Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu kèm suy giảm miễn dịch tiên phát

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 86 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT Phan Nguyễn Liên Anh*, Nguyễn Minh Tuấn*, Lâm Thị Mỹ*, Trần Cao Dung*, Cao Trần Thu Cúc*, Ngô Thị Hồng Đào*, Dương Thị Mỹ Lệ*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Thị Minh Tâm*, Lương Thị Xuân Khánh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Mã Phương Hạnh*, Nguyễn Thùy Dương* TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu (HLH) ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch tiên phát (PID). Phương pháp: Mô tả hàng loạt ca Kết quả: Có 6 trường hợp HLH kèm PID, trong đó có 3 ca được chẩn đoán HLH trước khi phát hiện PID gồm 1 ca suy giảm miễn dịch thể phối hợp nặng (SCID) (T-B-NK-), một ca sốt Địa Trung Hải (FMF) có đột biến MEFV và 1 ca giảm dưới nhóm IgG (IgGSD). Nhóm còn lại bao gồm 1 ca giảm gammaglobulin liên quan nhiễm sắc thể (NST) giới tính X (XLA) có đột biến BTK, 1 ca hội chứng Chediak-Higashi (CHS), 1 ca hội chứng Griscelli type 2 (GS2) có đột biến RAB27A. Có 3/6 ca nhiễm EBV, 2/6 ca nhiễm CMV và 1 nhiễm Varicella zoster ở bệnh nhân CHS. Có 6/6 trường hợp có nhiễm khuẩn nặng và bệnh nhân SCID có nhiễm nấm xâm lấn. Bệnh nhân IgGSD mắc hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) - một dạng của HLH - sau viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA) được điều trị Steroids kết hợp IVIg phòng ngừa và còn sống sau 14 tháng theo dõi. Các ca còn lại đều có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004 và đều được điều trị với IVIg và Dexamethasone. Trong đó, ca FMF được điều trị Colchicine và còn sống sau 9 tháng theo dõi. Ca XLA không được phòng ngừa IVIg thường xuyên trước khi khởi phát HLH và tử vong sau 2 tháng điều trị. Ca SCID không có tuyến ức, thông liên nhĩ, HLH thứ phát sau nhiễm nấm và tử vong sau 1 tháng điều trị. Ca GS2 được điều trị Etoposide, G-CSF và tử vong sau 19 tháng. Ca CHS tử vong sau 9 năm điều trị với Etoposide, Dexamethasone. Kết luận: HLH liên quan đến PID có tiên lượng xấu. HLH không chỉ giới hạn ở các dạng PID mang đột biến đã biết trước đây mà ngày càng xuất hiện nhiều ở các dạng PID khác nên cần phải chú ý tầm soát PID sớm ở các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân mắc HLH. Trong nhóm PID liên quan giảm gammaglobulin máu, IVIg phòng ngừa đóng vai trò quan trọng trong điều trị, giảm tần suất nhiễm trùng góp phần giảm nguy cơ diễn tiến HLH thứ phát. Nhóm HLH nguyên phát hoặc SCID có tiên lượng xấu nếu không được sớm ghép tế bào gốc tạo máu. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu (HLH), suy giảm miễn dịch tiên phát (PID). ABSTRACT CLINICAL FEATURES AND OUTCOME OF TREATMENT IN PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE DEFICIENCY DISORDERS ASSOCIATED WITH HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS Phan Nguyen Lien Anh, Nguyen Minh Tuan, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Cao Tran Thu Cuc, Ngo Thi Hong Dao, Duong Thi My Le, Tran Thanh Tung, Nguyen Thi Minh Tam, Luong Thi Xuan Khanh, Tran Ngoc Kim Anh, Ma Phuong Hanh, Nguyen Thuy Duong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 86 – 95 *Bệnh viện Nhi Đồng 1 Tác giả liên lạc: ThS. BS Phan Nguyễn Liên Anh, ĐT: 0908152767, Email: bslienanh@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 87 Objectives: Describe clinical features and outcome of treatment in patients with primary immune deficiency disorders (PID) associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Methods: Case series report Results: Of 6 children with PID associated HLH, 3 patients had HLH before the diagnosis of PIDs including 1 case with severe combined immunodeficiency (SCID) (T-B-NK-), one case with Familial Mediterranean Fever (FMF) confirmed by the presence of MEFV gene mutation and 1 case with subtype IgG deficiency (IgGSD). The other patients were 1 case with X-linked agammaglobulinemia (XLA) confirmed by the presence of BTK gene mutation, and 1 case with Chediak-Higashi syndrome (CHS), 1 case with type 2 Griscelli syndrome (GS2) confirmed by the presence of RAB27A gene mutation. Three and 2 out of 6 patients were associated with Epstein- Barr virus and cytomegalovirus respectively, particularly the patient with CHS had Varicella zoster infection. All 6 cases had severe bacterial infections and the SCID patient had invasive fungal infections. The patient with IgGSD had macrophage activation syndrome (MAS) – a kind of secondary HLH - after juvenile idiopathic arthritis treated by oral steroids and IVIg prophylaxis therapy and was alive at 14 months of follow-up. The other patients fulfilled at least 5/8 diagnostic criteria for HLH and received HLH-2004 