Đặc điểm trị liệu đầu tay ở bệnh nhân động kinh nhi sử dụng đa trị liệu

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 166 ĐẶC ĐIỂM TRỊ LIỆU ĐẦU TAY Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH NHI SỬ DỤNG ĐA TRỊ LIỆU Phạm Thành Trung*, Lê Văn Tuấn* TÓM TẮT Mở đầu: Động kinh là bệnh phổ biến với điều trị đơn trị liệu đầu tay là chủ đạo, và trẻ em có tỉ lệ hiện mắc cao nhất. Khả năng thành công của đơn trị liệu lên đến 70%. Việc sử dụng đa trị liệu ở bệnh nhân động kinh, nhất là trẻ em, thường đi kèm với thất bại đơn trị liệu đầu tay. Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và trị liệu đầu tay ở trẻ bị động kinh dùng đa trị liệu. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu loạt ca trên trẻ bị động kinh dùng đa trị liệu, theo dõi tại phòng khám động kinh bệnh viện Nhi Đồng 2. Kết quả: 84 trẻ trong nghiên cứu có 45,2% trẻ thiếu cân, chỉ 50% trẻ đủ tuổi đi học được đến trường. 44% trẻ có bệnh lý hệ thần kinh đi kèm, nhiều nhất là chậm phát triển. Động kinh triệu chứng chiếm 57,1%. 29,8% trẻ khởi đầu với đa trị liệu, lựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay có liên quan đến bệnh lý hệ thần kinh kèm theo (p<0,05). Valproate là lựa chọn chính cho đơn trị liệu đầu tay. 11,1% trẻ gặp tác dụng phụ phải đổi thuốc. Trẻ thường bị 1-10 cơn động kinh/ngày và trẻ có tần số cơn cao hơn thì thời gian đơn trị liệu ngắn hơn (p<0,05). Nhìn chung chất lượng cuộc sống khi đơn trị ở ngưỡng 50/100 (cuộc sống đôi khi không tốt). Kết luận: Ở trẻ động kinh dùng đa trị liệu, động kinh triệu chứng, có bệnh lý hệ thần kinh kèm theo là hai đặc điểm quan trọng và có liên quan đến lựa chọn trị liệu đầu tay. Valproate là thuốc phổ biến nhất. Từ khoá: động kinh, đa trị liệu, phối hợp thuốc ABSTRACT CHARACTERISTICS OF THE FIRST-LINE THERAPY OF THE EPILEPSY CHILDREN ON POLYTHERAPY Pham Thanh Trung, Le Van Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 2 - 2017: 166 - 171 Background: Epilepsy is common disease with monotherapy principally recognized come the first-line therapy, and the highest prevalence noted in children. The fact that the success rate of monotherapy reaches 70% means that the usage of antiepileptic polytherapy, especially in children usually reveals the failure of the first drug. Objective: Study on the clinical characteristics, the choice and the effect of the first-line antiepileptic drug on the epileptic patients on polytherapy. Methods: Case-series. Cases selected among the children diagnosed epilepsy who consult the epileptic clinic of the Nhi Dong II Hospital. Results: 84 children with the median age 7 have joined our study, 55% are male, 45.2% are underweight, 44% have neurological comorbidities in which la majority is the mental retardation. Just half of school-aged kids afford their studies. The percentage of symptomatic epilepsy are 57.1%. The widely seen paraclinical tests are EEG (100%), brain MRI (71.4%). The choice between mono or polytherapy comme the first therapy correlates significantly with the presence of neurological comorbidities, 29.8% of the patient started with polytherapy. Valproate is the main choice. Side-effects leading to the arrest of first-line drug were seen in 11.1% children. The *Bộ môn Thần