Đặc điểm lâm sàng của dị ứng allopurinol trên bệnh nhân gout

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 85 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA DỊ ỨNG ALLOPURINOL TRÊN BỆNH NHÂN GOUT Đỗ Duy Anh*, Mai Phương Thảo** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Gout là một trong những bệnh lý viêm khớp phổ biến nhất. Allopurinol là thuốc điều trị gout đầu tay, đồng thời là tác nhân gây dị ứng nặng hàng đầu. Nhiều yếu tố nguy cơ đã được báo cáo trong y văn, nhưng hiện chưa có nghiên cứu khảo sát các đặc điểm lâm sàng của tình trạng này trên đối tượng người Việt Nam mắc bệnh gout. Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân gout bị dị ứng với allopurinol. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả loạt ca tiến cứu được tiến hành trên 161 bệnh nhân gout, gồm 10 trường hợp dị ứng nặng, 23 trường hợp dị ứng nhẹ và 128 trường hợp dung nạp với allopurinol. Các thông tin về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và kết cục được thu thập và phân tích. Kết quả: Dị ứng allopurinol thường khởi phát muộn sau 7 ngày và trong vòng 60 ngày đầu tiên sau tiếp xúc. Các yếu tố liên quan với dị ứng nặng gồm giới nữ, suy giảm chức năng thận, dùng liều cao ngay từ đầu và dùng chung với thuốc lợi tiểu. Nhóm dị ứng nhẹ có biểu hiện thoáng qua và hồi phục hoàn toàn. Nhóm dị ứng nặng có thời gian điều trị kéo dài, tổn thương da nặng nề, bất thường trên xét nghiệm, 50% bị di chứng sau hồi phục và tỷ lệ tử vong là 20%. Kết luận: Nghiên cứu khẳng định các yếu tố nguy cơ của dị ứng nặng do allopurinol trên đối tượng người Việt Nam mắc bệnh gout, cũng như sự khác biệt rõ rệt về biểu hiện và dự hậu lâm sàng giữa dị ứng nhẹ và dị ứng nặng do thuốc này gây ra. Từ khóa: allopurinol, gout, phản ứng da, dị ứng thuốc ABSTRACT CLINICAL FEATURES OF ALLOPURINOL-INDUCED SKIN REACTIONS IN VIETNAMESE GOUT PATIENTS Đo Duy Anh, Mai Phuong Thao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 85-90 Background: Gout is one of the most popular inflammatory arthritis. Allopurinol is the mainstay drugs in chronic gout management, otherwise the leading cause of severe cutaneous adverse drug reactions (SCAR). Many risk factors for this condition have been identified. However, no clinical features investigation has been conducted in Vietnamese gout patients. Objectives: This study aimed to demonstrate the clinical manifestations, treatments and outcome of gout patients with skin reactions to allopurinol. Materials and methods: We prospectively enrolled and examined 161 gout patients included 10 SCARs, 23 mild skin reactions and 128 allopurinol-tolerant controls. Demographic data, drug usage, clinical presentations, laboratory findings, treatment and outcome were analyzed. Results: A majority of skin reactions manifested within 60 days, but no sooner than 7 days after exposure. Factors associated with SCAR included female, renal insufficiency, initiated with high dosage and concomitant *Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh-Miễn Dịch Học, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, **Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Thành phố ồ Chí Minh; Tác giả liên lạc: TS.BS. Mai Phương Thảo ĐT: 0918329999 Email: drmaithao@ump.edu.