Đánh giá đáp ứng điều trị với mycophenolate mofetil trong hội chứng thận hư tái phát thường xuyên

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 65 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VỚI MYCOPHENOLATE MOFETIL TRONG HỘI CHỨNG THẬN HƯ TÁI PHÁT THƯỜNG XUYÊN Hoàng Thị Diễm Thúy*, Nguyễn Huỳnh Trọng Thi*, Lê Triệu Khải* TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định hiệu quả của Mycophenolate mofetil (MMF) trong điều trị hội chứng thận hư tái phát thường xuyên tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Phương pháp nghiên cứu: Đây là nghiên cứu cắt ngang mô tả hàng loạt ca được thực hiện trong 12 tháng. Tất cả bệnh nhi thỏa yêu cầu đều được đưa vào nghiên cứu. Thông tin được thu thập trong phiếu ghi thông tin. Kết quả: Trong 12 tháng thu thập số liệu, có tất cả 45 bệnh nhi thỏa yêu cầu nghiên cứu. Trong đó 5 bệnh nhi thất bại với điều trị MMF (tỉ lệ 11,1%). Liều Prednisone trước điều trị MMF là 1,8 +/- 0,4 mg/kg/cách ngày; sau 12 tháng điều trị MMF là 0,7 +/- 0,7 mg/kg/cách ngày. Không ghi nhận tác dụng phụ nào đáng kể trong quá trình sử dụng MMF. Kết luận: Điều trị MMF trong hội chứng thận hư tái phát thường xuyên có tỉ lệ thành công cao (88,9%), ít tác dụng phụ đặc biệt không gây độc thận. MMF là một lựa chọn tốt cho việc điều trị bệnh thận mạn tính ở trẻ em. Từ khóa: Hội chứng thận hư, hội chứng thận hư tái phát thường xuyên, corticoid, prednisone. ABSTRACT OUTCOMES OF MANAGEMENT WITH MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CHILDREN’S FREQUENTLY RELAPSING NEPHROTIC SYNDROME Hoang Thi Diem Thuy, Nguyen Huynh Trong Thi, Le Trieu Khai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine* Vol. 22 - No 4- 2018: 65 – 69 Objectives: Evaluate the effect of Mycophenolate mofetil in management of pediatric frequently relapsing nephritic syndrome at Children’s Hospital 2. Method: cross-sectional study in a period of twelve months. All patients who satisfied the criteria were taken into the research. Results: In the selected period time, there were 45 children who were taken into the study. Among them, 5 patients were not successful in using mycophenolate mofetil (about11.1%) as corticoid sparing agents. Before adding MMF, prednisone was used at the dose 1.8 +/- 0.4 mg/kg/alternate day; whereas after twelve months using MMF, the dose of Prednisone was 0.7 +/- 0.7 mg/kg /alternate day. No adverse effect was recorded in taking MMF. Conclusion: The rate of succeed in using MMF in management of frequently relapsing nephritic syndrome was nearly 88.9%, no remarkable negative effect was recorded, especially no toxin in kidney. MMF is a good choice in treatment pediatric chronic renal disease. Keyword: Corticoid, prednisone, Mycophenolate mofetil, corticoid-sparing agent. * Bệnh viện Nhi Đồng 2. Tác giả liên lạc: BS. Lê Triệu Khải ĐT:02838295723 Email: khailetrieu@gmail.com. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 66 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư là một bệnh lý thận học thường gặp ở trẻ em(1). Đây là một bệnh mãn tính, dùng nhiều thuốc ức chế miễn dịch(2), tuy nhiên tiên lượng lâu dài thường tốt. Hội chứng thận hư tái phát thường xuyên thường khiến cho bệnh nhi phải sử dụng thuốc corticoid kéo dài và dẫn đến nhiều tác dụng phụ không mong muốn. Việc tìm kiếm một thuốc ức chế miễn dịch khác thêm vào corticoid để tránh hiện tượng trên là một ưu tiên của các nhà thận học. Do đó nghiên cứu này được thực hiện để đánh giá hiệu quả điều trị của Mycophenolate mofetil trong hội chứng thận hư tái phát thường xuyên. Mục tiêu nghiên cứu Xác định hiệu quả của Mycophenolate mofetil (MMF) trong điều trị hội chứng thận hư tái phát thường xuyên tại bệnh viện Nhi Đồng 2. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Tất cả các trẻ được chẩn đoán hội chứng thận hưtái phát thường xuyên tại khoa Thận - Nội tiết bệnh viện Nhi Đồng 2 có sử dụng MMF trên 12 tháng. Tiêu chuẩn chọn mẫu Trẻ được chẩn đoán hội chứng thận hư tái phát thường xuyên, chỉ sử dụng MMF và corticoid. Tiêu chuẩn loại ra Không thỏa tiêu chuẩn hội chứng thận hư tái phát thường xuyên; đã hoặc đang sử dụng một thuốc ức chế miễn dịch khác ngoài Steroids và MMF. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca. Cỡ mẫu Tất cả bệnh nhi thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu đều được chọn. Phương pháp thu thập số liệu: Mọi trẻ được chẩn đoán hội chứng thận hư tái phát thường xuyên đến khám tại khoa Thận Nội tiết, bệnh viện Nhi Đồng 2 trong thời gian từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2017 thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được ghi nhận lại thông tin qua hồ sơ tái khám ngoại trú, và được điền vào phiếu ghi thông tin. Trong đó, thất bại điều trị với MMF được định nghĩa là bệnh nhân vẫn còn tái phát thường xuyên, >= 4 lần sau 12 tháng điều trị với MMF. KẾT QUẢ Thông qua thu thập số liệu từ hồ sơ ngoại trú bệnh nhi hội chứng thận hư đang điều trị tại khoa Thận Nội tiết, bệnh viện Nhi Đồng 2, chúng tôi ghi nhận được thông tin của 45 trẻ chẩn đoán hội chứng thận hư tái phát thường xuyên có điều trị với Mycophenolate mofetil (MMF). Kết quả nghiên cứu như sau: Đặc điểm dân số nghiên cứu trước khi dùng MMF Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 9 tuổi, nhỏ nhất 2 tuổi, lớn nhất 16 tuổi, với 73% trẻ dưới 10 tuổi. Trong 45 trẻ được ghi nhận, có 28 trẻ nam và 17 trẻ nữ. Đặc điểm của những trẻ này lúc chẩn đoán hội chứng thận hư: không có trường hợp nào bị tăng huyết áp, tiểu máu đại thể, hoặc suy thận.Thời gian điều trị bệnh trước khi dùng thêm MMF có thể trải dài từ 6 tháng đến 24 tháng.Số lần tái phát bệnh trong vòng 12 tháng trước khi thêm MMF được miêu tả trong bảng sau: Bảng 1: Số lần tái phát trong 12 tháng trước khi dùng MMF Số lần tái phát trong vòng 12 tháng trước khi dùng MMF n % 2 lần 18 40% 3 lần 15 33,3% 4 lần 8 17.8% > 4 lần 4 8,9% Tổng số 45 100% Nhận xét: Bảng trên miêu tả khoảng 73,3% bệnh nhân có số lần tái phát từ 3 lần trở xuống Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 67 trong vòng 12 tháng trước dùng MMF. 17,8% bệnh nhân tái phát 4 lần trong12 tháng; và 8,9% tái phát trên 4 lần trong 12 tháng. Liều điều trị của Prednisone trước khi dùng MMF: 1,8 +/- 0,4 mg/kg/cách ngày, với 80% bệnh nhân đang dùng liều Prednisone 2 mg/kg/cách ngày trước khi dùng MMF. Kết quả sau khi điều trị với MMF Thời gian để đạm niệu âm tính sau khi dùng MMF: Bảng 2: Thời gian để đạm niệu âm tính sau khi dùng MMF Thời gian Số bệnh nhân Tỉ lệ % < 1 tháng 36 80% 1 – 2 tháng 6 13,33% 2 – 6 tháng 3 6,67% > 6 tháng 0 0 Tổng 45 100% Nhận xét: 80% bệnh nhân cần dưới 1 tháng sử dụng MMF để đạm niệu âm tính, và không có bệnh nhân nào sử dụng MMF hơn 6 tháng mà đạm niệu không âm tính. Số lần tái phát trong 12 tháng sau khi sử dụng MMF của 45 bệnh nhi, có 5 bệnh nhân (tương đương 11%) tái phát bệnh từ 4 lần trở lên trong 12 tháng, 15 bệnh nhân (33,3%) bệnh nhân không tái phát bệnh lần nào, và 25 bệnh nhân còn lại tái phát từ 1 đến 3 lần, được miêu tả trong bảng sau: Bảng 3: Số lần tái phát trong 12 tháng dùng MMF