Đánh giá đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị bạch cầu cấp tiền tủy bào bằng phác đồ có Atra ở trẻ rm tại Bệnh viện Truyền máu huyết học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 481 ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP TIỀN TUỶ BÀO BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ ATRA Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Phan Trúc*, Nguyễn Quốc Thành*, Nguyễn Ngọc Nhã Phương**, Huỳnh Nghĩa* TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học, hiệu quả điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào bằng phác đồ có ATRA trên đối tượng trẻ em. Đối tượng-Phương pháp nghiên cứu: Tất cả bệnh nhi <16 tuổi nhập viện tại bệnh viện Bệnh viện Truyền máu Huyết học được chẩn đoán bạch cầu cấp tiền tủy bào trong khoảng thời gian 12/2013 đến 12/2019. Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, hồi cứu. Kết quả: 17 bệnh nhân thoả tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung bình 6,94, nam/nữ là 2,4/1. Xuất huyết là triệu chứng phổ biến nhất (94%), không tương xứng với biến đổi trên xét nghiệm chỉ gồm kéo dài nhẹ PT đơn độc là chủ yếu. Thiếu máu và giảm tiểu cầu là hằng định với mức trung bình lần lượt là 8,5g/dL và 24,4x109/L, lượng bạch cầu trung bình ở mức cao (so với người lớn) là 8,2x109/L. Rối loạn đông máu nổi bật với D-Dimer tăng ở tất cả đối tượng. Về các xét nghiệm để chẩn đoán: lượng tế bào non cao trong tuỷ (83%), chuyển vị t(15;17) xác định được trên FISH ở 100% bệnh nhi, kiểu bản gãy bcr2, bcr 3 chiếm gần 1 nữa, 43,7% có bất thường nhiễm sắc thể khác kèm theo. Tỉ lệ đạt lui bệnh sau điều trị tấn công và củng cố là 93,6%. EFS và OS sau 5 năm lần lượt là 62,7% và 94,1%. Biến chứng đe dọa tính mạng chỉ gặp trong giai đoạn tấn công với 2 ca (11,7%) bị RAS, trong đó 1 ca tử vong do xuất huyết não kèm theo. Nhiễm trùng gặp ở tất cả bệnh nhi giai đoạn tấn công, 93% trong giai đoạn củng cố. Trong giai đoạn duy trì, các biến chứng ít xuất hiện, chủ yếu là tình trạng tăng men gan không triệu chứng (73,3%). Kết luận: Đặc điểm lâm sàng nổi bật của APL trẻ em là biểu hiện xuất huyết không tương xứng với chỉ điểm xét nghiệm, gợi ý nâng cao cảnh giác về tình trạng tiêu sợi huyết tiềm ẩn gây nguy cơ xuất huyết não, là nguyên nhân thất bại điều trị chính. Các đặc điểm bạch cầu cao lúc chẩn đoán, ưu thế kiểu bản gãy bcr2, bcr3 của PML/RARα góp phần tiên lượng xấu. Phác đồ ATRA phối hợp anthracycline cho hiệu qủa vượt trội trong APL trẻ em, mặc dù còn cần nhưng cải tiến xa hơn để vượt qua biến chứng tử vong sớm, hội chứng biệt hoá và tình trạng tái phát còn cao ở đối tượng này. Từ khoá: bạch cầu cấp tiền tuỷ bào, trẻ em ABSTRACT CLINICAL AND BIOLOGICAL CHARACTERISTICS AND OUTCOME FOR CHILDREN ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA TREATED WITH ATRA-BASED REGIMENS AT BLOOD TRANSFUSION – HEMATOLOGY HOSPITAL Phan Truc, Nguyen Quoc Thanh, Nguyen Ngoc Nha Phuong, Huynh Nghia * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 481 - 488 Introduction: Acute promyelocytic leukemia (APL), is a distinct subtype of acute myeloid leukemia (AML) characterized by a tendency to hemorrhage and excellent response to all-trans retinoic acid (ATRA). In this retrospective study, we aimed to determine the incidence, clinical symptoms, toxicities, and outcome of children *Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh **Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tác giả liên lạc: BS. Phan Trúc ĐT: 0764247121 Email: drtrucphan@gmail.