Đánh giá biến chứng đục bao sau thứ phát sau phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 16 ĐÁNH GIÁ BIẾN CHỨNG ĐỤC BAO SAU THỨ PHÁT SAU PHẪU THUẬT NHŨ TƯƠNG HÓA THỦY TINH THỂ Trần Văn Thiện Em*, Nguyễn Thị Xuân Hồng** TÓM TẮT Đặt vấn đề và mục tiêu: Đục bao sau là biến gây giảm thị lực nhiều nhất hiện nay sau phẫu thuật thủy tinh thể. Liên quan nhiều yếu tố: bệnh lý, kỹ thuật phẫu thuật và kính nội nhãn. Mục tiêu nghiên cứu: Xác định tỷ lệ, mức độ các hình thái của đục bao sau. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới đục bao sau thủy tinh thể: tuổi, biến chứng sau phẫu thuật, chất liệu và kiểu dáng kính nội nhãn Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả theo chiều dọc. Tổng cộng 266 bệnh nhân được phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể đặt kính nội nhãn (142 bệnh nhân đặt kính nội nhãn SN60WF và 124 bệnh nhân đặt kính nội nhãn CT Asphina 509M), theo dõi 6 tháng đến 12 tháng. Đánh giá kết quả đục bao sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng. Tương quan giữa yếu tố nguy cơ và kết quả điều trị phân tích bằng hồi quy logistic đơn biến và đa biến. Kết quả: Tỷ lệ đục bao sau chung là 38,72% (với đa số đục bao sau nhẹ độ 1 là 31,95%, đô 2 là 6,77%), hình thái xơ xuất hiện sớm nhất 1 tháng sau phẫu thuật, hình thái ngọc trai và hỗn hợp xuất hiện trễ hơn (12 tháng sau phẫu thuật), yếu tố tiền căn bệnh lý đái tháo đường, biến chứng trong và sau mổ tăng nguy cơ đục bao sau, ở thời điểm 6 tháng tỷ lệ đục bao sau hai loại kính nội nhãn không có khác biệt (P = 0,352) Kết luận: Đục bao sau là biến chứng thường gặp sau được phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể liên quan đa yếu tố. ABSTRACT POSTERIOR CAPSULE OPACIFICATION COMPLICATION AFTER PHACOEMUSIFICATION SURGERY Tran Van Thien Em, Nguyen Thi Xuan Hong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 3 - 2017: 16 - 21 Background: Posterior Capsule Opacification (PCO) is the most post-operative complication causing visual impairment. It is related to many factors: pathology, surgical techniques and type of intraocular lens (IOLs). Purpose: To determine the rate, level of PCO shapes. To examine factors that effect on PCO: age, cataract post-operative complications, material and design of IOLs Methods: Prospective, Cross-sectional study. Follow a group of 266 patients after Phacoemulsification Surgery with IOLs implantation (142 patients with SN60WF and 124 patients with CT Asphina 509M), the following was carried on the period from 6 months to 12 months. The results were assessed by observing PCO on 1 month, 3 months, 6 months and 12 months. The correlation of risk and treatment outcome is analyzed by using univariate and multivariate logistic regression. Results: The mean rate of PCO is 38.72% (almost at level 1 accounting for 31.95%, level 2 accounting for 6.77%), fibrosis-type occurred at first from 1 month after surgery, pearl-type and mixed-type occurred later (12 months after surgery); the factors of previous history of diabetes and complications happen during, on and after surgery will increase the risk of PCO. These is no difference in PCO rate between two groups of different IOL *Khoa mắt Bệnh viện Đa khoa khu vực Củ Chi **Bộ môn Mắt trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: BS. Trần Văn Thiện Em. ĐT: 0918788325 Email: tranvanthienem@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 17 implantation after 6 months (P = 0.352) Conclusion: PCO is a common complication of cataract surgery which is related to multi-factors. ĐẶT VẤN ĐỀ Đục bao