Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị 8 tuần bệnh nhi hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr Virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 31 03 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN BỆNH NHI HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU CÓ NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Lê Bích Liên*, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Thị Minh Tâm*, Phan Nguyễn Liên Anh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Lương Thị Xuân Khánh*, Cao Trần Thu Cúc*, Mã Phương Hạnh*, Lâm Thị Mỹ* TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu mô tả loạt ca về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị miễn dịch hóa trị liệu phác đồ HLH 2004 giai đoạn tấn công 8 tuần ở bệnh nhi Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV (EBV-TBM) tại Bệnh viện Nhi Đồng1. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả tiến cứu các bệnh nhi nhập viện từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016 được chẩn đoán EBV-TBM thỏa tiêu chí chọn mẫu và tiêu chí loại trừ Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu, có 84 bệnh nhân thỏa các tiêu chí nghiên cứu. Tỉ lệ nữ/nam=1,33; tuổi trung vị là 26,9 tháng, đỉnh cao từ 1-3 tuổi (57,2%); có 2 ca cơ địa bất thường miễn dịch. Các biểu hiện lâm sàng thường gặp là sốt cao 100%, gan to 100%, lách to 86,9%, vàng da 34,5%. Cận lâm sàng: 70,2% giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên, thường gặp nhất là giảm bạch cầu 81% (2.415/mm3), kế đến giảm tiểu cầu 72,6% (62.000/ mm3); 98,8% tăng Ferritin (8.711 µg/l), 90,5% tăng Triglyceride (6,77mmol/l ), 97,6% có hình ảnh thực bào máu; Tải lượng DNA-EBV trung bình 39,8 x 106 ± 11.8 x 106copies/ml, trong đó DNA- EBV> 106 chiếm 59,5%. Về điều trị, 98,8% sử dụng Dexamethasone, 83% IVIG, 76% Etoposide và 52% Cyclosporin; có 10 ca (11,9%) điều trị phối hợp thêm Rituximab. Kết quả sau 8 tuần: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 45,2%, đáp ứng một phần 29,8% và tử vong 25%. Kết luận: HCTBM có kèm nhiễm EBV là một rối loạn nặng, đe dọa tử vong cao. Các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm thường gặp tương tự như tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Nhờ cải thiện trong chẩn đoán và điều trị hiện nay tỉ lệ tử vong sau 8 tuần bệnh nhân EBV-TBM tại BVNĐ1 là 25% giảm so với trước. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu; nhiễm EBV ABSTRACT CHARACTERISTICS OF SIGNS, SYMPTOMS, LABORATORY TESTS AND TREATMENT RESULTS OF PATIENTS WITH EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS SYNDROME AT THE CHILDREN `S HOSPITAL 1 HO CHI MINH CITY Le Bich Lien, Tran Cao Dung Nguyen Minh Tuan, Nguyen Thi Minh Tam, Phan Nguyen Lien Anh, Tran Ngoc Kim Anh, Luong Thi Xuan Khanh, Cao Tran Thu Cuc, Ma Phuong Hanh, Lam Thi My * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 4 - 2017: Objective: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory results and initial treatment of HLH 2004 protocol in patients with Epstein-Barr virus associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis syndrome at the Children’s hospital 1. Methods: Prospective descriptive study of patients was diagnosed EBV-HLH fullfied inclusion and exclusion criteria