị thứ 4 Tuần điều trị thứ 12 Sau ngưng điều trị 12 tuần 0 0 0 10/10 100% bệnh nhân đạt được SVR12 (Bảng 2). Tác dụng phụ Bảng 3: Triệu chứng cơ năng Số bệnh nhân Tỷ lệ Không triệu chứng 8 80% Đau đầu nhẹ 2 20% Đa số không có triệu chứng cơ năng của tác dụng phụ (Bảng 3). Không có sự gia tăng men Transaminase so với trước điều trị (Bảng 4). Không ghi nhận giảm Hb, bạch cầu, tiểu cầu trong khi điều trị (Bảng 5). Bảng 4: Sự thay đổi men Transaminase Trước điều trị Sau 4 tuần điều trị Sau 12 tuần điều trị Sau ngưng điều trị 12 tuần ALT (U/L) 73,9 ± 8,79 16 ± 3,74 11,14 ± 5,7 21,83 ± 13,44 AST (U/L) 54,1 ± 5,71 18 ± 6,74 13,86 ± 3,85 21 ± 7,77 Bảng 5: Sự thay đổi về huyết học Trước điều trị Sau 4 tuần điều trị Sau 12 tuần điều trị Sau ngưng điều trị 12 tuần Hb (g/L) 108,4 ± 25,08 116 ± 20,08 109,08 ± 28,51 98,17 ± 19,51 Bạch cầu (G/L) 6,52 ± 2,19 6,07 ± 1,4 6,66 ± 1,68 11,81 ± 4,12 Tiểu cầu (G/L) 198,9 ± 67,31 167,8 ± 40,77 197,57 ± 43,24 272,17 ± 84,18 BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Nghiên cứu của David Roth(10) gồm 172 nam (73,2%) và 63 nữ (26,8%), tuổi trung bình là 56 ± 9,5, nồng độ HCV RNA lúc đầu ≤ 800.000 IU/ml là 100 bệnh nhân (42,6%), > 800.000 IU/ml là 135 bệnh nhân (57,4%). Nghiên cứu của Jacobson(6), nhóm bệnh nhân chưa từng được điều trị gồm 113 nam (66,9%) và 56 nữ (33,1%), tuổi trung vị là 55,8 (32 - 82), nồng độ HCV-RNA trước điều trị ≤ 800.000 IU/ml là 37 bệnh nhân (21,9%), > 800.000 IU/ml là 132 bệnh nhân (78,1%). Nghiên cứu của Zeuzem(12) gồm 227 nam (54%) và 194 (46%) nữ, tuổi trung bình là 52,6 ± 11,2, nồng độ HCV-RNA ≤ 800.000 IU/ml là 133 (32%), > 800.000 IU/ml là 288 (68%), trước điều trị ALT = 77 ± 62 U/L, AST = 65 ± 48 U/L, Bilirubin toàn phần = 0,5 ± 0,4 mg/dL. Như vậy, nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ trong các nghiên cứu trên và nồng độ HCV-RNA đa phần là > 800.000 IU/ml. Theo Rachel Buden và cộng sự đã đăng trên Journal of Infectiuos disease năm 2014, nhiễm HCV là một bệnh tác động đến nam nhiều hơn nữ. Sau khi nhiễm HCV, nữ dễ đào thải vi rút một cách tự phát hơn nam. Phụ nữ cũng có tỷ lệ bệnh gan tiến triển chận hơn nam nếu bị nhiễm HCV mạn tính. Thụ thể Estradiol và Estrogen ở gan bảo vệ tế bào gan khỏi stress oxid hóa, tổn thương viêm, và sự chết tế bào là những yếu tố góp phần cho sự xơ hóa. Theo Miriam J Alter đăng trên tạp chí Journal of Gastroenterology 2007, tần suất nhiễm HCV theo tuổi khác nhau giữa các quốc gia. Ở Mỹ, xuất độ nhiễm HCV cao nhất ở nhóm từ 30 – 49 tuổi. Xuất độ này cho thấy phần lớn HCV được lây truyền ở lứa tuổi sau 20 đến 40, chủ yếu ở người trẻ tuổi. Dịch tể học nhiễm HCV tương tự ở các quốc gia bao gồm Mỹ, Úc, Tây và Bắc Âu. Ở Ý, Nhật, Trung Quốc là nơi có xuất độ cao nhiễm HCV, phần lớn trường hợp nhiễm HCV gặp ở người > 50 tuổi. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nam cũng chiếm tỷ lệ cao hơn nữ (nam: nữ = 2,3:1), nồng độ men ALT trước điều trị (73,9 ± 8,79 U/L) và AST trước điều trị (54,1 ± 5,71 U/L) cũng tương tự như các nghiên cứu trước. Tuy nhiên nhóm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 196 bệnh nhân của chúng tôi có tuổi trung bình trẻ hơn (37,3 ± 10,16) và đa phần có nồng độ HCV-RNA trước điều trị < 800.000 IU/ml. Hiệu quả của EBR/GZR ở bệnh nhân viêm gan vi rút C kiểu gien 1 có bệnh thận mạn giai đoạn cuối có chỉ định ghép thận Nghiên cứu của Zeurem S và cộng sự(12) công bố năm 2015 thực hiện trên 421 bệnh nhân chưa từng được điều trị trước đó. 316 bệnh nhân được dùng liều cố định Elbasvir/Grazoprevir 50/100 mg 1 lần/ngày so sánh với nhóm giả dược, Tỷ lệ bệnh nhân ớ nhóm dùng Elbasvir/Grazoprevir đạt được SVR 12 là 95% (299/316). Nghiên cứu của Kwo P và cộng sự(7) công bố năm 2015 thực hiện trên 209 bệnh nhân đã thất bại với điều trị trước đó đã ghi nhận khi dùng liều cố định Elbasvir/Grazoprevir 50/100mg kèm hoặc không kèm Ribavirin đều đạt được SVR 12 với tỷ lệ trên 90%. Zeuzem S và cộng sự(13) đã thực hiện phân tích gộp từ 11 nghiên cứu lâm sàng trên 1070 bệnh nhân ở 30 quốc gia cho thấy phối hợp Elbasvir/Grazoprevir không Ribavirin 12 tuần ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1b cho SVR12 lên đến 98,6% ở bệnh nhân chưa từng được điều trị cũng như thất bại với điều trị trước đó, đặc biệt tình trạng xơ gan vẫn không ảnh hưởng đến hiệu quả đạt SVR12 của thuốc. Nghiên cứu của Roth và cộng sự công bố năm 2015 thực hiện trên 224 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1 có bệnh thận mạn tiến triển hoặc lọc máu đã ghi nhận tỷ lệ tiệt trừ HCV với liệu trình Elbasvir/Grazoprevir 12 tuần là 94%(4). Cũng như các nghiên cứu khác, phối hợp Elbasvir/Grazoprevir ở nhóm bệnh nhân của chúng tôi đat được tỷ lệ thành công cao với SVR12 là 100%. Tính an toàn và tác dụng phụ của EBR/GZR Năm 2017, K Rajender Reddy(9) công bố kết quả phân tích hồi cứu 32 bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính có bệnh thận mạn giai đoạn 3 (eGFR <60 - ≥30 ml/phút/1,73 m2) được điều trị Elbasvir 50 mg/Grazoprevir 100mg. Điểm dừng là đáp ứng siêu vi bền vững ở tuần thứ 12 (SVR12) sau khi hoàn thành điều trị. 31 (97%) bệnh nhân đạt được SVR12 và 1 bệnh nhân tái phát. 32 bệnh nhân này không giảm eGFR trung vị vào cuối điều trị hay theo dõi vào tuần 12 so với ban đầu. Giá trị eGFR trung vị là 56 ml/phút/1,73 m2 (45 - 59) lúc ban đầu, 58 ml/phút/1,73 m2 (41 - 78) vào cuối điều trị và 59 ml/phút/1,73 m2 (38 - 78) vào 12 tuần sau khi hoàn thành điều trị. Elbasvir/Grazoprevir đã được chứng minh là sử dụng an toàn ở bệnh nhân có bệnh thận vì không làm xấu đi chức năng thận. Tuy nhiên, vì nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi là đối tượng bị suy thận mạn chạy thận nhân tạo định kỳ nên chúng tôi không bàn luận về eGFR trước và sau điều trị Elbasvir/Grazoprevir như các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân bệnh thận mạn chưa chạy thận. Năm 2015, Dusheiko GM và cộng sự(5) công bố nghiên cứu khảo sát tác dụng phụ trên lâm sàng và bất thường về xét nghiệm liên quan đến điều trị, hoặc trong và sau 14 ngày kết thúc điều trị ở 1795 bệnh nhân. Dusheiko ghi nhận nhóm bệnh nhân nhận EBR/GZR thì tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị chỉ xảy ra ở 0,1%, và tỷ lệ ngừng điều trị do tác dụng phụ liên quan đến thuốc là 0,3%. Tác dụng phụ thường gặp nhất là mệt mỏi (12%), đau đầu (11,5%), so với nhóm placebo thì tỷ lệ mệt mỏi là 9,5%, đau đầu là 8,6%. Không có sự khác biệt về tần suất xuất hiện tác dụng phụ giữa bệnh nhân có và không có xơ gan. Tác dụng phụ cũng không liên quan với giới tính, tuổi