Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân vảy nến mủ tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 45 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VẢY NẾN MỦ TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Phạm Thị Kim Ngọc*, Lê Thái Vân Thanh*, Văn Thế Trung* TÓM TẮT Mở đầu: Vảy nến mủ (VNM) có biểu hiện lâm sàng đa dạng, thương tổn da có thể khu trú hoặc toàn thân. Trong một số trường hợp có rối loạn tổng quát. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân vảy nến mủ tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca trong khoảng thời gian từ 10/2017 – 04/2018. Chẩn đoán dựa vào lâm sàng và xét nghiệm mô học khi cần thiết. Thực hiện các xét nghiệm công thức máu, ion đồ máu, men gan, tốc độ lắng máu. Kết quả nghiên cứu: Có35 ca VNM được nghiên cứu, bao gồm 31 ca (88,6%) VNM toàn thân và 4 ca (11,4%) VNM khu trú.Tuổi trung bình là 38,4 ± 19,2. Tỷ lệ nữ/nam là 2/1. Các yếu tố thúc đẩy thường gặp là thuốc đông y không rõ nguồn gốc, nhiễm trùng, corticosteroid. Tỷ lệ bệnh nhân có sốt, chán ăn, mệt mỏi, tăng bạch cầu, tăng tốc độ lắng máu cao hơn ở nhóm VNM toàn thân so với nhóm VNM khu trú. Ngoài ra, tình trạng có thương tổn vảy nến mảng cũng liên quan với đỏ da toàn thân, tổn thương móng, lưỡi bản đồ. Kết luận: VNM biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng đa dạng và khác nhau giữa các thể bệnh. Biểu hiện tổng quát thường gặp hơn ở thể VNM toàn thân. Ngoài ra, có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng giữa 2 nhóm bệnh nhân vảy nến mủ có hoặc không có vảy nến mảng, gợi ý rằng có sự khác biệt trong cơ chế bệnh sinh của 2 thể bệnh này. Từ khóa: vảy nến, vảy nến mủ ABSTRACT CLINICAL AND PARACLINICAL CHARACTERICTICS OF PUSTULAR PSORIATIC PATIENTS AT HCMC HOSPITAL OF DERMATO-VENEROLOGY Pham Thi Kim Ngoc, Le Thai Van Thanh, Van The Trung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 45-49 Background: Pustular psoriasis (PP) has diverse clinical manifestations, including localized and generalized types. Patients may have systemic disorders in certain cases. Objective: To investigate clinical and laboratory characteristics of pustular psoriatic patients at HCMC Hospital of Dermato-Venerology. Method: Case series of pustular psoriatic patients, from 10/2017 to 04/2018. Diagnosis was mainly based on clinical features. Histopathology examination was done if needed. Patients’ blood samples were also collected and subjected for cell blood count, erythrocyte sedimentation rate (ESR), liver enzymes, albumin and electrolyte plane tests. Results: A total of 35 patients were included in this study, of whom 88.6% were generalized type (31 cases) and 11.4% (4 cases) were localized type. The mean age of patients was 38.4 ± 19.2 years old and the female/male ratio was 2/1. Some stimulating factors were identified as infections, traditional herbal medicine of unknown origin, corticosteroid. A proportion of generalized pustular psoriatic patients manifesting fever fatigued, appetite * Bộ môn Da liễu- Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Văn Thế Trung ĐT: 0908282705 Email: trungvan@ump.