Kinh, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: BS. Phạm Thành Trung ĐT: 0906694889 Email: thanhtrung1411@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Thần kinh 167 predominant seizure frequency is 1-10/seizure per day. The higher the seizure frequency is, the shorter the time- treatment is (p<0.05). In general, the quality of life is around 50/100 (life is sometimes not good). Conclusion: In epilepsy children on polytherapy, symptomatic epilepsy, neurological comorbidities are two important characteristics and the latter considerably influents the choice of therapy. Valproate is the most popular drug. Keywords: epilepsy, polytherapy, combination therapy ĐẶT VẤN ĐỀ Động kinh là bệnh thường gặp với tỉ lệ hiện mắc là 4,4/1000 dân, trong đó tỉ lệ hiện mắc nhóm tuổi 1 -10 tuổi cao nhất so với các nhóm tuổi khác, 6,7/1000(7). Quyết định đơn hay đa trị liệu trong động kinh có lịch sử lâu dài với nhiều quan điểm thay đổi. Hiện nay đơn trị liệu đầu tay là nguyên tắc hàng đầu, được thống nhất cao(4). Thành công của đơn trị liệu đầu tay theo một nghiên cứu gần nhất lên đến 70%(3). Tức là gần một phần ba bệnh nhân động kinh phải thay thế đơn trị liệu bằng đơn trị liệu khác hay phối hợp thuốc. Việc dùng đa trị liệu ở bệnh nhân động kinh, nhất là bệnh nhân nhi thường gắn liền với thất bại đơn trị liệu đầu tay. Vì vậy nghiên cứu của chúng tôi tập trung khảo sát đặc điểm trị liệu đầu tay nhằm có cái nhìn khái quát về đặc điểm lâm sàng, lựa chọn và sử dụng thuốc và đáp ứng trị liệu đầu tay trên nhóm đối tượng riêng biệt, bệnh nhân sử dụng đa trị liệu. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu chúng tôi thực hiện tại phòng khám động kinh bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 04 năm 2016. Tiêu chuẩn chọn bệnh Trẻ từ 1 đến 15 tuổi có chẩn đoán động kinh và đang được điều trị với từ hai thuốc chống động kinh phối hợp trở lên. Tiêu chuẩn loại trừ Thân nhân bệnh nhân nhi không đồng ý tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng. Bệnh nhân đang mắc bệnh cấp tính. Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca không ước tính cỡ mẫu. Các yếu tố khảo sát Đặc điểm đơn trị liệu trên bệnh nhân động kinh được khảo sát gồm ba ý chính: đặc điểm lâm sàng, đặc điểm bệnh lý động kinh và hiệu quả điều trị. Đặc điểm lâm sàng gồm tuổi, giới, cân nặng và học vấn của trẻ. Đặc điểm bệnh lý động kinh gồm phân loại động kinh, các cận lâm sàng được chỉ định liên quan đến bệnh lý động kinh gồm điện não, điện não video và chụp cộng hưởng từ hạt nhân não, các bệnh lý hệ thần kinh trung ương kèm theo. Hiệu quả điều trị gồm đặc điểm tuân trị của bệnh nhân, các đặc điểm thuốc được dùng, thời gian dùng và tần số cơn động kinh, tác dụng phụ gây ra việc ngưng uống thuốc, chất lượng cuộc sống khi đó theo thang chất lượng cuộc sống tổng quát (Global quality of life – GQoL). Phân tích thống kê Tính tỉ lệ của biến định tính và số trung vị, khoảng tứ phân vị của số trung bình. Tìm tương quan giữa các biến định tính bằng phép kiểm Chi bình phương và biến định lượng bằng phép kiểm Mann Whitney U. Phép thống kê được thực hiện bằng phần mềm SPSS 22.0. KẾT QUẢ Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu 84 trẻ trong nghiên cứu chúng tôi có tuổi trung vị là 7 (khỏang