treatment with IVIg and dexamethasone, including the FMF patient who was treated by colchicines and was alive at 9 months of follow-up. The XLA patient had infrequent IVIg prophylaxis before initiation of HLH therapy and was dead after 2 months of treatment. The SCID patient who had absence of thymus, atrial septal defect and secondary HLH after fungal infections was dead after 1 month of treatment. The GS2 patient was treated with etoposide and G-CSF and was dead after 19 months of treatment. The CHS patient died after 9 years of treatment with etoposide and dexamethasone. Conclusions: PID associated with HLH has a poor prognosis. The increase in diversity of PID identified as predisposing to HLH and further emphasized the need to consider PID in all patients presenting with HLH. Intravenous immunoglobulin prophylaxis plays an important role in the management of patients with HLH who have hypogammaglobulinemia. Patients with HLH who have familial HLH or SCID have a poor prognosis unless they are treated by hematopoietic stem cell transplantation. Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), primary immune deficiency disorders (PID). ĐẶT VẤN ĐỀ HLH xảy ra do hệ miễn dịch bị hoạt hóa quá mức gây đe dọa tính mạng, đặc biệt là đại thực bào sản xuất hàng loạt các cytokine như gamma interferon, interleukin (IL) 6, IL 10(39) gây bệnh cảnh lâm sàng và cận lâm sàng điển hình gồm sốt kéo dài, giảm các dòng tế bào máu, suy gan, co giật và bất thường chức năng tế bào NK. Các xét nghiệm như CD25 hòa tan, biểu hiện CD168 hay CD107 trên tế bào NK và T độc tế bào giúp hỗ trợ chẩn đoán nhanh ở một số bệnh nhân HLH. Theo kinh điển, bệnh nhân HLH được chia làm thể di truyền (thể nguyên phát, gia đình) hay thể mắc phải (thứ phát)(15). Nhóm HLH nguyên phát thường kèm một số đột biến gen đã được xác định và khởi phát ở lứa tuổi nhỏ hoặc có người trong gia đình cùng mắc. Ngược lại, nhóm mắc phải thường có các yếu tố khởi phát như nhiễm trùng, bệnh tự miễn, ác tính, bất thường chuyển hóa hay do dùng thuốc điều hòa miễn dịch. MAS là một dạng HLH xảy ra ở bệnh nhân JIA hay các bệnh về khớp khác, trong đó thường gặp nhất là viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống (sJIA) hay còn gọi là bệnh Still. MAS được hiểu là HLH thứ phát sau các tình trạng rối loạn về khớp, tuy nhiên vẫn có vài bệnh nhân vừa có MAS vừa mang đột biến dị hợp tử các gen HLH nguyên phát như là PRF1, UNC13(19). Hướng dẫn điều trị hiện nay dựa trên HLH 2004 của Hiệp hội mô bào (Bảng 1) khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêu chuẩn theo HLH Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 88 2004 cho dù là nguyên phát hay thứ phát(16). Tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA của EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2) có thể không khớp hoàn toàn với tiêu chuẩn chẩn đoán theo HLH 2004 mặc dù cơ chế sinh bệnh tương tự nhau vì áp dụng tiêu chuẩn HLH 2004 sẽ là quá nặng trong khi bệnh nhân sJIA thường sớm tiến triển MAS và phần lớn đáp ứng với điều trị(27). Thiết lập chẩn đoán HLH và phân nhóm chính xác có ý nghĩa quan trọng trong quản lý và theo dõi. Bảng 1. Hướng dẫn chẩn đoán HLH-2004(16) Tiêu chuẩn lâm sàng Sốt Lách to Tiêu chuẩn cận lâm sàng Giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào máu ngoại vi (hemoglobin ≤ 90 g/L, tiểu cầu ≤ 100 x 10 9 / L, bạch cầu hạt ≤ 1 x 10 9 / L) Tăng triglyceride ≥ 265 mg/dl hay giảm fibrinogen máu ≤ 1,5 g/L Tế bào NK giảm hay mất hoạt động Tăng ferritin máu > 500 ng/dl Tăng nồng độ sCD25 >2400 U/ml Tiêu chuẩn giải phẫu bệnh Có hiện tượng thực bào trong tủy xương, lách hay hạch Không có bằng chứng ác tính Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5/8 tiêu chuẩn hoặc có đột biến HLH đã xác định. Bảng 2. Tiêu chuẩn phân loại hội chứng hoạt hóa đại thực bào ở bệnh nhân viêm khớp tự phát thể hệ thống theo EULAR/ACR năm 2016(27) Bệnh nhân sốt kèm viêm khớp dạng thấp tự phát thể hệ thống được phân loại có hội chứng hoạt hóa đại thực bào khi có các tiêu chuẩn sau: Ferritin > 684 ng/ml và 2 trong số các tiêu chuẩn sau: Tiểu cầu đếm ≤ 181 x10 9 /L Aspartate aminotransferase > 48 U/L Triglycerides > 156 mg/dl Fibrinogen ≤ 360 mg/dl Điều trị các yếu tố khởi phát và ức chế hệ miễn dịch đang hoạt hóa quá mức có thể giúp nhiều bệnh nhân HLH thứ phát, trong khi HLH nguyên phát thì nên ghép tế bào gốc càng sớm càng tốt(16). Kể từ khi đột biến Perforin được mô tả lần đầu là nguyên nhân gây ra HLH nguyên phát, người ta chứng minh được khiếm khuyết các phân tử bổ sung ảnh hưởng nghiêm trọng đến hạt độc tế bào và lysosome. Những khám phá này nhấn mạnh vai trò của tế bào NK trong sự tiến triển HLH. Những năm gần đây, có nhiều báo cáo về HLH ở bệnh nhân PID, đặc biệt là suy giảm tế bào lympho T cho thấy