from February 2012 to December 2016. Results: There were 84 patients admitted. The ratio female/male =1.33, median age 26.9 months, peaked at 1-3 years-old; 2 patients suffered from immunodeficiency diseases. The most common clinical symtoms were high fever 100%, hepatomegaly 100%, splenomegaly 86.9%, jaundice 34.5%. The features of laboratory results were: 70,2% 2 or 3 peripheral blood cell lineages decreased, neutropenia 81% (2,415/mm3), thrompocytopenia 72.6% * Bệnh viện Nhi Đồng 1 Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên, ĐT: 0903741455 Email: doctorbichlien@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 32 (62,000/ mm3); hyperferritinemia 98.8% (8,711 µg/l), hypertriglyceridemia 90.5% (6.77mmol/l ), 97.6% hemophagocytosis on bone marrow aspiration; Average DNA-EBV load was 39.8 x 106 ± 11.8 x 106copies ml, with DNA-EBV> 106 accounting for 59.5%. Treatment concluded Dexamethasone 99%, IVIG 83%, Etoposide 76% and Cyclosporin A 52%; There were 10 severe cases (11.9%) treated by a combination of Rituximab and chemotherapy. The results of 8 week- initial treatment were: completed response rate 45.2%, partial response 29.8% and mortality rate 25%. Conclusions: EBV-HLH is a serious disorder with high mortality. The common clinical and laboratory findings are similar to the diagnostic criteria of HLH. Due to improvement in diagnosis and treatment, the EBV- HLH mortality rate decreased to 25%. Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis, Epstein Barr virus ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là rối loạn ít gặp nhưng thường có diễn tiến nhanh và tử vong cao. HCTBM thường được biểu hiện bởi các dấu hiệu như sốt cao kéo dài không đáp ứng kháng sinh, gan lách to, giảm các dòng tế bào máu, tăng ferritin, tăng triglyceride, giảm fibrinogen và có hiện tượng thực bào máu ở tủy xương, hệ võng nội mô(4). Bệnh cảnh HCTBM nặng tương tự nhiễm trùng huyết hay các bệnh lý tổn thương đa cơ quan nên khó khăn cho bác sĩ trong việc chẩn đoán và quyết định điều trị. Bệnh có thể do đột biến gene hoặc liên quan đến một số yếu tố như nhiễm trùng, bệnh miễn dịch hay ác tính. Tương tự như báo cáo của các nước Châu Á khác(7,9,10), các nghiên cứu trước đây tại Việt nam cho thấy có nhiều tác nhân liên quan HCTBM, trong đó nhiễm Epstein – Barr virus (EBV) chiếm tỉ lệ đa số (57%)(14,15,16), có bệnh cảnh nặng, tử vong cao(13,17). Nhóm Nghiên cứu bệnh lý Mô Bào giới thiệu phác đồ hóa trị liệu HLH- 2004(4) và báo cáo có hiệu quả với nhóm bệnh nhân HCTBM có nhiễm EBV (EBV-TBM). Hiện tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu thực hiện trên nhóm bệnh nhân này nên chúng tôi thực hiện nhằm bước đầu mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi EBV-TBM cũng như kết quả điều trị tấn công 8 tuần theo phác đồ HLH-2004 tại bệnh viện Nhi Đồng 1. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi EBV-TBM và kết quả điều trị miễn dịch hóa trị liệu theo phác đồ HLH-04 giai đoạn tấn công 8 tuần tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Mục tiêu chuyên biệt Xác định các đặc điểm dịch tễ học. Xác định tỉ lệ các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng trước khi điều trị của bệnh nhi EBV-TBM. Xác định giá trị trung bình các xét nghiệm trước khi điều trị. Mô tả điều trị và kết quả điều trị sau 8 tuần: tử vong, đáp ứng một phần, đáp ứng hoàn toàn. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Mô tả tiến cứu loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Dân số mục tiêu BN dưới 16 tuổi bị HCTBM nhập BVNĐ1 lần đầu được chẩn đoán EBV-TBM. Dân số chọn mẫu Tất cả BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-TBM nhập viện BVNĐ1 từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016. Tiêu chuẩn chọn mẫu Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6 tiêu chuẩn sau theo Hội Mô bào thế giới 2004: Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày, Lách to, Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên: Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt <1.000/mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3, Triglyceride ≥ 3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤ 1,5g/l, Ferritin ≥ 500 μg/l, Có hiện tượng thực bào ở tủy, hạch, gan, lách, VÀ không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác tính phối hợp. Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV DNA trong huyết tương bằng RT-PCR. Tiêu chí loại trừ HCTBM liên quan đến bệnh lý ác tính (Lymphoma, Langerhans cell histiocytosis, Bạch cầu cấp,..). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 33 HCTBM liên quan đến bệnh lý miễn dịch (SLE, JIA...). Bệnh nhân được xác định các tác nhân nhiễm trùng sốt rét, lao, thương hàn. Thân nhân bệnh nhân không đồng ý nghiên cứu. Định nghĩa biến số Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm: là nhóm đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng không hoàn toàn và nhóm tử vong theo định nghĩa của Hội Mô bào thế giới(4). Phương pháp hóa miễn dịch tấn công 8 tuần theo phác đồ HLH-2004 Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần. Dexamethasone: 10mg/m2/ngày trong 2 tuần đầu, sau đó giảm liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8 tuần. Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày mỗi 2 tuần. Cyclosporin (CSA): khởi đầu 6mg/kg/ngày uống chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và định lượng nồng độ Cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần. Duy trì nồng độ Cyclosporine máu ≥ 200μg/L. Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch 2 lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8 truyền 1 lần trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền 1 lần trong mỗi 2 tuần. Phương pháp chọn mẫu, thu thập và xử lý số liệu Phương pháp chọn mẫu Lấy trọn tất cả ca thoả tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chí loại trừ. Thu thập và xử lý số liệu: Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án theo bệnh án mẫu, xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS 23.0. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm dịch tễ bệnh nhi EBV-TBM Trong thời gian từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016 có 84 bệnh nhi được chẩn đoán EBV-TBM thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu. Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ bệnh nhi EBV-TBM (tuổi – giới – nơi cư ngụ) Đặc điểm Số ca (%) Tuổi 27 (3 -168)* <1 tuổi 9 (10,7) Đặc điểm Số ca (%) 1-3 tuổi 48 (57,1) 3-5 tuổi 13 (15,5) > 5 tuổi 14 (16,7) Giới tính Nữ /Nam 48/36 (57,1;42,9) Nơi cư ngụ TP.HCM 11 (13,1) Tỉnh 71 (84,5) Campuchia 2(2,4) * Giá trị trung vị Nhận xét : Bệnh nhi EBV-TBM có tuổi trung vị là 27 tháng (3 - 168 tháng), 10,7% bệnh nhân <12 tháng, 57,2 % bệnh nhân trong độ từ 1-3 tuổi, 15,5% từ 3-5 tuổi và 16,7% >5 tuổi. Giới nữ chiếm ưu thế (48/36; 1,33). Tám mươi lăm phần trăm bệnh nhi đến từ các tỉnh và có 2 bệnh nhi là người Campuchia. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi điều trị Bảng 2: Đặc điểm nhập viện Đặc điểm Trung vị (KTC 95%) Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện 10 (2-60) Thời gian từ khi nhập viện đến khi chẩn đoán 2 (0-38) Thời gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị 0 (0-12) Thời gian nằm viện 22 (2-218) Nhận xét: Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện có trung vị là 10 ngày (2-60). Sau khi nhập viện thời gian chẩn đoán trung vị là 2 ngày (0- 38) và ngay khi chẩn đoán phần lớn bệnh nhân được chỉ định hóa miễn dịch trị liệu với trung vị là 0 ngày (0-38), trung bình là 1,2 ±2,36 ngày. Thời gian nằm viện lần đầu là 22 ngày (2-218). Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị Đặc điểm Số ca (%) Sốt 84 (100) Phát ban 7 (8,3) Vàng da 29 (34,5) Gan to 84 (100) Lách to 73 (86,9) Xuất huyết 15 (17,9) Triệu chứng thần kinh 6 (7,1) Phù 6 (7,1) Nhận xét: Trong tuần đầu nhập viện tất cả bệnh nhi đều có biểu hiện sốt với đặc điểm sốt cao kéo dài 100% (84/84). Các biểu hiện thường gặp là lách to 86,9% (73/84), gan to 100% (84/84), vàng da 34,5% (29/84). Các triệu chứng khác ít gặp hơn xuất huyết 17,9% (15/84) thường là xuất huyết da, chảy máu niêm mạc mũi, miệng, xuất huyêt tiêu hóa, phát ban 8,3% (7/84). Triệu chứng thần kinh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 34 7,1% (6/84) có thể xuất hiện sau nhập viện hoặc muộn hơn trong thời gian điều trị 8 tuần. Bảng 4: Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị Cận lâm sàng Trung vị (KTC 95%) - Số ca (%) Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu 59 (70,2%) Bạch cầu/ mm3 2.415 (1.760 – 3.210) Bạch cầu < 5000/mm3; < 1500/mm3 68 (81%); 26/84 (31,0%) Bạch cầu hạt/ mm3 625 (470 – 790) Bạch cầu hạt < 1000/mm3; < 500/mm3 60 (71,5%) ; 35 (41,7%) Hb (g/dL) 8,75 (8,4 – 9,6) Hb <9 g/dL 46 (54,8%) Tiểu cầu/ mm3 62.000 (50.525 – 76.962) Tiểu cầu ≤100.000/mm3 61 (72,6%) Fibrinogen (g/L) (n=82) 1,5 (1,31 – 1,89) Fibrinogen <1,5 g/L 48 (58,5%) APTT kéo dài * 10/82 (12,2%) Frritine (µg/l) 8.711,5 (6.709 – 12.100,7) Ferrintin máu ≥ 500 µg/l 83 (98,8%) Triglycerid (mmol/l) 6,77 (5,70 – 7,69) Triglycerid ≥ 3mmol/l 76 (90,5%) ALT(UI) 193,27 (140,3 – 263) AST(UI) 440,6 (308,8 – 551,8) Bilirubin trực tiếp/ gián tiếp (μmol/L ) 13,22 (7,12 – 30,06) / 12,81 (9,03 – 20,85) Albumine/máu (g/l) 2,78 (2,68 – 2,94) LDH (U/L) 1.914 (1.412 – 2.316,7) CRP /máu (mg/L) 17,6 (12,4 – 34,18) Hình ảnh TBM (+)/ tủy xương 82 (97,6%) Mật độ tủy trung bình/ giảm nhẹ/ nghèo 33 (39,3%)/ 36 (42,9%) / 15 (17,8%) Tải lượng EBV-DNA trung bình (copies/ml) 39,8 x 106 ± 11.8 x106 (17,9 x106 – 70,2 x 106) EBV ≤ 104 copies/ml 11 (13,1%) EBV 104 – 106 copies/ml 23 (27,4%) EBV >106 copies/ml 50 (59,5%) Siêu âm bụng (n=57)Gan lách to/ Dày thành túi mật/ Tràn dịch màng bụng 42 (73,7%) / 17 (29,8%) / 14 (24,6%) Xquang phổi (n=61)Tràn dịch màng phổi / Viêm phổi 11 (18,0%) / 16 (26,2%) Bất thường CT Scan / MRI não (n=8) 4 (50%) Nhiễm trùng đi kèm Cấy máu (+) 6 (7,1%) DNA -CMV> 500 copies/ml 13 (15,5%) *APPT kéo dài khi >1,5 lần so với chứng Nhận xét: Có 70,2% bệnh nhân giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên, trong đó 81% có giảm bạch cầu 2.415/mm3 (1.760 – 3.210), 31% giảm nặng <1.500/mm3, 71,5% giảm bạch cầu hạt 625/mm3(470 – 790), 41,7% giảm nặng<500/mm3, 54,8% có giảm Hb 8,75g/dL(8,4 – 9,6), 72,6% giảm tiểu cầu 62.000/mm3(50.525,41 – 76.961,89). Xét nghiệm sinh hóa: 95,2% có tăng Ferritin 8.711,5 μg/l (6.709 – 12.100), 90,5% tăng Triglyceride 6,77 mmol/L (5,70 – 7,69), tăng LDH 1.914 UI/L(1.412 – 2.316,7). Xét nghiệm đông máu: 58,5% có giảm Fibrinogen 1,5g/l (1,31 – 1,89) và 12,2% có aPTT kéo dài. Xét nghiệm tủy xương lần đầu 97,6% có hình ảnh thực bào máu (+), đa số mật độ tủy trung bình hoặc giảm sản nhẹ, tủy giảm sản nặng 17,8%. Hình ảnh thất thoát huyết tương biểu hiện bằng tràn dịch màng phổi trên X- quang phổi hoặc tràn dịch màng bụng trên siêu âm bụng chiếm 18% và 24,6%; 4/8 bệnh nhân MRI, CT scan não có ghi nhận bất thường. Tại thời điểm chẩn đoán xác định, tải lượng EBV tăng cao với trung bình là 39,8 x 106 ± 11,8 x106 copies/ml (17,9 x106 – 70,2 x 106), trong đó 59,5% số copies DNA- EBV >106, chỉ 13,1% tải lượng EBV < 104. Một số có nhiễm trùng khác đi kèm gồm: nhiễm trùng huyết 6 ca (2 ca nhiễm Acinetobater, 2 ca Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 35 Pseudomonas aegurinosa, 1 ca Staphylococcus coagulase negative, 1 ca Chlamydia pneumonia), 13 ca (15,5%) PCR- CMV (+). Đặc điểm điều trị Bảng 5: Tỉ lệ bệnh nhân được điều trị hỗ trợ trước hóa miễn dịch và chỉ định các thuốc hóa miễn dịch Đặc điểm Số ca (%) Máu và các sản phẩm của máu Hồng cầu lắng / Tiểu cầu đậm đặc 32 (38,1%) / 14 (16,7%) Huyết tương tươi đông lạnh hoặc kết tủa lạnh 25 (29,8%) Chỉ định kháng sinh/ Điều trị phối hợp≥2 loại 84 (100%) / 77 (91,7%) IVIG 70 (83,3%) DEXA 83 (98,8%) CSA 44 (52,4%) ETOPOSIDE 64 (76,2%) Methotrexate 9 (10,7%) Rituximab 10 (11,9%) Nhận xét: Về điều trị, 100% bệnh nhân được dùng kháng sinh sau khi nhập viện, trong đó phối hợp 2 kháng sinh trở lên chiếm 91,7%. Tỉ lệ truyền HCL,TCĐĐ, HHTĐL hoặc KTL lần lượt là 38,1%, 16,7% và 29,8%. Chỉ định điều trị miễn dịch ở hầu hết bệnh nhân gồm Dexamethasone (98,8%) và IVIG (83,3%); có 76,2% và 52,4% bệnh nhân được điều trị Etoposide và CSA; 9 ca (10,7%) dùng Methotrexate uống vì có biểu hiện thần kinh, hay bất thường hình ảnh trên CTscan, MRI sọ não. Bảng 6: Kết quả điều trị sau 8 tuần Kết quả điều trị Số ca (%) Đáp ứng hoàn toàn 38 (45,2) Đáp ứng một phần 25 (29,8) Tử vong 21 (25) Tử vong sớm trong 2 tuần đầu 12 (14,3) Nhận xét: Sau 8 tuần điều trị hỗ trợ và các thuốc hóa miễn dịch ghi nhận tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm 45,2% (38/84), đáp ứng một phần 29,8% (25/84) và tỉ lệ tử vong là 25% (21/84), trong đó tử vong sớm trong vòng 2 tuần nhập viện chiếm 14,3% (12/84). BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân EBV-TBM Đặc điểm dịch tễ học hiện nay của EBV-TBM vẫn chưa rõ. Các nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp hơn ở trẻ nhỏ và thanh thiếu niên các nước châu Á(7,9). Trong nghiên cứu chúng tôi tuổi trung vị mắc EBV-TBM là 26,9 tháng (3-168 tháng), tuổi nhỏ nhất là 3 tháng, đỉnh cao từ 1-3 tuổi (57,2%), chỉ 10,7% và 16,7% thuộc nhóm 5 tuổi. Điều này phù hợp với Henter và một số tác giả khác(3,9), tác nhân liên quan đến HCTBM khác nhau ở các nhóm tuổi khác nhau, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm ưu thế ở nhóm tuổi <15. Nghiên cứu các tác giả khác cũng tương tự, theo Lâm Thị Mỹ(13), tuổi phát bệnh EBV- TBM trung bình dưới 40 tháng tuổi (10/13, 76%), dưới 24 tháng chiếm 46% (6/13), Phạm Thị Hoài(17) tại BV Nhi Trung Ương, EBV-TBM ở trẻ <24 tháng chiếm 89,8%, trẻ <12 tháng chiếm tỉ lệ khá cao (39,8%). Tại Nhật bản, Trung Quốc, EBV-TBM xảy ra đỉnh cao từ 1-2 tuổi, tuổi trung bình là 4,16 tuổi(7,10). Nhìn chung đa số các nghiên cứu cho thấy EBV-TBM khởi phát ở chủ yếu trẻ nhỏ từ 1 đến 5 tuổi, là lứa tuổi dễ mắc các bệnh nhiễm trùng do chưa hoàn chỉnh hệ miễn dịch.Về bệnh nền, ngoài lâm sàng chúng tôi tầm soát cơ địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh bằng đo nồng độ các kháng thể IgG, IgM, IgA, IgE tất cả bệnh nhân. Có 1 ca được chẩn đoán SCID (Servere combined immune Deficiency) do giảm nồng độ các kháng thể và dòng chảy tế bào (flowcytometry) dạng T- B- NK+; 1 ca hội chứng Chediak- Higashi có lâm sàng điển hình (giảm sắc tố từng mảng ở da và tóc), bào tương bạch cầu đa nhân trung tính hiện diện các hạt bất thường, đồng thời tiền căn gia đình có quan hệ cận huyết thống. Về giới, chúng tôi ghi nhận nữ gặp nhiều hơn nam (tỉ lệ 1,33), tương tự ở Nhật tỉ lệ nam/nữ là 0,64- 0,94(7,9) trong khi ở nghiên cứu ở Trung Quốc(10) và Phạm Thị Hoài(17) cho thấy nam thường gặp hơn nữ (tỉ lệ nam/nữ 1,5 và 1,7). Sự khác biệt về giới ở các nơi nghiên cứu khác nhau chưa giải thích được. Về địa chỉ cư ngụ, 84,5% bệnh nhân chúng tôi đến từ các tỉnh do đa số bệnh nặng được BV tuyến trước chuyển đến. Phân tích yếu tố thời gian cho thấy: thời gian chẩn đoán là 2 ngày (0-38 ngày), thời gian trung vị quyết định điều trị các thuốc miễn dịch hóa trị liệu là 0 ngày (0-12), trung bình 1,2 ± 2,36 ngày. So với trước đây thời gian chẩn đoán trung bình của chúng tôi là 14 ngày(14), tại BV Nhi Trung Ương năm 2013 là 6,3± 4,8 ngày(17), như vậy gần đây các Bác sĩ tại BV chúng tôi đã nhạy hơn chẩn đoán và điều trị bệnh nhân HCTBM. Đây là một trong những yếu tố quan trọng góp phần cải thiện tỉ lệ tử vong. Tuy nhiên phân tích thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện vẫn còn dài trung bình 10 ngày (có ca kéo dài 60 ngày) cho thấy bệnh nhi mắc HCTBM vẫn chưa được phát hiện kịp thời do đó cần tăng cường huấn luyện cho bác sĩ tuyến cơ sở hơn nữa để góp phần phát hiện kịp thời, cải thiện tiên lượng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 36 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân EBV-TBM Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân nhập viện với các triệu chứng sốt cao (100%), gan to (100%), lách to (86,9%) tương tự như các tác giả khác trong và ngoài nước(10,12,13,17). Gan to tuy không phải là một tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM nhưng gặp ở tất cả bệnh nhi. Những triệu chứng khác như xuất huyết (17%), phát ban (8,3%), phù (7,1%) chúng tôi ít gặp hơn so với tác giả ở Bệnh viện Nhi Trung ương (xuất huyết 45%, phát ban 25%,) và Jin.YK(10) (phát ban 35,3%, phù 14,1%). Về cận lâm sàng, các thay