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 46 loss, leukocytosis and elevated ESR was higher than that of localized patients. Moreover, there were associations between plaque psoriatic condition and erythroderma, psoriatic nail lesions and geographic tongue. Conclusions: PP manifested various clinical and laboratory features which were different in types of disease. Systemic manifestations were found predominantly in generalized pustular psoriatic patients. Interestingly, we found that the clinical characteristics of pustular psoriatic patients with or without plaque psoriatic lesions were significantly different, suggested the pathogenesis pathway could be different according to the subtypes of pustular psoriatic. Keywords: psoriasis, pustular psoriasis ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến mủ được xem là một thể lâm sàng ít gặp của bệnh vảy nến, với bệnh cảnh lâm sàng khá đa dạng, từ các thể vảy nến mủ khu trú tới các thể vảy nến mủ toàn thân. Trong khi các thể vảy nến mủ khu trú có diễn tiến mạn tính, vảy nến mủ toàn thân biểu hiện thành những đợt phát ban mụn mủ cấp tính kèm triệu chứng hệ thống, thậm chí có thể xuất hiện biến chứng nặng và tử vong. Bệnh vảy nến mủ cũng có xu hướng tái đi tái lại nhiều lần, ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Tại Việt Nam, tuy chưa có thống kê về tần suất bệnh trong dân số, nhưng vảy nến mủ không phải bệnh hiếm gặp ở bệnh viện chuyên khoa như Bệnh viện Da liễu TP. Hồ Chí Minh. Theo tra cứu của chúng tôi, tại Việt Nam, cho đến hiện nay có rất ít nghiên cứu về vảy nến mủ, vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm sẽ cung cấp các dữ liệu khoa học về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh vảy nến mủ. Mục tiêu Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân vảy nến mủ tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân vảy nến mủ điều trị ở Bệnh viện Da Liễu TPHCM từ tháng 10/2017 đến tháng 6/2018. Tiêu chuẩn nhận vào Bệnh nhân được chẩn đoán vảy nến mủvào đặc điểm lâm sàng điển hình. Thực hiện xét nghiệm mô học trong những trường hợp không rõ. Bệnh nhân hoặc phụ huynh bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân người nước ngoài, lai chủng tộc 3 thế hệ. Tiến hành nghiên cứu Bệnh nhân được khám lâm sàng, thu thập dữ liệu về hành chính, tiền sử, yếu tố khởi phát, triệu chứng tổng quát như nhiệt độ, tổng trạng, Khám da cẩn thận để phát hiện các triệu chứng điển hình của vảy nến mủ như là những mụn mủ nông trên nền hồng ban, kích thước nhỏ, đỉnh phẳng, ngoài nang lông, màu trắng đục, tập trung thành từng đám, có thể tạo hồ mủ. Có thể kèm thương tổn vảy nến mảng, tổn thương móng kiểu tăng sừng dưới móng, rỗ móng, vết dầu loang. Biểu hiện mô học là mụn mủ xốp bào Kogoj trong lớp thượng bì, có thể có mào thượng bì kéo dài, tăng gai, tăng sừng. Không có hình ảnh hoại tử thượng bì, viêm mạch. Thể lâm sàng được chẩn đoán dựa vào các đặc điểm như sau: Vảy nến mủ toàn thân khi thương tổn lan tỏa toàn thân, có thể kèm triệu chứng tổng quát như sốt cao, mệt mỏi, chán ăn Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân khi thương tổn khu trú ở lòng bàn tay, bàn chân kéo dài trên 3 tháng. Vảy nến mủ đầu chi khi thương tổn khu trú Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 47 ở đơn vị móng, kéo dài trên 3 tháng. Các xét nghiệm được thực hiện gồm tổng phân tích tế bào máu, tốc độ lắng máu, nồng độ men gan, albumin máu, ion đồ máu. Xử lý số liệu Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê STATA 14.0. So sánh các tỉ lệ phần trăm bằng phép kiểm Fisher. Giá trị p <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Y đức Nghiên cứu có sự đồng thuận của bệnh nhân và được thông qua Hội đồng Y đức của Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được tiến hành trên 35 bệnh nhân vảy nến mủ. Tuổi trung bình là 38,4 ± 19,2, nữ chiếm tỉ lệ nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ/nam khoảng 2/1. Tuổi khởi phát bệnh có trung vị là 26 tuổi. Về tiền căn gia đình, có 6 trường hợp bệnh nhân có người thân trực hệ trong vòng 3 thế hệ bị vảy nến mảng, chiếm tỉ lệ 17,1%. Trong