bất thường chức năng lympho T đóng vai trò quan trọng trong tiến triển HLH. Tuy nhiên sự liên quan này vẫn còn thiếu đánh giá toàn diện. Nhóm PID thường liên quan HLH được chia làm 3 nhóm nhỏ dựa trên khiếm khuyết sinh học dẫn đến HLH (Bảng 3). Một là khiếm khuyết gen liên quan chức năng độc tế bào qua trung gian hạt của tế bào lympho T và NK. Đột biến gen perforin (PFR- 1) và gen phụ trách mồi, hòa màng của hạt độc tế bào (UNC13D, STX11 và STXBP2) làm mất chức năng độc tế bào của lymphocyte(12). Nhóm này thường biểu hiện bệnh ở giai đoạn rất sớm. Hai là rối loạn cấu trúc sinh học, chức năng và sự vận chuyển lysosome bài tiết. Nhóm này gồm các bệnh nhân mắc bạch tạng mắt da một phần và suy giảm miễn dịch như là CHS, GS2 và Hermansky-Pudlak type 2 (HPS2)(11). Những rối loạn này làm tế bào hắc tố, tiểu cầu và bạch cầu đa nhân trung tính giảm tiết lysosome dẫn đến rối loạn sắc tố, xuất huyết, giảm bạch cầu và bất thường lymphocyte. Bất thường gen điều chỉnh vận chuyển lysosome (LYST/CHS1) nằm trên NST 1q42.1 - q42.2(24) gây ra CHS. Có giả thuyết LYST quyết định kích thước lysosome làm bệnh nhân CHS có lysosome khổng lồ, rối loạn điều hòa vận chuyển lysosome và quá trình xuất bào nên nguy cơ HLH ở bệnh nhân CHS ước tính lên đến 85%(3). GS2 do đột biến gen RAB27A mã hóa lượng nhỏ men GTPase quan trọng cho quá trình hợp túi, vận chuyển và lắp ghép ở màng tế bào. RAB27A cũng chịu ảnh hưởng của MUC13-4, do đó bệnh nhân mang một trong hai đột biến này thường chia sẻ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 89 nhiều đặc điểm miễn dịch. GS2 đặc trưng bởi sự tiến triển HLH trong năm đầu đời. Đột biến gen AP3B1 mã hóa cho tiểu đơn vị protein thích ứng phức hợp AP-3 gây ra hội chứng HPS2. Phức hợp này trực tiếp vận chuyển hậu dịch mã protein gian miệng ống từ bộ máy Golgi đến lysosome(10) nên khi phức hợp AP-3 mất chức năng thì sẽ giảm vận chuyển protein từ lysosome đến tế bào hắc tố, tiểu cầu, bạch cầu trung tính, tế bào T độc tế bào và tế bào NK(7). Thêm vào đó, tải peptide lên MHC lớp II khi trình diện kháng nguyên tế bào phụ thuộc phức hợp AP-3 nên càng làm suy giảm chức năng miễn dịch nhiều hơn(33). Tuy nhiên chỉ có vài bệnh nhân HPS2 tiến triển HLH(18) là do những đột biến AP3B1 nặng hơn cũng không tương đồng với tiên lượng xấu hơn nên không có khuyến cáo ghép tủy giống CHS và GS2. Ba là hội chứng tăng lympho liên quan NST giới tính X (XLP) thường tăng nhạy cảm với EBV và gây khởi phát HLH nên HLH và tình trạng giảm hay mất gammaglobulin máu được coi là đặc điểm lâm sàng chính của XLP(2). XLP chia làm 2 nhóm chính: XLP1 do khiếm khuyết gen SH2D1A mã hóa phân tử hoạt hóa lymphocyte báo hiệu (SLAM) - protein liên kết (SAP) - và XLP2 do khiếm khuyết gen BIRC4 mã hóa protein ức chế chết theo chương trình liên quan NST giới tính X (XIAP). HLH thường gặp ở XLP2 nhiều hơn XLP1 (67–90% và 39–55%) và XLP2 tái phát nhiều hơn type 1 (60–83% và 29%) nhưng HLH ở bệnh nhân XLP1 thường nặng và gây tử vong nhiều hơn XLP2 (61% vs. 23%). Nhiễm EBV gây khởi phát HLH ở nhóm XLP1 nhiều hơn type 2 (79–92% và 30–84%). SAP là chức năng quan trọng trong đáp ứng miễn dịch bình thường của tế bào T và NK nên giảm SAP làm thay đổi tế bào NK và TCD8 dẫn đến đáp ứng ức chế(8). Mặc dù chưa rõ ràng, nhưng phát hiện này giúp giải thích hiện tượng viêm bùng phát ở bệnh nhân XLP sau khi nhiễm EBV. XIAP có ở các tế bào tạo máu liên quan đến nhiều con đường truyền tín hiệu và đóng vai trò quan trọng chống tự chết tế bào. Bảng 3. Các thể suy giảm miễn dịch tiên phát thường liên quan với hội chứng thực bào máu(11,15). Các thể suy giảm miễn dịch bẩm sinh GEN Chức năng HLH thể gia đình (I*-V) PRF1, UNC13D, STX11, STBBP2 Dẫn và hợp túi nang gây độc tế bào, hình thành lỗ xâm nhập tế bào Chediak-Higashi LYST (điều hòa vận chuyển lysosome) Điều hòa kích thước lysosome Griscelli type 2 RAB27A Điều hòa quá trình hợp túi, vận chuyển và lắp ghép ở màng tế bào Tăng sinh lympho liên quan NST giới tính X type 1 SH2D1A (SAP) Regulate signal transduction Tăng sinh lympho liên quan NST giới tính X type 2 XIAP (ức chế protein chết theo chương trình liên quan NST giới tính X) Ức chế chết theo chương trình *Gen tương ứng HLH thể gia đình type 1 chưa xác định nhưng nằm trên NST 9q21.3 Nhóm PID ít liên quan HLH được chia làm ba nhóm. Một là suy giảm miễn dịch thể kết hợp trong đó có 17 thể khác nhau trải dài từ SCID cho đến suy giảm miễn dịch thể kết hợp phổ biến (CVID). Đặc biệt nhiễm virus được chứng minh là yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ dẫn đến HLH trên 77% số ca. Nhiều bệnh nhân bất thường chức năng lympho T đơn độc có thể do khiếm khuyết α IL7R, CD3E, CDδ hoặc kết hợp giảm chức năng lympho B hay tế bào NK tương ứng đột biến chuỗi γc và gen hoạt hóa tái tổ hợp. Thiếu hụt thụ thể gamma của IL2 là nguyên nhân thường gặp nhất của SCID, tuy nhiên trong một số báo cáo là do thiếu gen chuỗi γc nằm trên nhiểm sắc thể giới tính X(37), γc được chia sẻ với thụ thể IL khác, nên khi thiếu thường gây suy giảm miễn dịch nặng với số lượng tế bào T và NK rất thấp. Một trẻ sơ sinh mắc HLH, mất bóng tuyến ức, tế bào T và NK giảm nặng có đột biến trên chuỗi γc làm biểu hiện của protein hoàn toàn biến mất(14). Bệnh nhân chết vì nhiễm trùng không khống chế được trước khi được ghép tủy. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 90 Đáng chú ý là bệnh nhân có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch quá mức gây ra HLH ngay cả khi tế bào lympho T giảm rất nặng. Phát hiện này cho thấy vai trò của lympho T không chỉ trong hoạt hóa miễn dịch mà còn trong điều hòa miễn dịch. Một bé gái 19 ngày tuổi mắc HLH và SCID chưa được chẩn đoán phân tử, đã tử vong sau ghép tủy(34). Purine nucleoside phosphorylase (PNP) là enzyme quan trọng trong quá trình phân hủy purine thành hypoxanthine và acid uric. Suy giảm PNP dẫn đến tích tụ nucleotides làm tăng lượng lymphocyte và thymocyte chết theo chương trình. Bệnh nhân thiếu PNP bị rối loạn chức năng hệ thần kinh vận động làm tăng nhạy cảm với nhiễm trùng và bệnh tự miễn ngày từ nhỏ(13). Một bệnh nhi 15 tháng thiếu PNP được chẩn đoán theo dõi nhiễm trùng đường tiết niệu không đáp ứng kháng sinh, tiến triển HLH và tử vong sau 3 tuần điều trị với dexamethasone và etoposide(38). Giải phẫu tử thi thấy tuyến ức xơ và nhỏ, giảm tế bào lympho rõ rệt. Bệnh nhân được chủng ngừa MMR 6 tuần trước nhập viện và ARN sởi được phân lập trong phổi, gan và lách cho thấy nhiễm virus có thể khởi phát HLH ở bệnh nhân PID. CD27 là phân tử đồng kích thích, đóng vai trò quan trọng trong chức năng, sự tồn tại và biệt hóa của tế bào B, T, NK(19). CD27 gắn với CD70 dẫn đến hoạt hóa các yếu tố phiên mã như NFκB sau đáp ứng của T CD8+ và T CD4+ nguyên thủy và trí nhớ. Thiếu CD27 có thể dẫn đến các kiểu hình lâm sàng khác nhau, từ giảm tế bào B nhớ không triệu chứng cho đến HLH liên quan EBV và lymphoma(31). Nhiều dạng PID có biểu hiện lâm sàng liên quan nhiều cơ quan và điển hình giúp hướng tới chẩn đoán. Hội chứng DiGeorge (DGS) thường do mất 22q11.2, có tật tim bẩm sinh, vẻ mặt điển hình, chẻ vòm, giảm calci máu và suy giảm miễn dịch(9). HLH được báo cáo ở 3 bệnh nhân DGS. Bệnh nhân đầu tiên bị HLH tái phát sau nhiễm EBV, điều trị với dexamethasone, etoposode và IVIg(1). Bệnh nhân thứ 2 sớm mắc HLH và giảm chức năng NK kéo dài, tử vong do thuyên tắc tĩnh mạch sau ghép tủy - biến chứng thường gặp ở bệnh nhân HLH ghép tủy(6). Chi tiết về bệnh nhân thứ 3 rất ít(35). Hội chứng Wiskott-Aldrich (WAS) là một PID liên quan NST giới tính X đặc trưng bởi số lượng tiểu cẩu thấp và kích thước nhỏ, chàm da nặng và suy giảm miễn dịch(5). Nhiều bệnh nhân mắc các rối loạn tự miễn như giảm các dòng tế bào máu, viêm mạch máu và bệnh thận IgA trong khi nhiều bệnh nhân khác có thể tiến triển u lympho ác tính. Gen WAS mã hóa protein biểu hiện trên các dòng tế bào tạo máu và chứa tên miền duy nhất liên quan trùng hợp actine và truyền tín hiệu(23) nên gây giảm chức năng miễn dịch ở tế bào B, T, monocyte, đại thực bào, tế bào dendritic và bạch cầu hạt. Bệnh nhân WAS thường có giảm lymphocyte, chỉ số tăng sinh thấp và nồng độ kháng thể thấp. Một bệnh nhân được chẩn đoán WAS lúc 2 tháng tuổi và xác định bằng giải trình tự gen, mắc HLH liên quan EBV vào 4 tháng tuổi(26). Bệnh nhân được điều trị theo HLH 94, có đáp ứng một phần và tử vong 1 năm sau do nhiễm nấm tòan thân. Hai là nhóm Bệnh u hạt mãn tính (CGD) cấu thành một số PID do suy giảm phức hợp NADPH oxidase giúp ngăn ngừa đại thực bào sản xuất anion superoxide làm các tế bào giảm khả năng tiêu diệt vi sinh vật dương tính catalase. Bệnh nhân thường nhiễm trùng tái diễn với Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia and các vi khuần dương tính catalase khác cũng như nhiễm nấm như Aspergillus fumigatus(28). Bệnh nhân cũng dễ bị rối loạn chức năng miễn dịch dẫn đến viêm hệ thống và đường tiêu hóa. HLH được báo cáo ở 3 ca CGD liên quan NST giới tính X do đột biến gen CTBB(25). Nhiễm trùng huyết Enterobacter cloacae, Staphylococcus epidermis và viêm phổi do nấm Aspergillus được phân lập ở 2 bệnh nhân đầu tiên, trong khi bệnh nhân thứ 3 có viêm phổi không phân lập được tác nhân. Tất cả bệnh nhân đều đáp ứng với điều trị kháng sinh, IVIg và steroid mà không cần hóa trị hay ghép tủy. 2 trong 3 bệnh nhân phải điều trị dự phòng bằng gamma interferon, có thể là nguyên nhân góp phần vào tiến triển của HLH. Ba là bệnh tự viêm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 91 và rối loạn điều hòa miễn dịch, giảm kháng thể. Trong nhóm này, HLH được báo cáo có ở các bệnh nhân tự viêm như sốt Địa Trung Hải (FMF)(29,36), hội chứng sốt chu kỳ liên quan receptor 1 TNF (TRAPS)(17) và đột biến gen NLRC4 là một phần của phức hợp sinh viêm iflammasome bẩm sinh(6). Thiếu inflammasome thường biểu hiện số lượng và chức năng tế bào T,NK bình thường nên cũng phù hợp với tình trạng ít diễn tiến HLH trong nhóm này. Nhóm rối loạn điều hòa miễn dịch thường biểu hiện gan lách hạch to, giảm các dòng tế bào máu nên cũng trùng với những tiêu chuẩn chẩn đoán HLH nên gây khó khăn trong chẩn đoán. Có hai bệnh nhi được chẩn đoán HLH và hội chứng tăng sinh lympho tự phát (ALPS) do có đột biến gen Fas làm lympho giảm chết theo chương trình. Tuy nhiên, chỉ có một trong hai bệnh nhi đủ 5/8 tiêu chuẩn chẩn đoán HLH gồm lách to, giảm tế bào máu, tăng triglyceride máu, tăng ferritin máu, tăng sCD25 nhưng không kèm theo sốt(30) mà lách to và giảm các dòng tế bào máu cũng có thể là do ALPS nên chẩn đoán HLH cần phải xem lại. Ca còn lại mắc HLH kèm các đặc điểm phù hợp CVID như giảm gammaglobulin máu và kém đáp ứng sau chích ngừa vaccin(20). Ba là nhóm thiếu hụt kháng thể trong đó XLA do khiếm khuyết gen Bruton tyrosine kinase (BTK) làm giảm pre-B thành tế bào B trưởng thành nên không sản xuất globulin miễn dịch(22). Bệnh nhân mắc XLA dễ bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng, chủ yếu là do tác nhân vi khuẩn có vỏ bao. Hai anh em ruột cùng mắc XLA đã diễn tiến HLH kèm nhiễm Adenovirus cách nhau vài ngày. Hoạt động của tế bào NK giảm rõ rệt ờ một bệnh nhi và tử vong sau vài ngày bắt đầu điều trị với HLH 2004(32), bệnh nhi còn lại phục hồi sau khi điều trị với IVIg. Có giả thuyết cho rằng có sự liên quan giữa XLA và HLH là do BTK có vai trò trong điều hòa hoạt hóa receptor Toll like TLR(21) của hệ miễn dịch tự nhiên. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng gồm những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn di truyền hoặc lâm sàng để chẩn đoán PID dựa trên phân loại của Liên Đoàn Thế Giới Các Hội Đồng Chuyên Gia Miễn Dịch về SGMDTP (IUIS 2015)(4) và có biểu hiện các tiêu chuẩn của HLH dựa trên tiêu chuẩn HLH 2004 (Bảng 1). Ở tất cả các bệnh nhân, chúng tôi thu thập dữ liệu về chẩn đoán PID, các tiêu chuẩn chẩn đoán HLH, các yếu tố liên quan về nhiễm trùng, nhiễm siêu vi, bệnh tự miễn, điều trị và kết quả điều trị, có hay không có HLH trước hay sau khi chẩn đoán PID. KẾT QUẢ Mẫu nghiên cứu gồm 6 bệnh nhi (3 bé trai và 3 bé gái) có chẩn đoán PID và đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH theo HLH 2004(16). Tuổi mẫu nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán HLH từ 3 tháng đến 5 tuổi (Bảng 4). Có ba ca mắc HLH trước khi chẩn đoán PID gồm một bé trai 3 tháng tuổi được chẩn đoán SCID (T-B-NK-), không có tuyến ức, thông liên nhĩ; một bé trai 18 tháng tuổi sốt kéo dài, tuyến ức lạc chỗ được chẩn đoán FMF có mang đột biến dị hợp tử c. 329T > C: p. L110P và đột biến đồng hợp tử c.442G > C: p.E148Q trên gen MEFV; bé gái 26 tháng tuổi được chẩn đoán IgGSD (giảm IgG1 và IgG3). 3 ca còn lại mắc HLH ngay hoặc sau khi chẩn đoán PID gồm bé gái 30 tháng tuổi được chẩn đoán GS2 dựa trên lâm sàng có giảm sắc tố da và tóc, giảm bạch cầu hạt mức độ nhẹ kéo dài (1100 – 2000/ µL), nhiều cụm melanin lớn phân bố bất thường dọc thân tóc và giải trình tự gen có đột biến RAB27A p.T75K (c.224 C>A) và p.P126fsX3 (c.377delC) trên gen RAB27A; bé trai 60 tháng tuổi chẩn đoán CHS dựa trên điển hình lâm sàng có giảm sắc tố da và tóc, giảm bạch cầu hạt mức độ nặng kéo dài (220 – 550/µL), nhiều cụm melanin lớn phân bố bất thường dọc thân tóc dưới kính hiển vi quang học nhiều hạt bất thường trong bào tương của bạch cầu đa nhân trung tính trên phết máu ngoại biên, nhiều hạt bất thường trong bào tương của dòng hạt trong tủy; bé trai 49 tháng tuổi được chẩn đoán XLA mang đột biến c.1350_1631del282 trên exon 15 của gen BTK. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 92 Phân tích các tác nhân virus liên quan HLH (Bảng 4), có 4/6 ca có nhiễm virus, trong đó 3/6 ca nhiễm EBV và 2/6 trường hợp nhiễm CMV; đặc biệt ca GS2 nhiễm cả hai loại virus trên và ca CHS vừa nhiễm EBV vừa nhiễm Varicella zoster. Phân tích tình trạng nhiễm trùng cho thấy tất cả các ca đều có tình trạng nhiễm trùng nặng như viêm phổi, viêm ruột, viêm tai giữa, viêm xoang, viêm da. Đặc biệt ca FMF có viêm phổi do Pneumocystic carinii và ca SCID có tình trạng nhiễm nấm tạng ở gan lách, thực quản. Phân tích yếu tố liên quan tự miễn, chỉ có 1 trường hợp IgGSD được chẩn đoán sJIA theo phân loại của ILAR trước khi khởi phát HLH dựa trên tình trạng sốt kéo dài, viêm khớp cổ tay, khuỷu tay và cổ chân trái kéo dài, yếu tố thấp và kháng thể kháng nhân âm tính và tốc độ máu lắng tăng. Phân tích các đặc điểm của bệnh nhân máu theo HLH 2004 (Bảng 5), có 5/6 trường hợp có đầy đủ 5/8 tiêu chuẩn, chỉ có 1 trường