sau là một trong những biến chứng hay gặp nhất sau phẫu thuật thủy tinh thể. Mặc dù đạt được nhiều kết quả trong nghiên cứu cơ bản về sự phát triển của đục bao sau, cải tiến các kỹ thuật phẫu thuật, cũng như các chất liệu hoặc thiết kế của kính nội nhãn, tỷ lệ mắc đục bao sau vẫn còn từ 8% đến 34,3% ở người lớn và gần 100% ở trẻ em. Giảm thị lực gây ra bởi đục bao sau được báo cáo xảy ra từ 20% đến 40% bệnh nhân 2-5 năm sau khi phẫu thuật. Phương pháp điều trị đục bao sau tốt nhất hiện nay là laser YAG, mở bao sau để tạo ra một vùng trong suốt ở trục thị giác. Các phương tiện để thực hiện Laser YAG mở bao sau thường chỉ có ở trung tâm lớn. Phương pháp điều trị này làm tăng thêm chi phí điều trị bệnh đục thủy tinh thể và nó có thể gây ra các biến chứng: tăng nhãn áp, bong võng mạc, phù hoàng điểm, vỡ kính nội nhãn....(7) Mục tiêu nghiên cứu Xác định tỷ lệ, mức độ và mô tả các hình thái của đục bao sau. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới đục bao sau thủy tinh thể: tuổi, biến chứng sau phẫu thuật, chất liệu và kiểu dáng kính nội nhãn ĐỐI TƯỢNG -PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Dân số chọn mẫu Bệnh nhân phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể và đặt kính nội nhãn tại Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Củ Chi, trong thời gian từ tháng 6/2015 đến tháng 10/2015 Tiêu chuẩn chọn mẫu Tất cả những bệnh nhân có chỉ định nhũ tương hóa thủy tinh thể đặt kính nội nhãn (bệnh nhân được chẩn đoán đục thủy tinh thể, thị lực trước mổ ≤ 0,3 Tuổi từ 18 trở lên, không phân biệt nam nữ. Cỡ mẫu Cỡ mẫu được tính theo công thức N: cỡ mẫu. Z: là giá trị được tra trong bảng qui luật student (độ tin cậy 95%) là 1,96 P: Là tỷ lệ đục bao sau công bố ở Việt Nam nghiên cứu trước đây theo nghiên cứu của Phạm Thị Kim Thanh tỷ lệ đục bao sao sau Phaco là 20% (6) E: sai số tối thiểu cho phép giữa tỷ lệ dự kiến và tỷ lệ thực tế của nghiên cứu sẽ có được (5%). N ≥ 246 mắt, thêm 10% dự phòng cỡ mẫu nghiên cứu N ≥ 271 mắt. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu, mô tả theo chiều dọc. Qui trình nghiên cứu Sau phẫu thuật bệnh nhân đều được hẹn khám lại sau 1 tuần, 2 tuần, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng. Bệnh nhân đều được thăm khám: Ghi nhận lại các triệu chứng chủ quan nhìn loá, mờ, cảm giác ruồi bay, màu sắc thay đổi, chảy nước mắt. Nhỏ thuốc dãn đồng tử để khám trên sinh hiển vi và chụp ảnh ghi nhận những tổn thương đặc biệt. Phát hiện những tổn thương khác kèm theo: Phản ứng màng bồ đào, đồng tử, kính nội nhãn, màng xuất tiết và những chất lắng đọng ở mặt trước và mặt sau kính nội nhãn... Đánh giá tình trạng đục bao sau: Các nếp nhăn, nếp gấp, dải xơ, mảng xơ, ngọc trai, mức độ và vị trí đục bao sau... Soi đáy mắt để đánh giá thêm mức độ đục bao sau và những tổn thương khác kèm theo góp phần gây giảm thị lực. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 18 Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng đục bao sau thủy tinh thể (8) Đánh giá tình trạng PCO bằng hình ảnh phản chiếu khi khám với ánh sáng đồng trục. Mức độ 0, 1, 2 và 3 tương ứng hình ảnh PCO được phát hiện khi soi với đồng tử không dãn và có dãn. Để đánh giá đục bao sau thứ phát chúng tôi dựa theo kết quả lần khám cuối cùng của bệnh nhân, xác định tỷ lệ, mức độ và mô tả hình thái đục bao sau Mức độ 0: Không thấy hình ảnh đục bao sau khi soi với đường kính đồng tử dãn tối thiểu 6mm. Soi đáy mắt trực tiếp thấy rõ được tình trạng đĩa thị và hệ thống mạch máu và lớp sợi thần kinh. Mức độ 1: Vùng trung tâm trục thị giác của bao sau thủy tinh thể còn