đổi thường gặp như giảm các dòng tế bào máu ngoại biên, tăng Ferritine, tăng Triglyceride, giảm Fibrinogen, hình ảnh thực bào máu trong tủy xương, hạch, gan, lách là những dấu hiệu được dùng như tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM(4) cũng phổ biến trong nghiên cứu chúng tôi. Khoảng 2/3 bệnh nhân giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên, trong đó thường gặp nhất là giảm bạch cầu (81%, 2.415/mm3), kế đến là giảm tiểu cầu (72,6%, 62.000/mm3) và bạch cầu hạt (71,4%, 625/mm3) tương tự nghiên cứu của Phạm Thị Hoài(16) và JinYK(10). Ngoài ra, khoảng 1/3 bệnh nhân chúng tôi có rối loạn nặng về huyết học biểu hiện giảm nặng dòng bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu, do đó trong điều trị cần quan tâm phòng ngừa nhiễm trùng, nguy cơ xuất huyết cho người bệnh. Xét nghiệm Ferritin độ nhạy cao trong chẩn đoán đồng thời có giá trị tiên lượng bệnh. Tỉ lệ tăng Ferritin là 95,2% (8.711,5 μg/l); Ferritin > 10.000 μg/l là mức tiên lượng nặng chiếm 40% chứng tỏ bệnh nhi EBV-TBM trong nghiên cứu có phản ứng viêm mạnh và dấu hiệu nặng. Nghiên cứu của Phạm Thị Hoài(17) cho thấy Ferritin tăng rất cao (25.302 ± 36.328 μg/l) đi cùng với bệnh cảnh lâm sàng nặng, tử vong cao. Tỉ lệ tăng Triglyceride trong nghiên cứu chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu trước đây tại BVNĐ1(13) trong khi các tác giả khác ít gặp hơn(10,17). Hình ảnh thực bào máu ở tủy hoặc hệ võng nội mô không là tiêu chuẩn bắt buộc chẩn đoán HCTBM vì có thể xuất hiện muộn, tuy nhiên có 97,6% bệnh nhân có hình ảnh thực bào máu ở tủy xương lần chọc tủy đầu (trừ 2 ca phát hiện qua sinh thiết hạch); đa số là mật độ tủy trung bình hoặc giảm sản nhẹ (82,2%) một lần nữa cho thấy khả năng phát hiện bệnh kịp thời so với trước đây và những nơi khác(16,17). Tổn thương hệ thần kinh trung ương, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu là những tổn thương cơ quan thường gặp trong EBV-TBM nặng(5,7,8,10). Trong nghiên cứu chúng tôi, triệu chứng thần kinh (co giật, co gồng, hôn mê, thất điều, rung chi) ít gặp (6/84,7,1%), chỉ 4/8 bệnh nhân có hình ảnh bất thường trên CT scan não hoặc MRI não trước khi điều trị hóa miễn dịch, 7/7 bệnh nhân có tổn thương não trên CT scan hoặc MRI não trong 8 tuần đầu theo dõi. Điều này khác với tác giả Yin JK(10) ở Trung Quốc tỉ lệ biểu hiện thần kinh là 46,1% và bất thường não trên chẩn đoán hình ảnh khoảng 41% (15/36); ở Bệnh viện Nhi Trung ương(17) biểu hiện thần kinh chiếm 29,5%, lý do như tác giả Phạm Thị Hoài ghi nhận là do nhiều bệnh nhân nhập viện trễ nên có biểu hiện bệnh nặng. Bệnh nhân có tổn thương gan với biểu hiện gan to (100%, có những ca gan to 6-7 cm dưới bờ sườn), vàng da (34,5%), tăng Bilirubin toàn phần gấp 10 lần, tăng cao men gan AST, ALT(193,27; 440,6U/l), giảm Albumin 2,78g/dl. Tình trạng sau khi nhập viện tuy lâm sàng xuất huyết không nhiều (17,9%) nhưng xét nghiệm một số có rối loạn đông máu nặng cho thấy cần theo dõi sát nguy cơ xuất huyết. Về tải lượng DNA-EBV, trong nghiên cứu bệnh nhi có tải lượng DNA-EBV trung bình là 39,81 x 106 ± 11,78 x106 copies/ml huyết thanh phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác như Cao Trần Thu Cúc (1,0 x 107 copies/ml), Lâm Thị Mỹ (6,9 x107copies /ml)(1,13) và cao hơn so với nghiên cứu của Phạm