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 482 with APL in our center. Methods: We retrospectively reviewed the medical records of children (age < 16 years) diagnosed with APL in our pediatric hematology department between December 2013-December 2019. Results: Seventeen Vietnamese patients (12 males and 5 females) were identified and the median age was 6.94 (range 3-13). The most popular sign was bleeding (94%). Severe bleeding manifested as intracranial hemorrhage was present in one patients. Two patients showed side effects of ATRA with differentiation syndrome. The percentage of patients reaching complete remission after induction therapy was 76.2%. The median follow-up was 33.5 months, event-free survival (EFS) was 62.7% and overall survival (OS) was 91.4%. Infections were found in all children during the induction phase, 93% during the consolidation therapy. During the maintenance period, complications were rare, mainly asymptomatic elevation of liver enzymes (73.3%). Conclusions: The prominent clinical feature of pediatric APL is the manifestation of bleeding that is not commensurate with the laboratory tests, suggesting to raise awareness about the potential hyperfibrinolysis that is the risk of intracranial hemorrhage, which is the main cause of failure treatment in APL children. The ATRA combination anthracyclines provides superior efficacy in pediatric APL, although further investigations are needed to overcome early mortality, differentiated syndrome, and high relapse rate. Key words: acute promyelocytic leukemia, children, pediatric ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia – APL) là một dưới nhóm của bạch cầu cấp dòng tuỷ (acute myelogenous leukemia - AML), tương ứng với M3 theo phân loại cũ FAB và ngày nay nhờ hiểu biết bản chất đột biến bên dưới, WHO đã xếp loại APL thuộc AML có bất thường di truyền tái diễn: APL với PML-RARA. Bệnh đặc trưng bởi sự tích lũy các tế bào bạch cầu hạt tiền tủy bào (promyelocyte) trong tủy xương. Với việc khám phá ra bất thường di truyền trong APL kinh điển là chuyển vị giữa nhiễm sắc thể (NST) số 15 và 17 (t(15;17)(q22;q21)), hệ quả đưa đến hình thành protein tổ hợp (fusion protein) bất thường PML/RARA, một loại thụ thể của retinoid acid nhưng đáp ứng kém với liều sinh lý thông thường, dẫn tới ngưng biệt hóa cũng như tăng sinh tế bào và đề kháng với chết tế bào theo chương trình. Ở trẻ em, APL là thể bệnh hiếm gặp. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy APL ở trẻ em có sự biến động rõ rệt giữa các chủng tộc(4): APL chiếm tỉ lệ 5-10% AML trẻ em tại Mỹ, trong khi đó ở các quốc gia Địa Trung Hải gồm Ý, Tây Ban Nha, tỉ lệ này là 31,2%, tại Nam và Trung Mỹ dao động từ 23-59%. Về lâm sàng và sinh học, APL trẻ em cũng mang những đặc điểm có tiên lượng xấu hơn như số lượng bạch cầu cao lúc chẩn đoán, biến thể vi hạt của tế bào blast trên hình thái và ưu thế kiểu bản gãy bcr2, bcr3 của PML/RARα(3). Cho đến nay, việc điều trị APL trẻ em cũng dựa trên phác đồ của người lớn, dù đã có nghiên cứu chỉ ra tỉ lệ tử vong sớm cao hơn cũng như hậu quả độc tính do tích luỹ thuốc tác động mạnh lên bệnh nhi về sau(6). Vì vậy, một khảo cứu toàn diện về APL trẻ em ở Việt Nam là điều cần thiết để tối ưu hoá chẩn đoán, điều trị và tiên lượng trên nhóm đối tượng này. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhi <16 tuổi nhập viện tại bệnh viện Bệnh viện Truyền máu – Huyết được chẩn đoán bạch cầu cấp tiền tủy bào trong khoảng thời gian 12/2013 đến 12/2019. Tiêu chuẩn chọn mẫu Thỏa mãn tất cả tiêu chuẩn sau: Bệnh nhi < 16 tuổi. Được chẩn đoán xác định bạch cầu cấp tiền tủy bào dựa vào sinh học phân tử có chuyển đoạn t(15;17) và/hoặc có tổ hợp gen PML/RARα. Bệnh mới chẩn đoán. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 483 Tiêu chuẩn loại trừ Ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau: Được chẩn đoán AML-M3 theo tủy đồ nhưng t(15;17) và PML/RARα âm tính. Hồ sơ bệnh án không đầy đủ. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca Phương pháp tiến hành nghiên cứu (Hình 1). Hình 1. Phương pháp tiến hành nghiên cứu KẾT QUẢ Đặc điểm mẫu nghiên cứu Dịch tễ Từ 12/2013 đến 12/2019, chúng tôi có 17 BN thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu. Tuổi trung bình là 6,94 tuổi (3 – 13 tuổi). Có 12 BN nam và 5 BN nữ; tỉ số nam/nữ là 2,4/1. Đặc điểm lâm sàng Xuất huyết (94%), thiếu máu (88%), gan to (64.7%) là những triệu chứng phổ biến nhất, vị trí xuất huyết hay gặp nhất là da (10/16), còn lại là chảy máu chân răng. Sốt gặp ở 41% bệnh nhân. Hạch và lách to hiếm gặp với tỉ lệ lần lượt là 11,7% và 17,6% (Hình 2). Đặc điểm sinh học Thiếu máu và giảm tiểu cầu hằng định ở tất cả bệnh nhi. Số lượng bạch cầu có biến động lớn (Bảng 1). Hình 2. Các biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán Chẩn đoán xác định APL ở BN dưới 16 tuổi dựa vào di truyền tế bào và/hoặc sinh học phân tử, phân nhóm nguy cơ theo thang điểm Sanz Điều trị với phác đồ có ATRA Theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị theo phác đồ BV TMHH TP.HCM Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của APL trẻ em. Xác định đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công, củng cố 1, củng cố 2 và duy trì. Xác định EFS, OS của BN sau điều trị. Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ của phác đồ chứa ATRA. 1. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 484 Bảng 1. Công thức máu BN lúc chẩn đoán Trung bình Giá trị lớn nhất Giá trị nhỏ nhất Nồng độ Hb (g/dL) 8,5 11,9 6,3 Tiểu cầu (x 10 9 /L) 24,4 76 7 Bạch cầu (x 10 9 /L) 8,2 0,92 55 Dựa trên số lượng WBC (điểm cắt: 10x109/L) và số lượng PLT (điểm cắt: 40x109/L), phần lớn bệnh nhi thuộc nhóm nguy cơ trung gian và cao (chiếm 90%) (Hình 3). 6 % 76,4% 17,6% Thấp Trung gian Cao Hình 3. Phân nhóm nguy cơ theo Sanz Bảng 2. Đặc điểm đông máu thường quy tại thời điểm nhập viện Trung bình Giá trị lớn nhất Giá trị nhỏ nhất PT (giây) 16,4 42,50 13 APTT (giây) 30,6 47,9 25,1 Fibrinogen (g/L) 2,2 4,7 1,2 09 bệnh nhân (53%) có biến đổi trên đông máu thường quy (kéo dài PT, APTT và/hoặc giảm fibrinogen). Có 8 bệnh nhân được làm D- dimer lúc nhập viện, 100% tăng mức D-dimer (Bảng 2). Đặc điểm tế bào học và di truyền tế bào Lượng tế bào non ác tính trên tuỷ đồ lúc chẩn đoán là 83% (70-95%). Tất cả bệnh nhân đều xác định được t(15;17) trên FISH. Trong số 16 bệnh nhân được làm karyotype, 43,7% (7/16) có bất thường nhiễm sắc thể khác đi kèm. 0 2 4 6 8 10 bcr1,2 bcr2 bc3 bcr2,bcr3Hình 4. Kiểu bản gãy của PML/RARA Kiểu bản gãy bcr1 đi kèm bcr2 chiếm hơn một nửa (53%), phần còn lại là bcr2 và/hoặc bcr 3 với tỉ lệ bcr2 cao hơn (Hình 4). Đáp ứng điều trị (Hình 5) Hình 5. Kết quả điều trị bệnh nhân trong nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 485 Bảng 3. Các mốc thời gian trong điều trị (N=15) Sự kiện Số ngày trung bình (tính từ lúc khởi động ATRA) Khoảng gía trị (ngày) Khởi động hoá trị 3,3 0-7 Đánh giá tuỷ sau tấn công 37 17-55 Bắt đầu củng cố 1 51,27 34-85 Đánh giá tuỷ sau củng cố 1 84,87 56-114 Bắt đầu củng cố 2 88,8 64-109 Đánh giá tuỷ sau củng cố 2 119,9 86-159 Khởi động duy trì 103,5 93-181 Thời gian bổ sung anthracycline tính từ lúc bắt đầu ATRA trung bình là 3,3±2,1 ngày. Thời gian phục hồi huyết học (chọc tuỷ kiểm tra) sau tấn công trung bình 37±9,7 ngày. Các bệnh nhân mất khoảng 3,5 tháng (103,5±24,4 ngày) để ra điều trị duy trì (Bảng 3). Bảng 4. Kết quả điều trị sau từng giai đoạn Giai đoạn Đáp ứng huyết học Đáp ứng tế bào học Tử vong Tái phát Sau tấn công (N=16) 15 (93,6%) 13 (76,5%)* 1 (6,3%)** 0 (0%) Sau củng cố 1 (N=15) 15 (100%) 15 (100%) 0 0 Sau củng cố 2 (N=15) 15 (100%) 15 (100%) 0 0 Trong duy trì (N=15) 0 1 (6,7%) Sau duy trì (N=13)*** 0 1 (7,7%) *Có 2 bệnh nhi được chọc tuỷ trước ngày 30, một bé vào N17 và một bé vào N27, với số lượng tế bào non trong tuỷ lần lượt là 60 và 25%. Cả 2 đều được chọc tuỷ lại trước khi điều trị củng cố 1, tất cả đều lui bệnh (<5%). ** Một bệnh nhi tử vong sớm do biến chứng xuất huyết não, cũng là ca có số lượng WBC cao nhất trong nghiên cứu (55K/µL). *** 1 bệnh nhi đang trong giai đoạn điều trị duy trì, không được tính vào; 1 ca tái phát sau kết thúc duy trì 8 tháng. Thời gian sống sau điều trị Thời gian sống không sự kiện (EFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) Trong thời gian theo dõi trung bình là 134 tuần (1–240 tuần), có 4 biến cố xảy ra (n=23,5%). Theo thời gian, có 2 BN tái phát trong số 15 BN đạt lui bệnh về di truyền tế bào, chiếm tỉ lệ 13,3%. Có 1 BN bỏ theo dõi và 1 BN tử vong trong giai đoạn tấn công vì xuất huyết não. EFS và OS sau 5 năm ước tính lần lượt là 62,7±16,8% (95CI: 37,1-100) và 94,1±5.7% (95CI: 83,6-100) (Hình 6). Biến chứng và xử trí Các biến chứng đe doạ tính mạng chỉ gặp ở giai đoạn tấn công gồm xuất huyết não và RAS. Đây cũng là giai đoạn sử dụng số lượng các chế phẩm máu nhiều nhất. Nhiễm trùng là biến chứng phổ biến ở trong suốt các pha điều trị, ngoại trừ giai đoạn duy trì, thì lại gặp tăng men gan là chủ yếu (Bảng 5). A B Hình 6. Thời gian sống. A: Thời gian sống không sự kiện, B: Thời gian sống toàn bộ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 486 Bảng 5. Các biến chứng và chế phẩm máu trong quá trình điều trị Pha điều trị Tấn công (N=16) Củng cố 1 (N=15) Củng cố 2 (N=15) Duy trì (N=15) Xuất huyết não 1 (6,3%) 0 0 0 Nhiễm trùng 16 (100%) 14 (93%) 14 (93%) 1 (6,7%) RAS 2 (12,5%) 0 0 0 Tăng men gan 0 0 0 11 (73,3%) Số đơn vị HCL 5,3 (1-14) 3,0 (2-5) 3,2 (2-10) Số đơn vị TC 7,87 (1-17) 2,7 (1-9) 2,3 (1-6) Số đơn vị FFP 0 0 0 Số đơn vị KTL 0,5 (0-1) 0 0 HCL, hồng cầu lắng; FFP, huyết tương tươi đông lạnh; TC, tiểu cầu; KTL, kết tủa lạnh; RAS, retinoic acid syndrome BÀN LUẬN Đặc điểm mẫu nghiên cứu Trong 5 năm, chỉ có 17 bệnh nhân trong nghiên cứu, so với tổng số bệnh nhân được chẩn đoán tại bệnh viện Truyền máu – Huyết học trong cùng thời gian, tỉ lệ này chiếm khoảng 22%. Điều này phù hợp với nhận định: APL là một thể bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Con số này cao hơn mặt bằng chung là 8-10%, như vậy dịch tễ học APL trẻ em ở Việt Nam thuộc nhóm cao, tương đương khu vực Ý, Trung và Nam Mỹ(6). Độ tuổi trong nghiên cứu chúng tôi phân bố từ 3-13 tuổi, trung bình 6,94, phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới, với