Số lần tái phát trong 12 tháng Số lượng Tỉ lệ 0 lần 15 33,3% 1 lần 10 22,2% 2 lần 10 22,2% 3 lần 5 11,1% >= 4 lần 5 11,2% Hình 2: Liều prednisone theo thời gian dùng MMF Liều Prednisone sau khi dùng MMF Liều Prednisone ở thời điểm sử dụng MMF được 3 tháng: 1,28 +- 0,58 mg/kg/cách ngày. Liều Prednisone ở thời điểm sử dụng MMF được 6 tháng: 0,84 +- 0,6 mg/kg/cách ngày. Liều Prednisone ở thời điểm sử dụng MMF được 12 tháng: 0,7 +- 0,7 mg/kg/cách ngày. Tác dụng phụ của MMF thường gặp là giảm bạch cầu hạt và rối loạn tiêu hóa. Trong 45 bệnh nhi này, không ghi nhận trường hợp nào có những tác dụng kể trên trong quá trình theo bệnh tại khoa Thận Nội tiết. Khi tìm mối liên quan giữa việc thất bại điều trị MMF với các đặc điểm của bệnh trước Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 68 điều trị, ta thiết lập được các bảng sau: Bảng 4. Thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi dùng MMF Thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi dùng MMF < 6 tháng 6 – 12 tháng 12 – 24 tháng >24 tháng Thành công (n) 12 13 2 13 Thất bại (n) 2 1 2 0 Sử dụng phép kiểm Pearson chi bình phương: p=0,056 > 0,05. Không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa thất bại điều trị và thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi dùng MMF. Bảng 5.Số lần tái phát trong 12 tháng trước khi dùng MMF Số lần tái phát trong 12 tháng trước khi dùng MMF 2 lần 3 lần 4 lần >4 lần Thành công (n) 16 13 8 3 Thất bại (n) 2 2 0 1 Sử dụng phép kiểm Pearson chi bình phương: p=0,574 > 0,05. Không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa thất bại điều trị và số lần tái phát trong 12 tháng trước khi dùng MMF. Bảng 6. Liều Prednisone trước khi dùng MMF Liều prednisone trước khi dùng MMF Số lần tái phát trong 12 tháng dùng MMF Liều prednisone trước khi dùng MMF 1 Số lần tái phát trong 12 tháng dùng MMF 0,156017503 1 Hệ số tương quan r = 0,156 < 0,3. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa thất bại điều trị và liều Prednisone trước khi dùng MMF. BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ học Đặc điểm dịch tễ học của các trẻ tham gia nghiên cứu tương đối phù hợp với dịch tễ học chung của bệnh hội chứng thận hư(3): độ tuổi mắc bệnh thường gặp là lứa tuổi đi học và thiếu niên. Trong bài nghiên cứu này, tỉ lệ trẻ cao nhất ở độ tuổi từ 6 đến 10 tuổi; và tỉ lệ trẻ trai mắc hội chứng thận hư nhiều hơn trẻ gái. Đặc điểm bệnh nhân trước khi điều trị Mycophenolate mofetil Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều là hội chứng thận hư thuần túy (không có các đặc điểm như tiểu máu đại thể, tăng huyết áp, hay suy thận). Không có sự khác biệt đáng kể nào về thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi dùng MMF giữa các nhóm bệnh nhân. Đa số bệnh nhân được dùng MMF khi thỏa mãn điều kiện đầu tiên trong định nghĩa hội chứng thận hư tái phát thường xuyên, tái phát >= 2 lần/6 tháng, với tỉ lệ 73% bệnh nhân tái phát 3 lần trở xuống. Không có mối liên quan giữa việc thất bại điều trị với thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi dùng MMF, cũng như số lần tái phát trong 12 tháng trước khi dùng MMF. Đặc điểm bệnh nhân sau khi điều trị với Mycophenolate mofetil Còn sau khi bệnh nhân đã dùng MMF, có 80% số bệnh nhân cần chưa đến 1 tháng để đạm niệu trở về âm tính và toàn bộ 45 trẻ trong lô nghiên cứu này đều đáp ứng với MMF trong vòng 6 tháng đầu tiên. Dù đáp ứng ban đầu tốt như vậy nhưng theo thời gian theo dõi và điều trị, chúng tôi nhận thấy khoảng gần 11% bệnh nhân (5 trường hợp) tái phát nhiều