tác, hay đồng nhiễm HIV/HCV. Tăng men gan muộn với giá trị hơn 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường không thường gặp, chỉ xảy ra ở 0,8% bệnh nhân thường là vào ≥ 8 tuần điều trị. Tăng men gan này không triệu chứng, không kèm theo tăng Bilirubin, hồi phục sau khi kết thúc điều trị HCV, và không có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng. Năm 2015, Davith Roth(10) công bố nghiên cứu trên 224 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm điều trị với EBR/GZR Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 197 (n= 111) và nhóm placebo (n= 113). Roth ghi nhận tần suất xuất hiện tác dụng phụ là tương đương nhau giữa 2 nhóm EBR/GZR và nhóm placebo (76% so với 84%), và phần lớn tác dụng phụ chỉ ở mức độ nhẹ đến trung bình. Tác dụng phụ thường gặp: đau đầu 17,1% (19/111), buồn nôn 15,3% (17/111), mệt mỏi 9,9% (11/111), mất ngủ 6,3% (7/111), tiêu chảy 5,4% (6/111). Tăng ALT và AST thường gặp ở bệnh nhân nhóm placebo hơn nhóm EBR/GZR. Nhóm EBR/GZR không có trường hợp nào tăng ALT, AST > 5 lần so với trước điều trị. Zeuzem và cộng sự(12) thực hiện nghiên cứu từ 25/6/2014 đến 04/03/2015 liên quan đến 60 trung tâm ở 9 quốc gia trên 4 châu lục. 421 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm điều trị với EBR/ GZR (n = 316) và nhóm placebo (n = 105). EBR/ GZR nói chung dung nạp tốt, an toàn cả ở bệnh nhân có và không có xơ gan. Tác dụng phụ liên quan đến thuốc xảy ra với xuất độ tương tự giữa nhóm điều trị và nhóm placebo (36,1% (114/316) so với 39% (41/105)). Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau đầu (17%), mệt mỏi (15%) và buồn nôn (9%) với xuất độ tương tự ở cả 2 nhóm. Năm 2017, Jacobson và cộng sự(6) công bố kết quả nghiên cứu trên 2 nhóm bệnh nhân xơ gan Child-Pugh A gồm 264 bệnh nhân được điều trị với EBR/GZR và 193 bệnh nhân được điều trị với EBR/GZR + Ribavirin. Tác dụng phụ liên quan đến thuốc gặp ở 42% (111/264) bệnh nhân nhóm EBR/GZR, thấp hơn so với nhóm EBR/GZR + Ribavirin (73,1% (141/193) vì liên quan đến tác dụng phụ của Ribavirin. Tác dụng phụ thường gặp là mệt mỏi 15,2% (40/264), đau đầu 16,7% (44/264), buồn nôn 4,2% (11/264) và mất ngủ 3% (8/264). 6 bệnh nhân có tăng men gan > 5 lần giới hạn trên của bình thường. Tất cả 6 bệnh nhân này đều đạt được SVR12. Tăng men gan này không kèm tăng đồng thời Bilirubin toàn phần, và không có bệnh nhân nào bị tổn thương gan do thuốc. Roth D và cộng sự(10) ghi nhận sau 14 ngày kết thúc điều trị, Hb < 10 g/dL ở nhóm điều trị EBZ/ GRZ chiếm 32/111 bệnh nhân (28,8%), cao hơn nhóm placebo (24/113, chiếm tỷ lệ 21,2%). Zeurem S và cộng sự(12) ghi nhận sau 14 ngày kết thúc điều trị, Hb < 10 g/dL ở nhóm điều trị gồm 9/316 (2,8%) và ở nhóm placebo gồm 4/105 (3,8%). Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy EBR/GZR an toàn khi sử dụng với tác dụng phụ chiếm tỷ lệ thấp, chỉ có 2/10 bệnh nhân cảm thấy đau đầu nhẹ khi sử dụng thuốc, và triệu chứng này không làm bệnh nhân phải ngừng điều trị. Nghiên cứu của chúng tôi cũng không ghi nhận có trường hợp nào gia tăng men Transaminase trong khi điều trị với EBR/GZR. Không có trường hợp nào giảm Hb, bạch cầu và tiểu cầu trong khi điều trị so với trước khi điều trị với Elbasvir/Grazoprevir. Hb giảm nhẹ sau ngưng điều trị 12 tuần so