tứ phân vị 4-10), trẻ nam chiếm ưu thế với 55%. Theo tiêu chuẩn tổ chức phòng và kiểm soát bệnh, Hoa Kỳ, trẻ thiếu cân khi cân nặng dưới 5th bách phân vị, tỉ lệ trẻ thiếu cân chung trong nghiên cứu là 38/84 (45,2%), ở trẻ nam là 45,6% và ở trẻ nữ là 44,7%. Tỉ lệ chưa đến tuổi đi học chiếm 46%. Đáng chú ý là có 19% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 168 đến tuổi nhưng không đi học và 4% đã đi học rồi bỏ học, tức tổng cộng gần ¼ bệnh nhi trong tuổi đi học không đến trường. 44% trong nghiên cứu chúng tôi có bệnh lý hệ thần kinh đi kèm, nhiều nhất là chậm phát triển, trong nhóm tổn thương thực thể hệ thần kinh, bại não và di chứng viêm não chiếm tỉ lệ cao nhất (6/84, 7,1%). Trong mẫu có hai bệnh nhân sau mổ cắt thể chai chiếm 2,4%. Theo phân loại động kinh của liên hội quốc tế chống động kinh, động kinh cục bộ chiếm 46,4%, toàn thể chiếm 41,7%, động kinh không xác định toàn thể hay cục bộ là 10/84 (11,9%), không ghi nhận hội chứng đặc biệt. Với căn nguyên động kinh, động kinh triệu chứng chiếm 57,1% (48/84), động kinh vô căn chiếm 9,5% (8/84), động kinh căn nguyên ẩn là 33,3% (28/84). Đặc điểm trị liệu đầu tay Tất cả trẻ trong nghiên cứu đều được làm điện não, một phần năm được làm điện não video, 71,4% được chụp cộng hưởng từ não, Các bất thường cộng hưởng từ não gặp trong 26/60 trường hợp được chụp, chiếm 43,3%, bao gồm: teo não, tổn thương não đa ổ, u xơ củ, dị dạng hồi não thùy thái dương, xơ hóa hải mã, loạn sản vỏ não, tổn thương não một ổ, nang vách trong suốt và giãn não thất. Gần như tất cả trẻ đều tuân thủ tốt điều trị. Khảo sát đơn trị liệu của chúng tôi không thực hiện được trong 5 trường hợp (9,5%) do thiếu sót hồ sơ và sai lệch thông tin nhớ lại. 29,8% trẻ trong nghiên cứu khởi đầu bằng đa trị liệu. Không có mối liên quan giữa lựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay và các đặc điểm về phân loại động kinh (p=0,187), căn nguyên động kinh (p=0,073) hay bất thường cộng hưởng từ (p=0,134). Nhưng có mối tương quan quan giữa việc có hay không bệnh lý hệ thần kinh trung ương đi kèm và việc lựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay (p=0,004). Thuốc đơn trị liệu được chọn nhiều nhất là Valproate. Tác dụng phụ trong khi đơn trị liệu chúng tôi chỉ gặp 6/54 trẻ, chiếm 11,1%, trong đó thuốc gây ra tác dụng phụ là Oxcarbazepine, 1 trẻ, Topiramate, 1 trẻ và Valproate với 4 trẻ. Số cơn động kinh khi đơn trị liệu trong nghiên cứu chúng tôi dao động từ 0-70 cơn/tuần, trung vị 15 cơn/tuần, tần số cơn gặp nhiều nhất là 1-10 cơn/tuần, chiếm 55,6%, theo sau là tần số trên 1 cơn/tuần nhưng dưới 1 cơn/ngày, có 8 trẻ chiếm 14,8%. Chỉ có 3 trẻ hết cơn hoàn toàn chiếm 3,6%, trong đó 1 trẻ dùng Carbamazepine và 2 trẻ dùng Valproate. Trẻ khi dùng đơn trị liệu có tần số cơn phổ biến là 1-10 cơn/ngày. Thời gian dùng đơn trị liệu trong nghiên cứu chúng tôi có trung vị là 52 tuần, ngắn nhất là 1 tuần và dài nhất là 230 tuần.Trẻ có tần số cơn cao thì thời gian đơn trị liệu ngắn hơn (p<0,05). Nhìn chung chất lượng cuộc sống khi đơn trị ở ngưỡng 50/100 (cuộc sống đôi khi không tốt). BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu Với tổng 84 bệnh nhân, tuổi trung bình trong nghiên cứu là 7,12 ± 3,8 tuổi, dao động từ 1 đến 15. Một nghiên cứu