trong hoặc có ít các nếp nhăn của bao sau, hoặc dải xơ rất mảnh. Soi đáy mắt trực tiếp thấy rõ đĩa thị, mạch máu và lớp sợi thần kinh. Nhưng khi nhỏ dãn đồng tử ít nhất 6 mm có hình ảnh đục bao sau thủy tinh thể ở vùng ngoại vi tương ứng với phần quang học của kính nội nhãn. Mức độ 2: Hình ảnh PCO ở trung tâm trục thị giác phát hiện được khi không nhỏ dãn đồng tử. Soi đáy mắt còn thấy được chi tiết đĩa thị nhưng các lớp sợi thần kinh và mạch máu không thấy rõ ràng. Mức độ 3: Hình ảnh PCO ở trung tâm trục thị giác phát hiện được khi không nhỏ dãn đồng tử. Soi đáy mắt trực tiếp không thấy được rõ các thành phần kể cả bờ đĩa thị . Khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến đục bao sau thứ phát Khảo sát sự tương quan PCO với lứa tuổi, tiền căn bệnh lý nội khoa, biến chứng phẫu thuật, chất liệu kính nội nhãn, thiết kế kính nội nhãn KẾT QUẢ Đặc điểm nền Nghiên cứu được thực hiện trên 266 mắt tương ứng 244 bệnh nhân được phẫu thuật bằng phương pháp nhũ tương hóa thủy tinh thể đặt kính nội nhãn, trong thời gian từ tháng 6/2015 đến tháng 10/2015. Chia làm 2 nhóm: đặt kính nội nhãn Acrylic kỵ nước 142 mắt (A) và Acrylic ưa nước 124 mắt (B), được theo dõi đến tháng 6/ 2016. Trong đó nam chiếm 37,60% và nữ chiếm 62,40%. Tuổi trung bình (69,70 ± 9,7 tuổi), nhỏ nhất là 31 tuổi và cao nhất là 94 tuổi. Kết quả Tổng số 266 mắt được theo dõi sau mổ từ 6 tháng đến 12 tháng (trung bình 7,7 tháng). Biểu đồ 1 và 2: Tỷ lệ đục bao sau và mức độ đục bao sau Kết quả có 103 mắt (38,72%) đục bao sau: trong đó có 85 mắt (31,95%) có đục bao sau mức độ 1 hình ảnh đục bao sau ngoại biên chỉ thấy được khi đồng tử dãn > 6mm, soi đáy mắt trực tiếp thấy rõ đĩa thị, mạch máu và lớp sợi thần kinh; có 18 mắt (6,77%) có đục bao sau mức độ 2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 19 với hình ảnh đục bao sau ở trung tâm trục thị giác phát hiện được khi không nhỏ dãn đồng tử, soi đáy mắt còn thấy được chi tiết đĩa thị nhưng các lớp sợi thần kinh và mạch máu không thấy rõ ràng và không có trường hợp nào đục bao sau mức độ 3, không có trường hợp nào phải cần Laser YAG. Biểu đồ 3: Hình thái đục bao sau Trong tổng số 103 mắt có đục bao sau thủy tinh thể trong nghiên cứu: Hình thái xơ là chủ yếu ở 99 mắt (96.11%), hình thái hỗn hợp ở 2 mắt (1.94%) và hình thái hạt ngọc trai có 2 mắt (1.94%). Trong 12 tháng sau phẫu thuật, đục bao sau chủ yếu gặp hình thái xơ (93%- 100%). Hình thái hỗn hợp chúng tôi gặp 2 mắt ở thời điểm theo dõi đến 12 tháng (3.33%). Hình thái Ngọc trai chúng tôi gặp 2 mắt ở thời điểm theo dõi đến 12 tháng (3,33%). Tỷ lệ đục bao sau ở 6 tháng của nhóm Acrylic ưa nước (CT Asphina 509M) là 28,23% cao hơn không có ý nghĩa so với nhóm Acrylic kỵ nước (IQ- SN60WF) (23,24%) (P > 0,05). Hình thái đục bao sau ở 6 tháng của hai loại kính nội nhãn Acrylic ưa nước (CT Asphina 509M) và Acrylic kỵ nước (IQ- SN60WF) là 100% hình thái xơ. Mối tương quan giữa các yếu tố nguy cơ và đục bao sau Các biến số yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi, giới, cận thị nặng, độ cứng nhân, hình thái nhân, CDE >40, biến chứng và yếu tố có đái tháo đường được đưa vào phương trình hồi quy logistic đơn biến nhằm chọn ra các yếu tố có mối tương quan ý nghĩa với đục bao (p<0,05) để đưa vào phương trình hồi quy logistic đa biến. Kết quả cuối cùng cho thấy, biến chứng và yếu tố tiền căn đái tháo đường có liên quan đục bao sau có OR lần lượt là 1,42 và 1,56, p<0,001. Phân tích hồi quy đa biến Binary logistic các yếu tố: CDE >40, biến chứng và yếu tố tiền căn đái tháo đường Các yếu tố ĐBS Không ĐBS OR P* N (%) N (%) (KTC 