độ tuổi dao động từ 7,2 đến 15, rất hiếm bệnh nhân sơ sinh/nhũ nhi(6). Về giới tính, tỉ lệ bé trai cao hơn (2,4/1) trong nghiên cứu này có phần khác biệt so với các ghi nhận khác, khi cho thấy ưu thế ở giới nữ (71% trong nghiên cứu của Botton tại Pháp, 60% trong POG, 59% trong PETHEMA). Tuy nhiên, hiện tại, giới tính trong APL ở trẻ em vẫn chưa thống nhất giữa các nghiên cứu như trong báo cáo của nhóm GIMEMA-AIEOP. Xuất huyết là triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất của bệnh nhi APL lúc nhập viện, kết luận này đã được xác nhận qua nhiều nghiên cứu, như của Tekin Aksu (76,5%)(1). So sánh với số lượng tiểu cầu và các biến động trên đông máu cho thấy không tương xứng với biểu hiện lâm sàng. Tiểu cầu trung bình 24,4±21,1x109/L là mức ít khi gây xuất huyết; đông máu thường quy chỉ phát hiện kéo dài nhẹ PT đơn độc là chủ yếu, trong khi đó D-Dimer tăng hằng định ở các bệnh nhi. Tất cả điều này, cho thấy đông máu nội mạch rải rác (DIC) không phải là cơ chế chính trong rối loạn đông máu ở APL, mà dữ liệu này phù hợp với tình trạng tăng tiêu sợi huyết. Kết luận này thống nhất với các xuất bản gần đây về APL. Với số lượng bạch cầu trung bình 8,2x109/L, nghiên cứu đã cho thấy số lượng bạch cầu cao hơn hẳn lúc chẩn đoán so với nhóm người lớn (2,6x109/L trong nghiên cứu của Guglielmi, 2,3x109/L trong thử nghiệm European APL protocol). Điều này gắn liền với tiên lượng xấu hơn cho nhóm bệnh nhi, vì đây là yếu tố quan trọng nhất liên quan đến biến chứng xuất huyết não. Cơ chế của nó là sự tăng biểu hiện nhiều phân tử kích hoạt tiêu sợi huyết, đặc biệt là anexin AII trên bề mặt tế bào promyelocyte. Một bệnh nhân trong nghiên cứu có số lượng bạch cầu cao nhất (55x109/L), cũng là bệnh nhân duy nhất tử vong sớm vì xuất huyết não. Về phương diện chẩn đoán, promyelocyte trên tuỷ đồ chiếm số lượng rất lớn 83% (70-95%), các nghiên cứu cũng đã chứng minh tế bào non lưu hành cao trong APL trẻ em lúc nhập viện(1). Tất cả bệnh nhi đều có kết quả FISH dương với chuyển đoạn điển hình t(15;17). Nghiên cứu chúng tôi cho thấy kiểu bản gãy bcr1 vẫn chiếm số lượng ưu thế, tuy nhiên bcr2, bcr3 phổ biến hơn ở APL trẻ em so với người lớn, tương tự như nghiên cứu của tác giả de Botton (2004)(2). Karyotype cho thấy lên đến 43,7% có bất thường nhiễm sắc thể khác đi kèm, điều này cao hơn hẳn so với nghiên cứu của European APL93 (11%), tuy nhiên khó so sánh vì các kết quả của PETHEMA và LPA96, LPA99 lại cho ra không đồng nhất(5). Đặc điểm đáp ứng điều trị và thời gian sống: Trong nghiên cứu của chúng tôi (n = 16), tỉ lệ đạt lui bệnh sau tấn công là về mặt huyết học là 93,6%, về phương diện tế bào học là 76,5%. Một Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 487 nhận định quan trọng là có 2 bệnh nhân được chọc tuỷ sớm trước ngày 30, một bé vào ngày 17 và một bé vào ngày 27, với số lượng tế bào non trong tuỷ lần lượt là 60 và 25%, cả 2 đều được chọc tuỷ kiểm tra lại trước khi điều trị củng cố 1, tất cả đều lui bệnh (<5%). Điều này củng cố các nhận định trong y văn, vì điều trị APL dựa trên liệu pháp gây biệt hoá tế bào chứ không tiêu diệt như các hoá trị liệu, cần thời gian để tế bào trưởng thành. Việc chọc tuỷ sớm không có lợi, các tế bào đang biệt hoá dang dở sẽ bị nhận nhầm là các tế bào non, đưa đến đánh giá không chính xác. Ngoại trừ 1 trường hợp tử vong sớm, tất cả bệnh nhân (n=15) sau đó đều đạt lui bệnh để bước vào duy trì. EFS và OS sau 5 năm theo dõi