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 86 diuretic use. All the mild cases experienced transient skin rash and full recovery, whereas SCAR patients had prolonged hospitalization, severe skin lesions, critical laboratory abnormalities, increased risk of complication after recovery (50%) and high mortality rate (20%). Conclusion: This study confirmed several risk factors for allopurinol-induced SCAR in Vietnamese gout population, along with significant difference in clinical presentations and outcome between mild skin reactions and SCAR due to this agent. Keywords: allopurinol, gout, skin reaction, drug hypersensitivity, SCAR ĐẶT VẤN ĐỀ Gout là dạng viêm khớp phổ biến nhất và đang có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia trên thế giới(10). Allopurinol đã được sử dụng hơn 50 năm qua và hiện vẫn là thuốc hạ acid uric máu phổ biến nhất trong điều trị gout nhờ những ưu điểm về hiệu quả và giá thành(8). Mặc dù dung nạp khá tốt, allopurinol vẫn gây phản ứng dị ứng trên khoảng 2 - 6% người dùng(9,21), đồng thời là tác nhân hàng đầu gây dị ứng nặng(2,7). Dị ứng nhẹ và dị ứng nặng do allopurinol là hai tập hợp bệnh lý có biểu hiện lâm sàng và dự hậu khác biệt. Tổn thương da trong dị ứng nhẹ xuất hiện ít, biến mất nhanh chóng sau khi ngưng thuốc và không kèm triệu chứng toàn thân. Dị ứng nặng do allopurinol có tần suất thay đổi từ 0,01% đến 0,2%, có tổn thương da nặng nề kèm triệu chứng toàn thân như sốt và tổn thương gan thận, gây các biến chứng nghiêm trọng như nhiễm trùng huyết, suy đa cơ quan và rối loạn đông máu, với tỷ lệ tử vong từ 10% đến 32%(12,14,18). Phản ứng quá mẫn muộn thông qua tế bào lympho CD8+ giữ vai trò chủ chốt trong cơ chế bệnh sinh. Nồng độ thuốc trong máu và thụ thể miễn dịch trên màng bạch cầu là hai yếu tố quan trọng quyết định sự tương tác giữa phân tử thuốc và hệ miễn dịch của cơ thể(22). Những yếu tố được ghi nhận có liên quan với dị ứng nặng do allopurinol bao gồm biến thể HLA, giới tính nữ và các yếu tố dược động học như liều dùng, chức năng thận và tương tác với thuốc lợi tiểu(3,4,15,17). Cho đến nay, chưa có phương pháp điều trị hiệu quả đối với tình trạng dị ứng thuốc nói chung và dị ứng allopurinol nói riêng. Nhanh chóng cắt đứt sự tiếp xúc với thuốc có thể cải thiện đáng kể tiên lượng, nhưng đặc tính khởi phát muộn sau nhiều ngày gây khó khăn trong việc phát hiện sớm và xác định đúng tác nhân gây dị ứng(6). Tại Việt Nam, mặc dù gout là bệnh lý viêm khớp phổ biến và allopurinol được chỉ định rất rộng rãi, nhưng chưa có nhiều báo cáo về tình trạng dị ứng với thuốc này, đặc biệt là dị ứng nhẹ. Mặt khác, chưa có nghiên cứu tập trung trên đối tượng bệnh nhân được chẩn đoán gout, vốn có thể mang những đặc điểm khác biệt so với người dùng allopurinol nói chung. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng và thiết kế nghiên cứu Chúng tôi tiến hành nghiên cứu mô tả cắt ngang trên đối tượng bệnh nhân gout được điều trị với allopurinol tại Phòng khám Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh và khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01/10/2017 đến ngày 31/5/2018. Nghiên cứu áp dụng chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu tối thiểu 150, chọn vào đối tượng có chẩn đoán gout, có thời gian sử dụng allopurinol với liều hiện tại từ 90 ngày trở lên và không ghi nhận phản ứng dị ứng, hoặc có thời gian sử dụng allopurinol với liều hiện tại dưới 90 ngày và có phản ứng dị ứng trong khoảng thời gian này. Tiêu chuẩn loại là những đối tượng có ít nhất một trong các tiêu chí sau đây: (1) sử dụng các loại thuốc khác có khả năng cao gây dị ứng, (2) từng có khoảng thời gian sử dụng allopurinol ngắt quãng trước đây, (3) không đồng ý tham gia nghiên cứu. Các chẩn đoán bệnh lý và thông tin lâm sàng được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án và sổ khám bệnh của đối tượng. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 87 Mẫu nghiên cứu được chia thành 3 nhóm: nhóm “Dung nạp” gồm các đối tượng không có phản ứng dị ứng, nhóm “Dị ứng nhẹ” gồm đối tượng bị dị ứng không kèm triệu chứng toàn thân, nhóm “Dị ứng nặng” gồm các đối tượng được chẩn đoán (1) Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) hoặc hoại tử thượng bì độc tính (TEN), có tổn thương da đặc trưng là hồng ban sậm màu, bóng nước và bong tróc thượng bì (dấu Nikolsky), loét niêm mạc quanh các lỗ tự nhiên như miệng, mắt và vùng niệu dục(1,13). (2) Hội chứng phát ban da do thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS) được chẩn đoán theo tiêu chuẩn RegiSCAR(20). Xử lý và phân tích số liệu Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata® phiên bản 14.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ). Dữ liệu có phân phối chuẩn được trình bày tóm tắt dưới dạng trung bình (độ lệch chuẩn) hoặc trung vị (bách phân vị thứ 25 - 75), áp dụng phép kiểm t Student hoặc Mann-Whitney U. Biến số định tính được trình bày dưới dạng tần số (tỷ lệ phần trăm) và áp dụng phép kiểm χ2 (Pearson) hoặc phép kiểm chính xác Fisher. Sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi giá trị p hai đuôi < 0,05. KẾT QUẢ Trong tổng số 161 đối tượng tham gia nghiên cứu, có 10 bệnh nhân thuộc nhóm dị ứng nặng, 23 bệnh nhân thuộc nhóm dị ứng nhẹ và 128 bệnh nhân thuộc nhóm dung nạp. Các đặc điểm lâm sàng cơ bản Đặc điểm về tuổi, giới, BMI và một số tình trạng bệnh lý đi kèm của mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1. Chỉ có 3 trên tổng số 161 đối tượng là nữ và đều thuộc nhóm dị ứng nặng. Đa số nhóm dung nạp (91,4%) có nồng độ acid uric máu đạt mục tiêu ≤ 355 µmol/L theo hướng dẫn của Hội Thấp Học Hoa Kỳ năm 2012(8), trong khi tỷ lệ này ở nhóm dị ứng nhẹ và nặng lần lượt là 4,3% và 0%. Phần lớn các đối tượng có chỉ số độ lọc cầu thận ước tính trước dị ứng (eGFR) nằm trong khoảng 60 - 89 mL/phút/1,73m2, tức giai đoạn 2 theo phân độ bệnh thận mạn của KDIGO năm 2012(5). Giữa hai nhóm dị ứng có sự khác biệt về eGFR: đa số các trường hợp còn lại trong nhóm dị ứng nhẹ có eGFR thuộc giai đoạn 1, trong nhóm dị ứng nặng có eGFR thuộc giai đoạn 3 (p=0,019) (Bảng 1). Bảng 1. Các đặc điểm lâm sàng cơ bản của mẫu nghiên cứu Các đặc điểm lâm sàng cơ bản Dị ứng nặng (n = 10) Dị ứng nhẹ (n = 23) Dung nạp (n = 128) Tuổi (năm), trung vị (min-max) 50,8 (19 - 76) 43,5 (26 - 64) 46,3 (22 - 74) Giới (nam), n (%) 7 (70,0) 23 (100) 128 (100) BMI (kg/m 2 ), trung vị (min-max) 22,9 (19,0 - 26,8) 25,7 (18,4 - 34,8) 24,4 (16,9-35,8) Bệnh lý đi kèm, n (%) Tăng huyết áp 5 (50,0) 4 (17,4) 21 (16,4) Rối loạn lipid máu 6 (60,0) 12 (52,2) 35 (27,3) Đái tháo đường 2 (20,0) 0 (0) 5 (3,9) Bệnh mạch vành 2 (20,0) 0 (0) 2 (1,6) Acid uric máu a , n (%) ≤ 355 µmol/L 0 (0) 1 (25) 117 (92,1) > 355 µmol/L 8 (100) 3 (75) 10 (7,9) eGFR b , n (%) ≥ 90 mL/phút/1,73m 2 1 (11,1) 9 (39,1) 24 (23,3) 60 - 89 mL/phút/1,73m 2 5 (55,6) 14 (60,9) 73 (70,9) ≤ 59 mL/phút/1,73m 2 3 (33,3) 0 (0) 6 (5,8) a Số liệu về acid uric máu trước dị ứng thu thập được từ 127/128 trường hợp dung nạp. 4/23 trường hợp dị ứng nhẹ, và 8/10 trường hợp dị ứng nặng. b Số liệu về eGFR trước dị ứng thu thập được từ 103/128 trường hợp dung nạp, 23/23 trường hợp dị ứng nhẹ, và 9/10 trường hợp dị ứng nặng. Biểu hiện lâm sàng Bên cạnh liều allopurinol phổ biến nhất là 300mg/ngày, các liều cao hơn thường gặp trong nhóm dung nạp, các liều thấp hơn thường gặp trong hai nhóm dị ứng (p < 0,001), và