khi đó, chỉ có 1 trường hợp có tiền căn gia đình vảy nến mủ. Tỉ lệ các thể lâm sàng được trình bày trong Bảng 1. Bảng 1: Thể lâm sàng Thể lâm sàng Tần số (N=35) Tỉ lệ (%) Vảy nến mủ toàn thân 31 88,6 Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân 1 2,9 Vảy nến mủ đầu chi 3 8,5 Một số yếu tố liên quan đến đợt bệnh được trình bày trong Bảng 2. Bảng 2: Yếu tố thúc đẩy bệnh Yếu tố thúc đẩy Tần số (N=35) Tỉ lệ (%) Nhiễm trùng 4 11,4 Corticosteroid tại chỗ 1 2,9 Thuốc Đông y không rõ nguồn gốc 5 14,3 Thuốc khác 2 5,7 Căng thẳng tâm lý 1 2,9 Thai kỳ 3 8,6 Không rõ 19 54,2 Chúng tôi tiến hành mô tả và so sánh các đặc điểm lâm sàng của 2 nhóm vảy nến mủ toàn thân và vảy nến mủ khu trú. Sốt hoặc các triệu chứng toàn thân khác như mệt mỏi, chán ăn được ghi nhận ở hơn khoảng 2/3 bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân, nhưng không ghi nhận ở bệnh nhân vảy nến mủ khu trú, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. Các đặc điểm lâm sàng khác được mô tả trong Bảng 3. Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng của 2 thể lâm sàng vảy nến mủ Đặc điểm VNM toàn thân VNM khu trú Chỉ số p * Sốt 16 (51,6%) 0 (0%) 0,109 TC toàn thân khác 17 (54,8%) 0 (0%) 0,104 Sốt hoặc TCTT khác 21 (67,7) 0(0%) 0,019 Vảy nến mảng 12 (38,7%) 0 (0%) 0,275 Vảy nến khớp 1 (3,2%) 0 (0%) 1,000 Đỏ da toàn thân 5 (16,1%) 0 (0%) 1,000 Tổn thương móng** 10 (32,3%) 0 (0%) 0,303 Lưỡi bản đổ 13 (41,9%) 2 (50%) 1,000 * Phép kiểm Fisher ** Tổn thương móng bao gồm tăng sừng dưới móng, rỗ móng, vết dầu loang Về các thay đổi trên cận lâm sàng, tỉ lệ bệnh nhân có tăng bạch cầu máu và tốc độ lắng máu cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm vảy nến mủ toàn thân so với nhóm vảy nến mủ khu trú(Bảng 4). Bảng 4: Đặc điểm cận lâm sàng của 2 thể lâm sàng vảy nến mủ Đặc điểm VNM toàn thân VNM khu trú Chỉ số p * Bạch cầu tăng 21 (67,7%) 0 (0%) 0,019 ESR giờ 1 tăng 31 (100%) 0 (0%) <0,001 ESR giờ 2 tăng 31 (100%) 0 (0%) <0,001 ALT tăng 8 (25,8%) 0 (0%) 0,553 AST tăng 5 (16,1%) 0 (0%) 1,000 Albumin giảm 12 (38,7%) 0 (0%) 0,275 Canxi giảm 14 (45,1%) 3 (75%) 0,338 * Phép kiểm Fisher VNM: vảy nến mủ; ESR: Tốc độ lắng máu; AST:aspartate transaminase; ALT:alaninetransaminase Chúng tôi cũng tiến hành so sánh các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân vảy nến mủ có và không có thương tổn vảy nến mảng. Kết quả cho thấy, bệnh nhân vảy nến mủ có kèm vảy nến mảng thì tỉ lệ bị đỏ da Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 48 toàn thân và các tổn thương móng cao hơn ở nhóm bệnh nhân không có thương tổn vảy nến mảng. Ngược lại, tỉ lệ bệnh nhân có thương tổn lưỡi bản đồ cao hơn ở nhóm bệnh nhân không có thương tổn vảy nến mảng so với nhóm bệnh nhân có thương tổn này (Bảng 5). Bảng 5: Mối liên quan giữa đặc điểm có tổn thương vảy nến mảng với các yếu tố khác Đặc điểm Có vảy nến mảng Không có vảy nến mảng Chỉ số p * Sốt 3 (25%) 13 (56,5%) 0,152 Triệu chứng toàn thân khác 6 (50%) 11 (47,8%) 1,000 Đỏ da toàn thân 4 (33,3%) 1 (4,4%) 0,038 Tổn thương móng 9 (75%) 1 (4,4%) <0,001 Lưỡi bản đồ 0 (0%) 15 (65,2%) <0,001 Bạch cầu tăng 7 (58,3%) 14 (60,8%) 1,000 Tốc độ lắng máu tăng 12 (100%) 19 (82,6%) 0,275 ALT tăng 2 (16,7%) 6 (26,1%) 0,685 AST tăng 0 (0%) 3 (13%) 0,536 Albumin giảm 3 (25%) 9 (39,1%) 0,476 Canxi giảm 6 (50%) 11 (47,8%) 1,000 * Phép kiểm Fisher, AST: aspartate transaminase; ALT: alanine transaminase BÀN LUẬN Các đặc điểm về dịch tễ của bệnh nhân vảy nến mủ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới, ngoại trừ tuổi khởi phát bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi trẻ hơn(1,2,3). Về tiền căn gia đình, chỉ có một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân vảy nến mủ có người thân trong gia đình bị vảy nến mủ hoặc vảy nến mảng. Điều này cũng tương tự như trong các y văn thế giới(2,5). Vảy nến mủ là bệnh lý có xu hướng mạn tính, tái đi tái lại và nhiều tác giả cho rằng có liên quan yếu tố khởi phát. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ghi nhận một số yếu tố nghi ngờ có liên quan tới đợt bệnh như sử dụng thuốc đông y không rõ nguồn gốc, nhiễm trùng, corticosteroid. Các yếu tố này cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu của các tác giả Siew Eng Choon, Hyun JIN(3,5). Tuy nhiên, việc xác định yếu tố khởi phát chỉ được tiến hành qua hỏi bệnh, một số ít qua tra cứu hồ sơ y khoa, do vậy, đa số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi không xác định được chính xác yếu tố khởi phát bệnh. Đây là nhược điểm chung của việc quản lý hồ sơ y khoa tại Việt Nam. Qua thăm khám, chúng tôi ghi nhận các triệu chứng sốt, mệt mỏi, chán ăn ở 67,7% bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân, trong khi đó không có bệnh nhân nào ở nhóm vảy nến mủ khu trú biểu hiện các triệu chứng này. Sự khác biệt này khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,109; Bảng 3). Điều này cho thấy bệnh nhân thể vảy nến mủ toàn thân, đáp ứng viêm không chỉ lan tỏa ở da mà còn ảnh hưởng về mặt lâm sàng lên sức khỏe tổng quát. Để khẳng định thêm điều này, chúng tôi đã thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng. Kết quả cho thấy đa số bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân có bạch cầu máu tăng và tốc độ lắng máu tăng. Trong khi đó, đặc điểm này không được ghi nhận ở các bệnh nhân vảy nến mủ khu trú. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (Bảng 5). Một số đặc điểm khác về lâm sàng và cận lâm sàng dù không có ý nghĩa thống kê nhưng có khuynh hướng thường gặp hơn ở nhóm vảy nến mủ toàn thân hơn so với nhóm vảy nến mủ khu trú, chẳng hạn như như thương tổn vảy nến mảng, vảy nến khớp, đỏ da toàn thân, tổn thương móng, tăng men gan, giảm albumin máu, giảm canxi máu. Các đặc điểm này cũng được ghi nhận ở các bệnh nhân vảy nến mủ trong y văn(4,5,8). Từ những phát hiện trên, nghiên cứu khẳng định trong thể bệnh vảy nến mủ toàn thân, phản ứng viêm mang tính hệ thống được biểu hiện qua lâm sàng và cận lâm sàng. Phát hiện này cũng phù hợp với các nghiên cứu khác. Về cơ chế bệnh sinh của vảy nến mủ ảnh hưởng lên toàn thân còn nhiều điều chưa rõ. Tình trạng tăng men gan được một số tác giả cho là biểu hiện của tình trạng viêm đường mật thấm nhập bạch cầu đa nhân trung tính, và đây có thể được xem là một biểu hiện ngoài biểu hiện tại da của bệnh vảy nến mủ toàn thân(10). Tình trạng giảm albumin máu được cho là do tình trạng tróc vảy Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 49 da diện rộng sau khi mụn mủ khô và ăn uống kém trong quá trình bị bệnh(3). Giảm canxi máu được ghi nhận ở cả 2 nhóm bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân và khu trú. Tình trạng giảm canxi máu ở bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân được cho là thứ phát do tình trạng giảm albumin máu và rối loạn hấp thu. Tuy nhiên một số báo cáo ca gần đây ghi nhận bệnh vảy nến mủ toàn thân khởi phát do tình trạng giảm canxi máu ở các bệnh nhân suy tuyến cận giáp sau khi được phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp. Ở các bệnh nhân này thì nồng độ albumin máu bình thường. Do đó, hiện nay vai trò của canxi trong bệnh vảy nến mủ chưa được xác định rõ, và cần có những nghiên cứu tiếp theo để đánh giá chính xác tình trạng này(6). Y văn hiện nay vẫn cho