hợp đạt 3/8 tiêu chuẩn (sốt kéo dài, ferritin máu tăng và có hiện tượng thực bào trong tủy xương). Đó là trường hợp bé gái 26 tháng tuổi được chẩn đoán sJRA sau khi tầm soát các nguyên nhân sốt kéo dài, tuy không đủ 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004 nhưng có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán MAS theo tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA của EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2). Xét từng đặc điểm theo HLH 2004 thì tất cả trường hợp đều có sốt kéo dài, ferritin máu tăng và có hiện tượng thực bào trong tủy xương, có 4/6 trường hợp có lách to, có 2 trường hợp giảm 3 dòng tế bào máu, 3 trường hợp giảm hai dòng và một trường hợp chỉ giảm dòng hồng cầu; có 5 trường hợp tăng triglyceride máu, có 1 trường hợp giảm fibrinogen máu. Bảng 4: Đặc điểm bệnh nhân có HLH trong bối cảnh kèm theo PID PID (Gen đột biến) Tuổi (Tháng) HLH Trước PID Liên quan nhiễm trùng Tác nhân phân lập Liên quan Virus Liên quan nấm Liên quan miễn dỊch Điều trị IVIG Phòn g ngừa Theo dõi (Tháng) Kết qủa Griscelli (Rab27a) 30 Không NTH Acinobacter SPP EBV, CMV Nấm miệng IVIG + VP16 + GCSF + DEXA Không 19 Tử vong Chediak HIgashi 60 Không VP,VR EBV, VZV IVIG + VP16 + DEXA Không 108 Tử vong Sốt đỊa trung hải (MEFV) 18 Có NTH,VP Pneumocystis Carinii EBV IVIG + DEXA Không 9 Sống XLA (BTK) 49 Không NTH, VP CMV IVIG + DEXA Có 14 Tử vong Giảm Subtype IGG 26 Không NTH, VP, VTG Nấm miệng JIA IVIG + PRED Có 14 Sống SCID (T-B- NK-) 3 Có NTH, VP Nấm Tạng IVIG + DEXA Không 1 Tử vong PID: suy giảm miễn dịch bẩm sinh; NTH: Nhiễm trùng huyếtt; VP: viêm phổi; VR: viêm ruột; VTG: viêm tai giữa; JIA: viêm khớp tự phát thiếu niên; VP16: Etoposide; DEXA: dexamethasone; PRED: prednisolone Bảng 5. Các đặc điểm của bệnh nhân theo HLH 2004 PID Tuổi Sốt Lách Giảm các dòng Tăng triglyceride Fibrinogen Ferritine Hiện tượng thực bào (Gen đột biến) (Tháng) kéo dài To tế bào máu ≥ 265 mg/dl máu ≤ 1,5 g/L máu > 500 ng/dl trong tủy xương GRISCELLI (RAB27A) 30 (+) (+) 3 dòng (+) (-) (+) (+) CHEDIAK HIGASHI 60 (+) (+) 2 dòng (+) (-) (+) (+) SỐT ĐỊA TRUNG HẢI (MEFV) 18 (+) (-) 2 dòng (+) (-) (+) (+) XLA (BTK) 49 (+) (+) 2 dòng (+) (+) (+) (+) GIẢM SUBTYPE IGG 26 (+) (-) 1 dòng (-) (-) (+) (+) SCID (T-B-NK-) 3 (+) (+) 3 dòng (+) (-) (+) (+) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 93 Điều trị và kết quả (Bảng 4): chỉ có bệnh nhi được chẩn đoán MAS sau sJIA kèm theo IgGSD được điều trị steroid đường uống trong 9 tháng, phòng ngừa nhiễm trùng bằng immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIg) mỗi tháng và còn sống sau 14 tháng theo dõi. Năm ca còn lại đều được điều trị theo HLH 2004 với IVIg và dexamethasone với thời gian theo dõi từ 1 tháng cho đến 9 năm. Trong đó, ca FMF đáp ứng hoàn toàn và ngưng thuốc sau giai đoạn tấn công. Bệnh nhi còn được điều trị đặc hiệu với colchicine và còn sống sau 9 tháng theo dõi nhưng còn tiểu máu vi thể, thiếu máu nhẹ kéo dài. Ca XLA không truyền IVIg định kỳ, khởi phát HLH sau viêm phổi, nhiễm trùng huyết và tử vong sau 1 tháng điều trị. Ca SCID (T-B-NK-), không có tuyến ức, thông liên thất được chẩn đoán cùng lúc khởi phát HLH với tình trạng viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm gan lách, thực quản. Bệnh nhân tử vong sau một tháng điều trị tấn công kết hợp kháng sinh phổ rộng. Bệnh nhi GS2 mắc HLH kèm theo EBV được điều trị phối hợp etoposide, G-CSF và tử vong trong giai đoạn tấn công vì nhiễm trùng huyết Acinobacter spp, viêm ruột sau 19 tháng theo dõi. Bệnh nhân CHS có nhiễm EBV, được điều trị phối hợp etoposide và đáp ứng không hoàn toàn sau giai đoạn tấn công, tái hoạt 5 lần trong giai đoạn duy trì, tử vong do suy hô hấp sau viêm phổi nặng, Cushing và tăng huyết áp kéo dài sau 108 tháng theo dõi. BÀN LUẬN Đáp ứng miễn dịch đóng vai trò chống lại các tác nhân gây bệnh như EBV, bệnh tự miễn hay tế bào ung thư nhưng quá trình kết thúc các đáp ứng này nhằm bảo vệ các tế bào và cơ quan khác không bị tổn thương đóng vai trò rất quan trọng. Khiếm khuyết điều hòa miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải là điểm chính yếu thúc đẩy HLH. Trong những năm gần đây, việc xác định nhiều dạng PID liên quan HLH góp phần làm rõ thêm cơ chế bệnh sinh của HLH. Trong nghiên cứu chúng tôi đã mô tả 6 trường hợp với 6 loại PID khác nhau nhưng đều tiến triển HLH hoặc MAS. Nghiên cứu gồm nhóm PID thường được nhắc nhiều liên quan HLH gồm 1 ca CHS, 1 ca GS2 và nhóm PID ít liên quan HLH hơn gồm 1 ca SCID, 1 ca FMF, 1 ca IgGSD, 1 ca XLA nhưng nhóm này ngày càng có nhiều trường hợp được báo cáo có liên quan HLH. Ca SCID (T-B-NK-) diễn tiến HLH rất sớm (3 tháng tuổi) và nặng càng nói lên việc cần tầm soát PID sớm ở bệnh nhân HLH là cần thiết. Các tác nhân viêm nhiễm phù hợp đặc trưng của thể