hơn 4 lần trong 12 tháng – đồng nghĩa với thất bại khi điều trị MMF – và do đó trẻ vẫn bị hội chứng thận hư tái phát thường xuyên. Trong 5 trường hợp này, có 4 trẻ đã ngưng sử dụng MMF sau 12 tháng, còn 1 trẻ vẫn tiếp tục sử dụng MMF trong 2 năm kế tiếp và kết quả là số lần tái phát trong các năm kế tiếp giảm dần theo từng năm (tái phát 3 lần trong năm thứ 2, tái phát 2 lần trong năm thứ 3). Xem lại hồ sơ ngoại trú của bệnh nhi này: đây là một bé gái, 6 tuổi lúc bé được chẩn đoán hội chứng thận hư lần đầu, thuộc dân tộc thiểu số ở Tây Nguyên. Trong 6 tháng đầu tiên sau khi chẩn đoán bệnh, trẻ tái phát 2 lần và được chẩn đoán hội chứng thận hư tái phát thường xuyên, được sử dụng thêm Mycophenolate mofetil. Trẻ tiếp tục tái phát 4 lần trong năm đầu tiên dùng MMF, sau đó Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 69 giảm dần số lần tái phát. Nguyên nhân của việc tái phát nhiều lần này do không tuân thủ điều trị, bỏ tái khám, dùng thuốc không đều, điều kiện về kinh tế của gia đình, Sau đó trẻ và gia đình tuân thủ điều trị hơn nên cải thiện tình trạng bệnh. Điều đó nhắc chúng ta sự cần thiết về việc giáo dục kiến thức về điều trị và theo dõi bệnh cho bệnh nhi và cả cha mẹ của trẻ. Khi gia đình tham gia vào công tác theo dõi và quản lý bệnh, mọi việc sẽ trở nên dễ dàng hơn cho thầy thuốc và cả đứa trẻ mắc bệnh. Khi phối hợp thêm MMF bên cạnh corticoid, theo thời gian điều trị chúng tôi nhận thấy có thể giảm liều corticoid dần từ 1,8 mg/kg/cách ngày trước điều trị MMF còn trung bình 0,7 mg/kg/cách ngày sau 12 tháng điều trị MMF. Điều này giúp hạn chế tác dụng phụ của việc sử dụng corticoid dài ngày, dùng liều thấp nhất mà vẫn đảm bảo bệnh nhân trong giai đoạn lui bệnh và ổn định. Ngoài ra, chúng tôi không ghi nhận tác dụng phụ nào trong thời gian sử dụng MMF của 45 bệnh nhi này. Theo tài liệu Uptodate 2017(4), tác dụng thường gặp nhất khi dùng MMF là rối loạn tiêu hóa và giảm bạch cầu hạt. Tỉ lệ bệnh nhân bị rối loạn tiêu hóa khi bắt đầu dùng MMF lên đến 75%, nhưng thường nhẹ và bệnh nhân dung nạp được; sau vài năm điều trị với MMF tỉ lệ này giảm còn khoảng 20%. Giảm bạch cầu hạt cần được lưu ý trong một đến hai tuần đầu sử dụng MMF. Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có trường hợp nào bị tác dụng phụ về đường tiêu hóa cũng như huyết học, có thể do cỡ mẫu nhỏ chưa đánh giá tổng quát được vấn đề này. KẾT LUẬN Điều trị MMF trong hội chứng thận hư tái phát thường xuyên có tỉ lệ thành công cao (88,9%), ít tác dụng phụ đặc biệt không gây độc thận. MMF là một lựa chọn tốt cho việc điều trị bệnh thận mạn tính ở trẻ em. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (2012). “Definition of nephrotic syndrome in children”, Kidney International Supplements, 2, pp. 163–171. 2. Niaudet P (2017). Treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Available from nephrotic-syndrome-in-children. Last updated: Jun29,pp.179. 3. Niaudet PE (2016), Clinical manifestations, and diagnosis of nephrotic syndrome in children. Available from manifestations-and-diagnosis-of-nephrotic-syndrome-in-children. Last updated: Sep 07, pp.112. 4. Phillip S (2017) Mycophenolate: Overview of use and adverse effects in treatment of rheumatic diseases. Available from https://www.uptodate.com/contents/mycophenolate- overview-of-use-and-adverse-effects-in-the-treatment-of- rheumatic-diseases.Last updated: Sep12, 2017. Ngày nhận bài báo: 08/03/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/05/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/06/2018.