cho rằng vảy nến mủ là một thể lâm sàng của bệnh vảy nến. Tuy nhiên, các nghiên cứu sinh học phân tử gần đây cho rằng vảy nến mủ là một bệnh da khác có tính chất di truyền(7,8,9). Nghiên cứu của tác giả K.Sugiura xác định đột biến gen IL36RN ở 9/11 bệnh nhân vảy nến mủ đơn thuần, song chỉ xác định được đột biến gen này ở 2/20 bệnh nhân vảy nến mủ có kèm vảy nến mảng thông thường. Tác giả cho rằng vảy nến mủ đơn thuần là bệnh lý di truyền liên quan tới đột biến gen IL36RN. Kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về một số đặc điểm lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân có kèm vảy nến mảng hoặc không. Cụ thể, bệnh nhân vảy nển mủ mà có kèm vảy nến mảng thì có tỉ lệ bị đỏ da toàn thân và các tổn thương móng cao hơn các bệnh nhân không có tổn thương vảy nến mảng. Ngược lại, những bệnh nhân vảy nến mủ mà không có vảy nến mảng thì có tổn thương lưỡi bản đồ nhiều hơn các bệnh nhân vảy nến mủ không có vảy nến mảng (Bảng 5). Sự khác biệt này phù hợp với giả thuyết vảy nến mủ đơn thuần và vảy nến mủ trên bệnh nhân vảy nến mảng có thể là 2 thể bệnh khác nhau. Chúng tôi sẽ thực hiện nghiên cứu về đột biến gen để góp phần tìm hiểu nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh phức tạp của bệnh vảy nến mủ. KẾT LUẬN Vảy nến mủ có biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng đa dạng và khác nhau giữa các thể bệnh. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàngtổng quát thường gặp hơn ở thể vảy nến mủ toàn thân. Ngoài ra, có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng giữa 2 nhóm bệnh nhân vảy nến mủ có hoặc không có vảy nến mảng, gợi ý đây có thể là 2 thể bệnh khác nhau. Chúng tôi kiến nghị cần có cách tiếp cận và xử trí đặc hiệu cho từng thể bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baker H, Ryan TJ (1968). Generalized pustular psoriasis: a clinical and epidemiologicai. study of 104 cases. British Journal of Dermatology, 80 (12):pp.771-793. 2. Borges Costa J, Silva R, Goncalves L et al (2011). Clinical and laboratory features in acute generalized pustular psoriasis: a retrospective study of 34 patients. Am J Clin Dermatol, 12(4):pp.271-276. 3. Choon SE, Lai NM, Mohammad NA et al (2014). Clinical profile, morbidity, and outcome of adult-onset generalized pustular psoriasis: analysis of 102 cases seen in a tertiary hospital in Johor. Malaysia.Int J Dermatol, 53 (6):pp.676-684. 4. Dawson TAJ (1974). Tongue lesions in generalized pustular psoriasis. British Journal of Dermatology, 91(4):pp.419-424. 5. Jin H, Cho HH, Kim WJ et al (2015). Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea. J Dermatol, 42(7):pp.674-678. 6. Knuever J, TantchevaPoor I (2017). Generalized pustular psoriasis: A possible association with severe hypocalcaemia due to primary hypoparathyroidism. The Journal of Dermatology, 44(12):pp.1416-1417. 7. Li X, Chen M, Fu X et al (2014). Mutation analysis of the IL36RN gene in Chinese patients with generalized pustular psoriasis with/without psoriasis vulgaris. J Dermatol Sci, 76(2):pp.132-138. 8. Liang J, Huang P, Li H et al (2017). Mutations in IL36RN are associated with geographic tongue. Human genetics, 136(2):pp.241-252. 9. Sugiura K, Takemoto A, Yamaguchi M et al (2013). The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist. J Invest Dermatol, 133(11):pp.2514-2521. 10. Viguier M, Allez M, Zagdanski AM et al (2004). High frequency of cholestasis in generalized pustular psoriasis: Evidence for neutrophilic involvement of the biliary tract. Hepatology, 40(2):pp.452-458. Ngày nhận bài báo: 8/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019