tương tự của Saygi(11) trên 59 bệnh nhi động kinh kháng thuốc dùng đa trị liệu với khoảng tuổi 2 -16, tuổi trung bình 9,3 ± 4,9, lớn hơn kết quả của nghiên cứu chúng tôi. Điều này xuất phát từ cơ sở chọn mẫu, bệnh nhân trong nghiên cứu Saygi đã được chẩn đoán động kinh kháng thuốc, nghiên cứu chúng tôi bao gồm bệnh nhân đa trị liệu nói chung, không tính đến tính đáp ứng thuốc. Ngoài ra tuổi trung vị trong nghiên cứu chúng tôi là 7 (khoảng tứ phân vị 4-10) tương tự nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em động kinh đa trị liệu ở Uganda của tác giả Atugonza(1) với tuổi trung vị 6 (khoảng tứ phân vị 3-9). Tỉ lệ nam: nữ trong nghiên cứu chúng tôi là 55:45, tương tự với hai nghiên cứu trên. Tỉ lệ trẻ không có bệnh lý nền trong mẫu chúng tôi chỉ là 56%, thấp hơn nhiều so với nghiên cứu tác giả Lê Thị Khánh Vân (2010)(5) là 63,2%. Phần lớn trẻ trong mẫu nghiên cứu của tác giả dùng một thuốc, chỉ có 10,6% dùng đa trị Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Thần kinh 169 liệu, tính chất mẫu khác hoàn toàn nghiên cứu chúng tôi. Bảng 1: So sánh phân loại động kinh với các tác giả khác. Chúng tôi (n=84) Saygi (11) (n=59) Atugonza (1) (n=45) L.T.K.Vân (5) (n=484) Cục bộ 46,4% 40,7% 47,2% 61,1% Toàn thể 41,7% 40,7% 39,2% 30,9% Không xếp loại 11,9% 18,6% Không đề cập 6,2% Hội chứng đặcbiệt Không có Không có Không đề cập 1,8% Cùng với tiêu chuẩn phân loại động kinh năm 1989 của liên hội quốc tế chống động kinh, hai nghiên cứu của Saygi và Atugonza trên trẻ động kinh đa trị liệu cho tỉ lệ tương tụ nghiên cứu chúng tôi, với động kinh cục bộ chiếm ưu thế. Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi không gặp hội chứng đặc biệt tương tự như nghiên cứu Saygi. Lê Thị Khánh Vân trong mẫu nghiên cứu rất lớn trên 400 trẻ em cũng chỉ gặp 1,8% là hội chứng đặc biệt. Tỉ lệ căn nguyên triệu chứng của chúng tôi là 57,1% phù hợp với tỉ lệ tương ứng trong nghiên cứu khác trên trẻ động kinh điều trị phối hợp(12). Bên cạnh đó, tỉ lệ vô căn thấp hơn hẳn các nghiên cứu khác với chỉ 9,5%, của Saygi là 11,9% và Atugonza là 23,7%. Có thể do mẫu chúng tôi có đến 71,4% trẻ được chụp cộng hưởng từ não và một phần năm trẻ được đo điện não video, vốn là phương tiện chẩn đoán hỗ trợ xác định căn nguyên động kinh. Tiên lượng tốt hơn của nhóm động kinh vô căn đã được khẳng định trong nghiên cứu của Geerts(3) năm 2010. Như vậy việc lấy mẫu bệnh nhân đa trị liệu có xu hướng chọn lọc ít đi bệnh nhân động kinh vô căn, nhóm khả năng cao đáp ứng đơn trị liệu. Đặc điểm trị liệu đầu tay Tỉ lệ đo điện não của chúng tôi tương tự nghiên cứu của Lê Thị Khánh Vân vốn là nghiên cứu ở bệnh viện nhi lớn của thành phố Hồ Chí Minh. Nghiên cứu ở bệnh viện Nhi đồng 2 cho tỉ lệ chụp cộng hưởng từ cao 45%. Bất thường cộng hưởng từ trong nghiên cứu chúng tôi là 43,3%, của Ramos(10) là 43,1%, nghiên cứu của Ramos trên mẫu 88 trẻ động kinh kháng thuốc, hoàn toàn tương tự chúng tôi. 97,6% trẻ trong mẫu nghiên cứu chúng tôi tuân thủ điều trị, tương tự như nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Lan Phương(8) thực hiện trên cùng bệnh viện. Sự ưu thế của đơn trị liệu đầu tay trong mẫu nghiên cứu chúng tôi (70,2%) phù hợp với xu hướng khởi đầu điều trị động kinh hiện nay(4). 29,8% trẻ khởi đầu điều trị động kinh với đa trị liệu. Phân tích thống kê cho thấy quyết định lựa chọn đơn hay đa trị liệu có liên quan đặc tính có hay không bệnh lý nền hệ thần kinh trung ương. Cơ sở quyết định có thể lý giải trên giả thiết kiểm soát động kinh khó đạt được với đơn trị liệu trên bệnh nhân có tổn thương thực thể hệ thần kinh. Nghiên cứu của Wirrell(13) với mục tiêu tìm yếu tố nguy cơ dự báo kháng trị sớm ở động kinh trẻ em chỉ ra bất thường hình ảnh học và tổn thương hệ thần kinh là hai yếu tố có ý nghĩa thống kê. Bảng 2: Thống kê liều thuốc động kinh trong nghiên cứu. Tổng liều/ngày (mg) Liều (mg/Kg/ngày) Theo Verrotti (14) (mg/Kg/ngày) Trung vị (tứ phân vị) Thấp nhất-Cao nhất Valproate (n=40) 300 (150-450) 7,14-76,92 10-30 Oxcarbazepine (n=7) 600 (250-950) 6-56,25 10-30 Topiramate (n=5) 100 (68,5-131,5) 1,43-7,35 0,5-9 Carbamazepine (n=1) 300 -- 5-20 Phenobarbital (n=1) 50 -- 5 Sự ưu thế của Valproate là thuốc đơn trị đầu tay trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với khuyến cáo hiện nay. Theo hướng dẫn đơn trị liệu đầu tay của liên hội quốc tế chống động kinh năm 2006, cập nhật năm 2013, có thể lựa Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Chuyên Đề Nội Khoa 170 chọn Valproate trong cơn động kinh cục bộ lẫn cơn động kinh toàn thể co cứng co giật ở trẻ em. Tỉ lệ dùng thuốc dưới liều nói chung trong nghiên cứu của chúng tôi là 16,6% (9/54), căn cứ theo khoảng liều tham khảo của Verrotti. Perucca(9) trong bàn luận về liều thuốc động kinh đã lý giải việc dùng thuốc động kinh dưới liều qua góc nhìn bác sĩ lâm sàng. Theo đó khi một thuốc điều trị không có liều tối ưu khuyến cáo ngay từ đầu và không dự đoán trước được liều tối ưu của bệnh nhân, bác sĩ lâm sàng thường bắt đầu liều an toàn và tăng dần. Khi đáp ứng thuốc có thể đo lường ngay như với thuốc kháng đông và thuốc hạ huyết áp, rất dễ dàng tiến tới liều tối ưu. Tuy vậy với thuốc mà hiệu quả khó đánh giá hay đòi hỏi thời gian theo dõi như thuốc động kinh, việc phải để ý đến cả độc tính thuốc khiến bác sĩ lâm sàng phải chọn giải pháp an toàn trong đó có dùng thuốc dưới liều. Lý giải việc dùng dưới liều còn phải chú ý đến tác dụng phụ khi mà 6/54 (11,1%) trẻ đơn trị có tác dụng phụ dẫn đến việc không thể tiếp tục đơn trị liệu. Một nghiên cứu trên trẻ em của de Silva(2) cũng cho tỉ lệ tác dụng phụ thấp tương tự, chỉ 9% trẻ có tác dụng phụ, trong đó trẻ dùng Valproate chỉ có 4%. 167 trẻ từ 3 đến 16 tuổi trong mẫu của de Silva được chẩn đoán động kinh lần đầu và chưa dùng bất cứ thuốc động kinh nào trước đây, tác giả trong khi lấy mẫu cũng loại ra trẻ có cơn giật cơ, cơn ngã gục hay sốt co giật, bệnh thần kinh tiến triển cũng loại trừ, nên giải thích tỉ lệ tác dụng phụ thấp. Trẻ động kinh trong mẫu nghiên cứu chúng tôi có tần số cơn gặp nhiều nhất là 1-10 cơn/tuần, tương đương 4-40 cơn/tháng, chiếm 55,6%. Saygi(11) cũng có tỉ lệ tương tự chúng tôi khi tần số gặp nhiều nhất chiếm 64,5% là trên 1 cơn động kinh /tháng. Khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa thời gian đơn trị liệu giữa hai nhóm có cơn động kinh nhiều và ít phù hợp với logic là trẻ càng kiểm soát cơn kém thì càng nhanh được thay đổi trị liệu. Câu hỏi đặt ra là thời gian dùng thuốc ở nhóm kiểm soát kém với trung vị 52 tuần, ngắn