không có sự khác biệt giữa nhóm dị ứng nhẹ và dị ứng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 88 nặng (p = 0,565) (Hình 1). Gần 2/3 số đối tượng dị ứng nhẹ khởi phát triệu chứng sau khi tăng liều, trong khi toàn bộ các trường hợp dị ứng nặng đều xảy ra ở liều tiếp xúc đầu tiên (Hình 2). Chỉ có 03 trường hợp ghi nhận có sử dụng thuốc lợi tiểu chung với allopurinol và đều thuộc nhóm dị ứng nặng. Hình 1: Liều dùng allopurinol hiện tại Hình 2: Tỷ lệ tăng liều allopurinol Dị ứng nặng chỉ xuất hiện sau thời điểm tiếp xúc ít nhất 7 ngày, và đa số đều khởi phát trong vòng 30 ngày đầu tiên. Thời điểm xuất hiện dị ứng nhẹ có vẻ rải rác hơn nhưng vẫn tập trung trong 60 ngày đầu (Hình 3). Ban dát sẩn là dạng tổn thương da thường gặp nhất, chiếm 40% dị ứng nặng và 35% dị ứng nhẹ. Bên cạnh đó, dị ứng nặng còn có các sang thương đặc trưng là bóng nước (30%) và viêm da tróc vảy (20%); dị ứng nhẹ đa số biểu hiện dưới dạng hồng ban đa dạng (47,8%) và tình trạng ngứa da hoặc tổn thương da không đặc hiệu (17,4%) (Hình 4). Đa số trường hợp dị ứng nặng có loét niêm mạc miệng (n = 9), có thể kèm viêm kết mạc mắt tụ mủ (n = 7) và loét sinh dục (n = 3). Trong khi đó, chưa đến 10% số trường hợp dị ứng nhẹ có ghi nhận tổn thương niêm mạc. Hình 3. Thời gian tiếp xúc với allopurinol trước khi khởi phát dị ứng A. B. C. D Hình 4. Các tổn thương da trong dị ứng nặng do allopurinol (A) Ban dát sẩn, (B) Bóng nước, (C) Bong tróc thượng bì, (D) Loét niêm mạc miệng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học 89 Xét nghiệm và tiêu chuẩn chẩn đoán Bảng 2. Chẩn đoán dị ứng allopurinol theo tiêu chuẩn Singer và Wallace Tiêu chuẩn n (%) (1) Tiêu chuẩn chính Tổn thương gan cấp 6 (60,0) Suy giảm chức năng thận 6 (60,0) Phát ban da 10 (100) (2) Tiêu chuẩn phụ Sốt (thân nhiệt > 38,5°C) 10 (100) Tăng bạch cầu 2 (20,0) Tăng bạch cầu ái toan 4 (40,0) Thỏa tiêu chuẩn khi đối tượng có bệnh sử tiếp xúc với allopurinol được ghi nhận rõ ràng, kèm theo: Ít nhất 02 tiêu chuẩn chính 8 (80,0) 01 tiêu chuẩn chính và ít nhất 01 tiêu chuẩn phụ 2 (20,0) Các bất thường trên xét nghiệm máu của 10 trường hợp dị ứng nặng gồm tăng số lượng bạch cầu (n=2), tăng bạch cầu ái toan (n=4), giảm tiểu cầu (n=3), tăng transaminase gan (n=6), tăng bilirubin toàn phần (n=3), tăng BUN (n=6), tăng creatinine huyết thanh (n = 5), tăng IgE huyết thanh (n=3), tăng fibrinogen (n=5) và prothrombin time kéo dài (n=2). Cả 10 trường hợp đều thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán dị ứng allopurinol của Singer và Wallace (1986)(16). Ngoài hai dấu hiệu luôn có là phát ban da và sốt, kết quả xét nghiệm máu cũng cho thấy nhiều bất thường cơ quan với tần suất từ 20 - 60% (Bảng 2). Chẩn đoán thể dị ứng bao gồm 1 trường hợp hội chứng DRESS và 9 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson. Điều trị và kết cục lâm sàng Các trường hợp dị ứng nhẹ được xử trí ngưng allopurinol và điều trị ngoại trú. Toàn bộ 23 bệnh nhân đều khỏi hoàn toàn, không để lại di chứng và đa số hồi phục trong vòng 14 ngày (91,3%). Trái lại, 10 bệnh nhân dị ứng nặng được điều trị nội trú tại khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy và phần lớn có thời gian nằm viện trên 14 ngày (70%). Điều trị chính là methylprednisolone truyền tĩnh mạch, điều trị hỗ trợ gồm bù dịch và điện giải, ổn định huyết động, paracetamol truyền tĩnh mạch, kháng histamine uống, NaCl 0,9% nhỏ mắt, chlorhexidine tắm, v.v. Có 3 trường hợp biến chứng nhiễm trùng huyết được chăm sóc tích cực tại phòng cách ly và điều trị kháng sinh. Về kết cục, có 2 trường hợp tử vong (20,0%), 3 trường hợp hồi phục hoàn toàn (30,0%), và 5 trường hợp hồi phục nhưng để lại di chứng (50%) như hư móng, khô mắt, hồng ban tẩm nhuận trên da và vết loét bội nhiễm. Thời gian nằm viện trung bình là 19,2 ngày. BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi có số lượng nam nhiều hơn nữ rõ rệt, một phần do tập trung thực hiện trên đối tượng mắc bệnh gout vốn là bệnh lý có nam giới chiếm ưu thế(10). Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nữ giới, tỷ lệ eGFR thấp trước dị ứng và tỷ lệ dùng chung với thuốc lợi tiểu của nhóm dị ứng nặng đều cao hơn rõ rệt so với nhóm dị ứng nhẹ và nhóm dung nạp, tương đồng với các báo cáo trên thế giới(3,4,15,17). Mặc dù không có sự khác biệt về liều dùng allopurinol giữa hai nhóm dị ứng, nhưng gần 2/3 số đối tượng dị ứng nhẹ khởi phát sau khi tăng liều, trong khi toàn bộ các trường hợp dị ứng nặng đều xảy ra ở liều tiếp xúc đầu tiên. Điều này cho thấy bệnh nhân dị ứng nặng ngay từ đầu đã được kê liều allopurinol khá cao, tương đương với liều hiện tại của bệnh nhân dị ứng nhẹ sau khi đã trải qua một (hoặc vài) lần tăng liều. Tương tự các báo cáo về dị ứng allopurinol trên thế giới, mẫu nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy đặc tính xuất hiện muộn sau 7 ngày (đặc biệt là dị ứng nặng) và tập trung trong 60 ngày đầu tiên(14,18). Việc allopurinol bị ngưng sử dụng sau biến cố dị ứng có lẽ là nguyên nhân chính khiến nồng độ acid uric máu của các đối tượng này đều chưa đạt mục tiêu điều trị. Điều trị dị ứng nhẹ chủ yếu là giảm triệu chứng bằng kháng histamine và thay thế allopurinol bằng một thuốc hạ acid uric máu khác. Điều trị dị ứng nặng cũng chỉ mang tính hỗ trợ và giải quyết biến chứng. Có bằng chứng cho thấy corticoid toàn thân, cyclosporine, cyclophosphamide, chất ức chế TNF-α, immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIG) và lọc huyết tương có đem lại hiệu quả(13,19). Trong số đó, corticoid toàn thân là Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 90 phương pháp duy nhất được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi. Mặc dù phổ biến và chi phí thấp, hiệu quả của phương pháp này vẫn còn đang bàn cãi vì đi kèm nguy cơ nhiễm trùng huyết(11). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận sự khác biệt rõ rệt về kết cục lâm sàng: dị ứng nhẹ đa số chỉ biểu hiện thoáng qua trong vòng 14 ngày và hồi phục hoàn toàn; dị ứng nặng có thời gian điều trị kéo dài, có thể để lại di chứng sau hồi phục và tỷ lệ tử vong 20%. KẾT LUẬN Nghiên cứu khẳng định các yếu tố nguy cơ của dị ứng nặng do allopurinol trên đối tượng người Việt Nam mắc bệnh gout. Mặc dù cùng tác nhân là allopurinol, có sự khác biệt rõ rệt về biểu hiện và dự hậu lâm sàng giữa tình trạng dị ứng nhẹ và dị ứng nặng. Nghiên cứu của chúng tôi có nhược điểm là cỡ mẫu nhỏ và nam giới chiếm ưu thế. Các khảo sát tiếp theo cần thực hiện trên quy mô lớn hơn, đồng thời tập trung vào các yếu tố nguy cơ có mối liên hệ mạnh và giá trị chẩn đoán cao, phục vụ cho công tác tầm soát hiệu quả nhằm giảm thiểu biến cố dị ứng allopurinol tại Việt Nam. LỜI CẢM ƠN: Chúng tôi xin chân thành cảm ơn GS. Thomas Bardin, Trung tâm Nghiên Cứu Bệnh Gút và Các Bệnh Mãn Tính, Tp. Hồ Chí Minh và tổ chức Viggo ART, Cộng Hòa Pháp đã hỗ trợ nghiên cứu. Chúng tôi cũng xin gửi lời tri ân sâu sắc đến tất cả bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ardern-Jones MR et al (2011). “Skin manifestations of drug allergy”. Br J Clin Pharmacol, 71(5):pp.672-683. 