với trước điều trị. KẾT LUẬN Nghiên cứu này cho thấy EBR/GZR là chọn lựa điều trị an toàn cho bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có bệnh thận mạn có chỉ định ghép thận với tác dụng phụ gặp được chỉ là đau đầu nhẹ chiếm tỷ lệ 20% và không có trường hợp nào có chức năng gan xấu đi với sử dụng thuốc. Đây cũng là trị liệu hiệu quả đem lại tỷ lệ đạt được SVR12 ở 100% bệnh nhân. Nghiên cứu này cho thấy tính khả thi và tính ứng dụng của đề tài, vì thế nên được nghiên cứu tiếp tục với cở mẫu lớn hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C”. Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20/9/2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế. 2. Bùi Hữu Hoàng (2000). “Cấu trúc và tính biến dị di truyền của siêu vi viêm gan C”, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị. Nhà xuất bản y học, pp.7–21. 3. Carbone M, Cockwell P, Neuberger J (2011). “Hepatitis C and Kidney Transplantation”. International Journal of Nephrology, doi: 10.4061/2011 /593291. 4. Chute DF, Chungan RT, Sise ME (2018). “Direct-acting antiviral therapy for hepatitis C virus infection in the kidney transplant recipient”. Kidney international, 93(3):560-567. 5. Dusheiko GM, Manns MP, Vierling J, et al (2015). “Safety and Tolerability of Grazoprevir/Elbasvir in Patients with Chronic Hepatitis C (HCV) Infection: Integrated Analysis of Phase 2-3 Trials”. 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Boston, Abstract 712. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 198 6. Jacobson IM, Lawitz E, Kwo PY, et al (2017). “Safety and Efficacy of Elbasvir/Grazoprevir in Patients with Hepatitis C Virus Infection and Compensated Cirrhosis: An Integrated Analysis”. Gastroenterology, 152:1372–1382. 7. Kwo P, Gane E, Peng CY, et al (2015). “Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C- edge treatment-experienced trial”. Journal of Hepatology, 26(2):S674 - S675. 8. Phạm Hoàng Phiệt (2000). “Sinh lý bệnh trong nhiễm siêu vi viêm gan C”. Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị. Nhà xuất bản y học, pp.23 – 48. 9. Reddy KR, Roth D, Bruchfeld A, et al (2017). “Elbasvir/ grazoprevir does not worsen renal function in patients with hepatitis C virus infection and pre-existing renal disease”. Hepatology research, doi: 10.1111/hepr.12899. 10. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al (2015). “Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study”. Lancet, 386(10003):1537 - 1545. 11. Võ Thị Mỹ Dung (2000). “Các biểu hiện ngoài gan của nhiễm siêu vi viêm gan C”, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị. Nhà xuất bản Y học, pp.63 - 68. 12. Zeurem S, Ghalib R, Reddy KR, et al (2015). “Grazoprevir- Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial”. Ann Intern Med, 163(1):1 - 13. 13. Zeuzem S, Lawrence S, Vierling JM, et al (2016). “High Efficacy in Patients with Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Genotype (GT) 1b Infection Treatment with Elbasvir/Grazoprevir for 12 Weeks: An Integrated Analysis”. 67 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Boston, Abstract 874. Ngày nhận bài báo: 01/04/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 05/05/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/06/2019