95%) CDE > 40 8 (80%) 2 (20%) 2,52 (0,44-14,43) 0,299 Đái tháo đường (+) 27 (67,5%) 13 (32,5%) 1,42 (0,69- 2,15) 0,000 Biến chứng (+) 20 (19,42) 8 (4,9) 1,56 (0,63- 2,49) 0,001 BÀN LUẬN Đặc điểm nền Tùy thời gian nghiên cứu ngắn, kết quả nghiên cứu của chúng tôi có đặc điểm tuổi, độ nhân và hình thái nhân tương tự với các nghiên cứu trong nước và nước ngoài(11,6,5). Kết quả Nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước đưa ra tỷ lệ đục bao sau thứ phát rất khác nhau từ 0% (Vasavada 2011) đến 54% (Ronbeck). Do các tác giả thường nghiên cứu đánh giá tỷ lệ đục bao sau thủy tinh thể với thời gian theo dõi khác nhau, với các đối tượng khác nhau, với chất liệu và kiểu dáng kính nội nhãn khác nhau, phương pháp phẫu thuật bệnh lý thủy tinh thể đục, cách thức cố định kính nội nhãn nhân tạo (trong hậu phòng hay trong bao). Cách đánh giá đục bao sau khác nhau nên tỷ lệ đục bao sau thủy tinh thể không tương đồng giữa các nghiên cứu (1,2,3,4,9). Tham chiếu với các tác giả khác, tỷ lệ đục bao sau thứ phát của chúng tôi lại cao hơn do nghiên cứu chúng tôi đánh giá bao gồm đục bao sau ở ngoại biên phần quang học kính nội nhãn khi đồng tử dãn ít nhất 6mm (theo đánh giá của tác giả Prajna năm 2000)(8). Tuy nhiên ti lệ đục bao sau theo đánh giá kết Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 20 quả Laser YAG thì kết quả của chúng tôi cũng tương đồng với một số tác giả khác (0%) Vasavada, Vũ Mạnh Hà(11,10). Kết quả của chúng tôi cũng tương đồng với nghiên cứu tác giả Prajna năm 2000 theo dõi 1474 bệnh nhân sau phẫu thuật ngoài bao 1 năm tỉ lệ đục bao sau độ 1 là 81,9%,đục bao sau độ 2 là 8,6%, đục bao sau độ 3 là 0% và tỉ lệ laser YAG là 0% (theo tác giả laser thực hiện ở bao sau độ 3, độ 2 ít gây ảnh hưởng thị lực). Hình thái xơ xuất hiện rất sớm có thể xảy ra ngay sau phẫu thuật 1 tháng và gặp chủ yếu ở 12 tháng đầu sau mổ. Hình thái hạt ngọc trai hoặc hỗn hợp gặp ở thời điểm sau mổ 12 tháng. Thời gian trung bình phát hiện đục bao sau thủy tinh thể hình thái xơ 7,52 tháng ngắn hơn so với hình thái ngọc trai và hỗn hợp 12 tháng. Chúng tôi cho rằng chính phản ứng viêm màng bồ đào cùng với hiện tượng dị sản các đám chất thủy tinh thể đã gây ra đục bao sau thủy tinh thể dạng xơ. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với nhận định của các tác giả Apple: tỷ lệ đục bao sau thủy tinh thể phụ thuộc nhiều vào chất lượng rửa hút chất thủy tinh thể trong quá trình phẫu thuật, càng lấy sạch được chất vỏ và tế bào biểu mô thủy tinh thể càng làm giảm tỷ lệ và tốc độ đục bao sau thủy tinh thể. Trong nghiên cứu của chúng tôi có: tỷ lệ đục bao sau của hai loại kính nội nhãn (có chất liệu và kiểu dáng khác nhau) ở thời điểm 6 tháng không khác biệt. Điều này có thể trong quá trình phẫu thuật, chúng tôi tiến hành loại bỏ thật nhiều tế bào biểu mô thủy tinh thể càng tốt bằng cách: thủy tách từng góc phần tư thủy tinh thể kết hợp xoay nhân, đánh bóng bao sau. Nên các tế bào biểu mô thủy tinh thể chưa xâm nhập vào trung tâm gây đục bao sau và có thể do thời gian theo dõi ngắn nên chúng tôi chưa thấy có sự khác biệt. Mối tương quan giữa các yếu tố nguy cơ và đục bao sau Thông qua phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy yếu tố biến chứng trong và sau mổ: tổn thương mống mắt, hiện tượng viêm sớm, sót nhân có ảnh hưởng nhiều tới tỷ lệ, mức độ và hình thái đục bao sau thủy tinh thể. Có thể do những bệnh nhân này có tổng năng lượng phaco cao, thời gian kéo dài, và trong quá trình phẫu thuật đồng tử dãn kém nên việc rửa hút các chất lấy thủy tinh thể gặp nhiều khó khăn, dẫn đến tình trạng sót