nhất 4 tuần, dài nhất 200 tuần có quá dài cho quyết định đổi trị liệu. Con số tham khảo lấy từ nghiên cứu SANAD(6) trong đó thời gian trung vị từ lúc dùng thuốc đến khi kết luận thất bại là 234 ngày tương đương 33 tuần. KẾT LUẬN Với tần số cơn động kinh chủ yếu dao động 1-10 cơn/ngày, chất lượng cuộc sống ở ngưỡng trung bình cho thấy tính không hiệu quả của trị liệu đầu tay trên bệnh nhân động kinh đang đa trị liệu. Tỉ lệ chuyển đổi thuốc do tác dụng phụ khoảng 11,1%. Việc lựa chọn đa trị liệu đầu tay có liên quan đến bệnh hệ thần kinh mắc kèm, và nhóm kém kiểm soát cơn có thời gian điều trị đơn trị liệu ngắn hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Atugonza R, Kakooza-Mwesige A, et al (2016). Multiple anti- epileptic drug use in children with epilepsy in Mulago hospital, Uganda: a cross sectional study. BMC Pediatr, 16, 34. 2. De Silva M, MacArdle B, et al (1996). Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet, 347 (9003), 709-13. 3. Geerts A, Arts W, et al (2010). Course and outcome of childhood epilepsy: a 15-year follow-up of the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Epilepsia, 51 (7), 1189-97. 4. Glauser T, Ben-Menachem E, et al (2013). Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 54 (3), 551-563. 5. Lê Thị Khánh Vân, Lê Thị Ngọc Dung, Nguyễn Hoài Phong (2010). Đặc điểm của hội chứng động kinh tại bệnh viện Nhi đồng 2. Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 14 (1), 186. 6. Marson AG, Al-Kharusi AM, et al (2007). The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet, 369 (9566), 1000-15. 7. Nguyễn Anh Tuấn, Lê Quang Cường, et al (2008). The prevalence of epilepsy in a rural district of Vietnam: A population-based study from the EPIBAVI project. Epilepsia, 49 (9), 1634-1637. 8. Nguyễn Thị Lan Phương, Trương Thị Hằng (2009). Khảo sát sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân động kinh điều trị ngoại trú tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ 12/2008 ĐẾN 8/2009. Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 13 (5), 13. 9. Perucca E, Dulac O, et al (2001). Harnessing the clinical potential of antiepileptic drug therapy: dosage optimisation. CNS Drugs, 15 (8), 609-21. 10. Ramos-Lizana J, Rodriguez-Lucenilla MI, et al (2012). A study of drug-resistant childhood epilepsy testing the new ILAE criteria. Seizure, 21 (4), 266-72. 11. Saygi S, Alehan F, et al (2014). Multidrug resistance 1 (MDR1) 3435C/T genotyping in childhood drug-resistant epilepsy. Brain Dev, 36 (2), 137-42. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học Thần kinh 171 12. Tô Hồng Đức, Nguyễn Quang Vinh, Trần Diệp Tuấn (2008). Phân loại cơn động kinh trẻ em tại bệnh viện Nhi đồng I Thành phố Hồ Chí Minh. Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 12 (3), 172. 13. Wirrell EC, Wong-Kisiel L, et al (2013). What predicts enduring intractability in children who appear medically intractable in the first 2 years after diagnosis?.Epilepsia, 54 (6), 1056-1064. 14. Verrotti A, Loiacono G, et al (2011). Pharmacotherapy for children and adolescents with epilepsy. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 12 (2), 175-194. Ngày nhận bài báo: 18/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017