là 62,7% và 94,1%. Một số nghiên cứu tương tự cũng đã chứng minh được hiệu quả vượt trội của phác đồ có sử dụng ATRA trên nhóm bệnh nhi APL, về cả đáp ứng sau điều trị lẫn theo dõi lâu dài, sau đây là kết quả của các nghiên cứu tương tự. Bảng 6. Kết quả điều trị của một số nghiên cứu tương tự Năm 2001 2004 2005 2006 Nhóm G-A-S French AIEOP-GIMEMA PETHEMA Số bệnh nhân 81 31 124 66 Pha tấn công ATRA+ADEAIE ATRA+AD ATRA+IDA ATRA+IDA Liều ATRA 25 mg/m 2 45 mg/m 2 25 mg/m 2 25 mg/m 2 CR(%) 95 97 96 92 DFS 5 năm 76 71 76 77 OS 5 năm 87 90 89 87 Kết quả này cho thấy, ATRA phối hợp anthracycline vẫn là một lựa chọn thích hợp ở bệnh nhi APL, dù tỉ lệ tái phát vẫn còn cao và độc tính lâu dài của anthracyline lên trẻ chưa được đánh giá toàn diện (Bảng 6). Đặc điểm về biến chứng và xử trí Mặc dù đạt được tỉ lệ lui bệnh rất tốt, biến chứng do bệnh cũng như điều trị gặp rất phổ biến. Hai bệnh nhân có hội chứng biệt hoá do sử dụng ATRA, trong số đó 1 ca tử vong vì xuất huyết não đi kèm, 1 ca còn lại sử dụng dexamethasone 10mg/ngày trong 3 ngày và không cần ngưng ATRA. Các biến chứng nặng chỉ hiện diện ở giai đoạn tấn công, với số lượng chế phẩm máu cần sử dụng trung bình là 5,3 đơn vị hồng cầu lắng, 7,8 đơn vị tiểu cầu, 0,5 đơn vị kết tủa lạnh. Không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu sử dụng chế phẩm huyết tương tươi đông lạnh. Ở giai đoạn củng cố, biến chứng nhiễm trùng vẫn giữ ở mức cao như giai đoạn tấn công, tuy nhiên mức độ can thiệp nhẹ hơn rõ với chỉ trung bình 3 đơn vị hồng cầu và 2 đơn vị tiểu cầu. Pha duy trì, nổi bật lên chỉ có tình trạng tăng men gan không triệu chứng, lên đến 73,3%. KẾT LUẬN APL trẻ em chiếm tỉ lệ cao trong nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng nổi bật với xuất huyết không tương xứng với chỉ điểm xét nghiệm, gợi ý nâng cao cảnh giác về tình trạng tiêu sợi huyết tiềm ẩn gây nguy cơ xuất huyết não, là nguyên nhân thất bại điều trị chính trong APL trẻ em. Cận lâm sàng với các đặc điểm bạch cầu cao lúc chẩn đoán, ưu thế kiểu bản gãy bcr2, bcr3 của PML/RARα. Điều trị bằng phác đồ ATRA phối hợp anthracycline cho hiệu qủa vượt trội với EFS và OS 5 năm lần lượt 62,7% và 94,1%, mặc dù còn cần nhưng cải tiến xa hơn để vượt qua biến chứng tử vong sớm vì xuất huyết, hội chứng biệt hoá và tình trạng tái phát còn cao ở đối tượng này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aksu T (2018). Acute promyelocytic leukemia in children: a single centre experience from turkey. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 10(1):e2018045. 2. De Botton S, Coiteux V, Cherret S (2004). Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans- retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol, 22:1404-1412. 3. Gregory J, Feusner J (2009). Acute promyelocytic leukemia in childhood. Curr Oncol Rep, 11(6):439–445. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 488 4. Malta CA, Pacheco EC, Cantù RA (1993). Childhood acute promyelocytic leukemia in Nicaragua. Ann. Oncol, 4(10):892– 894. 5. Raimondi SC, Privitera E, Williams DL (1991). New recurring chromosomal translocations in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 77(9):2016-2022. 6. Zhang L and Zhu X (2012). Epidemiology, diagnosis and treatment of acute promyelocytic leukemia in children: the experience in China. Mediterr J Haematol Infect Dis, 4(1): e2012012. Ngày nhận bài báo: 20/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019