chất lấy thủy tinh thể. Toàn bộ 5 mắt có sót chất thủy tinh thể trong thời kỳ theo dõi hậu phẫu xuất hiện những dải xơ xuất phát từ đám chất thủy tinh thể sót lại. Những dải xơ này phát triển lan dần về phía trung tâm trục thị giác. Chúng tôi cho rằng chính phản ứng viêm viêm màng bồ đào cùng với hiện tượng dị sản các đám chất thủy tinh thể sót đã gây ra đục bao sau thủy tinh thể dạng xơ hoá. KẾT LUẬN Sau phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể 6 12 tháng, tỷ lệ đục bao sau chung là 38,72% (với đa số đục bao sau nhẹ), là biến chứng thường gặp nhất sau phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể. Tỷ lệ có thể thay đổi khác nhau tùy theo, phương pháp đánh giá, thời gian theo dõi, phương pháp phẫu thuật. Hình thái xơ xuất hiện sớm nhất, 1 tháng sau phẫu thuật, hình thái ngọc trai và hổn hợp xuất hiện trễ hơn (12 tháng sau phẫu thuật), trong thời gian đầu chủ yếu là hình thái xơ. Đục bao sau là một biến chứng hay gặp sau phẫu thuật nhũ tương hóa lấy thủy tinh thể đặt kính nội nhãn. Có nhiều yếu tố liên quan đục bao sau thủy tinh thể. Trong nghiên cứu chúng tôi các yếu tố tiền căn bệnh lý đái tháo đường, biến chứng trong và sau mổ tăng nguy cơ đục bao sau 1,5 lần. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Apple DJ, Escobar-Gomez M, Zaugg B (2011), " Modern Cataract Surgery: Unfinished Business and Unanswered Questions”, Survey Ophthalmol, vol. 56. 2. Bhargava R (2014), "A Review of Posterior Capsule Opacification”, International Journal of Ophthalmic Pathology, Vol. 3, no. 4, p.1000147. 3. Fong C, Mitchell P, Rochtchina E, Cugati S (2014), "Three-Year Incidence and Factors Associated With Posterior Capsule Opacification After Cataract Surgery: The Australian Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2017 21 Prospective Cataract Surgery and Age- related Macular Degeneration Study”, American Journal of Ophthalmology, vol. 157, p. 171-179. 4. Leydolt C, Schriefl S, Stifter E, Haszcz A (2013), "Posterior Capsule Opacification with the iMics1 NY-60 and AcrySof SN60WF 1-Piece Hydrophobic Acrylic Intraocular Lenses: 3- Year Results of a Randomized Trial”, American Journal of Ophthalmology, vol. 156, p. 375-381. 5. Nguyễn Quốc Toản (2011), Nghiên cứu kỹ thuật nhũ tương hóa kiểu xoay trong điều trị đục thủy tinh thể tuổi già, Luận án tiến sỹ y học, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 6. Phạm Thị Kim Thanh (2004), "Nghiên cứu đục bao sau thể thủy tinh thứ phát sau phẫu thuật đặt thể thủy tinh nhân tạo và biên pháp xử lý", Tạp chí nghiên cứu Y học, Tập 32, tr. 240- 250. 7. Phan Dẫn, Phạm Trọng Văn (2003), "Rạch bao sau”, Lade ứng dụng trong nhãn khoa, Nhà xuất bản y học, tr. 108- 135. 8. Prajna NV, Ellwein LB, Selvaraj S, Manjula K (2000), "The Madurai Intraocular Lens Study IV: Posterior Capsule Opacification”, American Journal of Ophthalmology, vol. 130, p. 304-309. 9. Ronbeck M, Kugelberg M (2014), "Posterior capsule opacification with 3 intraocular lenses: 12-year prospective study”, J Cataract Refract Surg, vol. 40, p. 70-76. 10. Vasavada VR, Raj S.M, Shah A, Shah G, Vasavada V (2011), "Comparison of posterior capsule opacification Comparison of posterior capsule opacification intraocular lenses”, J Cataract Refract Surg, vol. 37, p. 1050-1059. 11. Vũ Mạnh Hà (2014), Nghiên cứu phẫu thuật thể thủy tinh bằng hai phương pháp phaco và đường rạch nhỏ tại tỉnh Hà Giang, Luận án Tiến sĩ y học, Hà Nội. Ngày nhận bài báo: 09/01/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 23/01/2017 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2017