bệnh PID: SCID có nhiễm nấm rất nặng, FMF mắc viêm phổi do vi khuẩn cơ hội do Pneumocystic carinii; tình trạng nhiễm trùng huyết, viêm phổi nặng nổi bật ở nhóm giảm bạch cầu hạt bẩm sinh CHS, GS2 và nhóm giảm immunoglobulin XLA, IgGSD. Tác nhân EBV liên quan nhiều nhất đến HLH cũng có liên quan đến 4/6 ca trong nhóm nghiên cứu. Điều này cho thấy bệnh nhân HLH nguyên phát (CHS, GS2) có thể khởi phát hiện tượng thực bào sau nhiễm trùng, nhiễm virus tương tự như nhóm HLH thứ phát, đặc biệt là khi có kèm theo PID và chỉ khác nhau về mặt quản lý và tiên lượng. Nhóm HLH nguyên phát kém đáp ứng điều trị và tỷ lệ tử vong cao nếu không được ghép tủy sớm. Tương ứng với trong nghiên cứu của chúng tôi, cả hai bệnh nhân đều đáp ứng kém với phác đồ HLH 2004 (kết hợp GCSF ở bệnh nhân GS2) và đều tái hoạt nhiều lần và tử vong sau đó. Ở nhóm PID liên quan giảm immunoglobulin hoặc giảm subtype IgG, việc tuân thủ điều trị IVIg dự phòng đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa nhiễm khuẩn nặng nên cũng tránh được việc đưa đến HLH. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ca XLA không tái khám để truyền IVIg dự phòng nên khi viêm phổi, nhiễm trùng huyết đã nhanh chóng diễn tiến HLH và tử vong sớm sau đó. Ngược lại, ca IgGSD được truyền IVIg định kỳ sau khi có chẩn đoán nên giảm tần suất và mức độ nhiễm trùng, còn sống sau 14 tháng theo dõi. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 94 Nhóm bệnh tự viêm do bất thường inflammasome thường biểu hiện số lượng và chức năng tế bào T, NK bình thường nên cũng phù hợp với tình trạng ít diễn tiến HLH và nếu có cũng đáp ứng tốt với điều trị. Trong nghiên cứu, bệnh nhân FMF mắc HLH cũng đáp ứng hoàn toàn sau 8 tuần tấn công theo HLH 2004 nhưng bệnh nền FMF vẫn chưa khống chế được với đơn trị liệu bằng colchicine, vẫn còn biến chứng thiếu máu và thận do hiện tượng tự viêm gây ra. KẾT LUẬN Rõ ràng, bệnh nhân PID tăng nguy cơ diễn tiến HLH và HLH không chỉ giới hạn ở các dạng PID mang đột biến đã biết trước đây mà ngày càng xuất hiện nhiều ở các dạng PID khác nên cần phải chú ý tầm soát PID sớm ở các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ, bao gồm bệnh nhân mắc HLH. Làm được điều này giúp cải thiện tỷ lệ sống và chất lượng sống của bệnh nhân, cũng như góp phần hiểu rõ hơn sinh bệnh học và mối liên quan giữa PID và HLH. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arico M, Bettinelli A. (1999). Hemophagocytic lymphohistiocytosis in a patient with deletion of 22q11.2, American Journal of Medical Genetics. 87(4): pp 329–330. 2. Arico M, Imashuku S. (2001). Hemophagocytic lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the X linked lymphoproliferative disease gene. Blood. Vol. 97, issue 4, pp 1131–1133. 3. Blume RS, Wolff SM. (1972). The Chediak–Higashi syndrome: studies in four patients and a review of the literature, Medicine (Baltimore). Vol 51, Issue 4, pp 247–280. 4. Bousfiha A, Jeddane L. (2015). The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology. Vol.35, Issue 8, pp 727-738. 5. Buchbinder D, Nugent DJ (2014). Wiskott–Aldrich syndrome: diagnosis, current management, and emerging treatments. Application of Clinical Genetics. 7: 55–66. 6. Canna SW, de Jesus AA (2014). An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome. Natural Genetic. Vol.46, Issue 10, pp 1140 - 1146. 7. Clark R, Stinchcombe JC (2003). Adaptor protein 3-dependent microtubule-mediated movement of lytic granules to the immunological synapse, Natural Immunology. Vol.103, Issue 4, pp 1244–1252. 8. Coffey AJ, Brooksbank RA. (1998). Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2 domain encoding gene, Natural Genetic.Vol. 20, Issue 2, pp 129 – 135. 9. Davies EG. (2013). Immunodeficiency in DiGeorge syndrome and options for treating cases with complete athymia, Front Immunol. 4: 322. 10. Dell'Angelica EC, Shotelersuk V (1999). Altered trafficking of lysosomal proteins in Hermansky–Pudlak syndrome due to mutations in the beta 3A subunit of the AP-3 adaptor. Molecular Cell. Vol.3, Issue 1, pp 11 – 21. 11. Dotta L, Parolini S. (2013). Clinical, laboratory and molecular signs of immunodeficiency in patients with partial oculocutaneous albinism. Orphanet Journal of Rare Diseases. Vol. 8, Issue 168. 12. Feldmann J, Callebaut I (2003). Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. Vol. 115, Issue 4, pp 461–473. 13. Grunebaum E, Cohen A. (2013). Recent advances in understanding and managing adenosine deaminase and purine nucleoside phosphorylase deficiencies. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. Vol. 13, Issue 6, pp 630 – 638. 14. Grunebaum E, Zhang J (2000). Haemophagocytic lymphohistiocytosis in X-linked severe combined immunodeficiency, British Journal Haematology. Vol. 108, Issue 4, pp 834 – 837. 