2. Atzori L et al (2012). “Cutaneous adverse drug reactions to allopurinol: 10 year observational survey of the dermatology department--Cagliari University (Italy)”. J Eur Acad Dermatol Venereol, 26(11):pp.1424-1430. 3. Chung WH et al (2015). “Insights into the poor prognosis of allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions: the impact of renal insufficiency, high plasma levels of oxypurinol and granulysin”. Ann Rheum Dis, 74(12):pp.2157-2164. 4. Day RO et al (2017). “Allopurinol: insights from studies of dose- response relationships”. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 13(4):pp.449-462. 5. Eknoyan G et al (2013). “KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease”. Kidney International Supplements, 3:pp.136-150. 6. Garcia-Doval I et al (2000). “Toxic epidermal necrolysis and stevens-johnson syndrome: Does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death?”. Archives of Dermatology, 136(3):pp.323-327. 7. Halevy S et al (2008). “Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel”. J Am Acad Dermatol, 58(1):pp.25-32. 8. Khanna D et al (2012). “2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia”. Arthritis Care Res (Hoboken), 64(10):pp.1431-1446. 9. Kim SC et al (2013). “Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol initiators: a population-based cohort study”. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (4): 578-584. 10. Kuo CF et al (2015). “Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors”. Nat Rev Rheumatol, 11(11):pp.649-662. 11. Lee HY et al (2012). “The role of prior corticosteroid use on the clinical course of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a case-control analysis of patients selected from the multinational EuroSCAR and RegiSCAR studies”. Br J Dermatol, 167(3):pp.555-562. 12. Mockenhaupt M (2012). “Epidemiology of cutaneous adverse drug reactions”. Chem Immunol Allergy, 97:pp.1-17. 13. Mustafa SS et al (2018). “Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: Presentation, Risk Factors, and Management”. Curr Allergy Asthma Rep, 18(4):pp.26. 14. Ramasamy SN et al (2013). “Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012”. Drug Saf, 36(10):pp.953-980. 15. Saksit N et al (2017). “Risk factors of allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in a Thai population”. Pharmacogenet Genomics, 27(7):pp.255-263. 16. Singer JZ et al (1986). “The allopurinol hypersensitivity syndrome. Unnecessary morbidity and mortality”. Arthritis Rheum, 29(1):pp.82-87. 17. Stamp LK et al (2012). “Furosemide increases plasma oxypurinol without lowering serum urate--a complex drug interaction: implications for clinical practice”. Rheumatology (Oxford), 51(9):pp.1670-1676. 18. Stamp LK et al (2016). “Allopurinol hypersensitivity: investigating the cause and minimizing the risk”. Nat Rev Rheumatol, 12 (4): 235-242. 19. Thong BY (2013). “Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis: an Asia-Pacific perspective”. Asia Pac Allergy, 3(4):pp.215-223. 20. Watanabe H (2018). “Recent Advances in Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms”. J Immunol Res, 2018:pp.5163129. 21. Yang CY et al (2015). “Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan”. JAMA Intern Med, 175 (9):pp.1550-1557. 22. Yun J et al (2014). “Oxypurinol directly and immediately activates the drug-specific T cells via the preferential use of HLA-B*58:01”. J Immunol, 192(7):pp.2984-2993. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 04/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019