15. Henter JI, Elinder G. (1991). Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society, Semin. Oncology. Vol. 18, Issue 1, pp 29– 33. 16. Henter JI, Horne A, Arico M (2007). HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelinesfor hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric Blood Cancer. Vol 48, Issue 2, pp 124-131. 17. Horneff G, Rhouma A (2013). Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of tumour necrosis factor receptor 1- associated periodic syndrome (TRAPS). Clinical and Experimental Rheumatology.Vol. 31, Issue 3, Suppl 77, pp 99-102. 18. Jessen B, Bode SF (2013). The risk of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Hermansky–Pudlak syndrome type 2, Blood. Vol.121, issue 15, pp 2943 – 2951. 19. Kenneth MK, Linghu B. (2014). Whole-exome sequencing reveals overlap between macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis & Rheumatology. Vol. 66, Issue 12, pp 3486 -95. 20. Kuijpers TW, Baars PA. (2011). Common variable immunodeficiency and hemophagocytic features associated with a FAS gene mutation. Journal of Allergy and Clinical Immunology. Vol.127, Issue 6, pp 1411- 1424. 21. Lougaris V, Baronio M (2014). Bruton tyrosine kinase mediates TLR9-dependent human dendritic cell activation. Journal of Allergy and Clinical Immunology. Vol.133, Issue 6, pp 1644- 1650. 22. Maas A, Hendriks RW (2001). Role of Bruton's tyrosine kinase in B cell development. Clinical & Developmental Immunology. Vol. 8, Issue 3 – 4, pp 171–181. 23. Matalon O, Reicher B (2013). Wiskott–Aldrich syndrome protein-dynamic regulation of actin homeostasis: from activation through function and signal termination in T lymphocytes. Immunological Reviews. Vol. 256, Issue 1, pp 10 – 29. 24. Nagle DL, Karim MA (1996). Identification and mutationanalysis of the complete gene for Chediak–Higashi syndrome. Nature Genetics. Vol 13, Issue 3, pp 307 -311. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 95 25. Parekh C, Hofstra T. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children with chronic granulomatous disease, Pediatric Blood & Cancer. Vol. 56, Issue 3, pp 460- 462. 26. Pasic S, Micic D (2003). Epstein–Barr virusassociated haemophagocytic lymphohistiocytosis in Wiskott– Aldrich syndrome, Acta Paediatrica. Vol. 92, Issue 7, pp 859–861. 27. Ravelli A, Minoia F. (2016). Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 75:481-489. 28. Roos D, Boer M. (2014). Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease. Clinical And Experimental Immunology. Vol. 175, Issue 2, pp 139 – 149. 29. Rossi-Semerano L, Hermeziu B. (2011). Macrophage activation syndrome revealing familial Mediterranean fever. Arthritis Care & Research (Hoboken).Vol.63, Issue 5, pp 780-783. 30. Rudman Spergel A, Walkovich K (2013). Autoimmune lymphoproliferative syndrome misdiagnosed as hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatrics. Vol.132, Issue 5, pp 1440 - 1444. 31. Salzer E, Daschkey S. (2013). Combined immunodeficiency with life-threatening EBV-associated lymphoproliferative disorder in patients lacking functional CD27. Haematologica. Vol. 98, Issue 3, pp 473 – 478. 32. Schultz KA, Neglia JP (2008). Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in two brothers with X-linked agammaglobulinemia, Pediatric Blood Cancer. Vol. 51, Issue 2, pp 293- 295. 33. Sugita M, Cao X (2002). Failure of trafficking and antigen presentation by CD1 in AP-3-deficient cells. Immunity. Vol. 16, Issue 5, pp 697-706. 34. Suzuki N, Morimoto A. (2009). HLH/ LCH committee of the Japanese Society of Pediatric Hematology. Characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates: a nationwide survey in Japan, Journal of Pediatrics. Vol.155, Issue 2, pp 235 – 238. 35. Touraine RL, Pondarre C. (1999). Hemophagocytic lymphohistiocytosis and del 22q11 [abstract], Genetic counseling. 10: 114–115. 36. Uslu N, Demir H (2010). Hemophagocytic syndrome in a child with severe Crohn's disease and familial Mediterranean fever. Journal of Crohn's and Colitis.Vol.4, Issue 3, pp 341-344. 37. Voss SD, Hong R. (1994). Severe combined immunodeficiency, interleukin-2 (IL-2), and the IL-2 receptor: experiments of nature continue to point the way. Blood. Vol. 83, Issue 3, pp 626–635. 38. Wakefield R, McClean P (2001). Fatal haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) associated with measles infection and purine nucleoside phosphorylase deficiency. British Journal of Haematology. Vol.113, Supp. 1, pp 43. 39. Xu XJ, Tang YM (2012). Diagnostic accuracy of a specific cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. Journal Pediatric. Vol.160, issue 6, pp 984 – 990. Ngày nhận bài báo: 14/06/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018