Thị Hoài (4,11 x 106± 1,91 x 106) (17) và các tác giả Nhật Bản như Kogawa(12) (1,4 x 106 copies/ml), Kimura H(11) (3,0 x 103/ml). Theo Imashuku cũng như nhiều tác giả khác, tải lượng EBV là một trong những yếu tố đánh giá mức độ nặng của bệnh để quyết định điều trị, theo dõi đáp ứng và góp phần tiên lượng bệnh(7,8,11,6). Như vậy phối hợp với các biểu hiện khác như nhập viện trễ, Ferritin tăng rất cao, tổn thương nhiều cơ quan cho thấy hầu hết bệnh nhân EBV-TBM cần được điều trị hóa trị liệu để cải thiện tử vong. Đặc điểm điều trị và kết quả đạt được sau giai đoạn tấn công 8 tuần Trong thời gian chờ chẩn đoán xác định 100% bệnh nhân được điều trị kháng sinh và phần lớn (81,7%) nhiều kháng sinh phối hợp vì nhập viện trong bệnh cảnh nặng. Gần 1/3 bệnh nhân phải bù HCL và gần 1/2 (46,5%) bệnh nhân phải sử dụng các chế phẩm máu để điều trị rối loạn đông máu cho thấy rối loạn huyết học nặng rất thường gặp ở bệnh nhân EBV-TBM. Theo Imashuku, ngoài điều trị hỗ trợ các trường hợp EBV- TBM nặng cần điều trị miễn dịch hóa trị và đa số đáp ứng với tấn công 8 tuần phác đồ HLH- 94/04. Etoposide có hoạt tính Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 37 cao với các bệnh mô bào và ức chế kháng nguyên nhân của EBV (EBV nuclear antigen) nên có vai trò quyết định hiệu quả điều trị EBV-TBM, khả năng cứu sống tăng đáng kể nếu điều trị trong 4 tuần đầu(7,8,6). Với các phác đồ điều trị HCTBM nói chung và EBV-TBM nói riêng tại BVNĐ1 dựa trên hướng dẫn HLH 2004 hầu hết bệnh nhân được điều trị Dexamethasone và phần lớn chỉ định IVIG ngay khi chẩn đoán. Tuy nhiên sau đó khoảng 2/3 bệnh nhân có sử dụng Etoposide và 50% có CSA. Số không điều trị đầy đủ theo hướng dẫn HLH 2004 vì một số lý do như nhập viện với bệnh quá nặng, có chống chỉ định sử dụng thuốc hay do BV đứt cung ứng thuốc. Tuy vậy, kết quả nghiên cứu chúng tôi cho thấy hiện nay tại BV chúng tôi EBV-TBM có tỉ lệ tử vong 25%, đáp ứng hoàn toàn và ngưng thuốc theo dõi sau 8 tuần là 45,2%. Tỉ lệ này tương đương với nghiên cứu trước đây của chúng tôi 2011-2012 (tử vong 23%)(13). So với các nghiên cứu trước đây tại BVNĐ1 tử vong HCTBM 45,5% trước 2007(15), 34- 37% giai đoạn 2004-2011(14) trong đó tử vong nhóm EBV-TBM 57%(14) cho thấy những năm gần đây tỉ lệ tử vong cải thiện rõ.Nghiên cứu của JinYK tại Trung Quốc(10) cho thấy tỉ lệ tử vong trong 2 tháng là 30,8% và có sự khác biệt giữa nhóm có và không hóa trị. Do đó, có thể cho rằng cải thiện tử vong do chúng tôi đã nhạy bén trong chẩn đoán đồng thời có thay đổi phác đồ xử trí EBV-TBM đối với thuốc etoposide, IVIG và phối hợp Rituximab cho một số ca đáp ứng kém. Tỉ lệ bệnh nhân EBV-TBM được chỉ định IVIG và Etoposide (83,3 và 76,2%) nhiều hơn so với trước đây (IVIG 34,6% và 19,2%)(14) và có 10 ca điều trị Rituximab phối hợp cho những bệnh nhi có diễn tiến lâm sàng, cận lâm sàng nặng, kém đáp ứng với phác đồ HLH 2004, tải lượng EBV cao. Dù số ca không nhiều nhưng nhận thấy lâm sàng và cận lâm sàng, tải lượng EBV-DNA có xu hướng cải thiện sau 1 tuần phối hợp Rituxximab, tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu ở nhóm bệnh nặng này là 10%, phù hợp nghiên cứu của Chellapandian D. thực hiện ở Mỹ năm 2013(2). Tại BV Nhi Trung Ương(17) tỉ lệ tử vong 8 tuần nhóm EBV-TBM giai đoạn 2010-2013 khá cao 48,9% (43/88) tuy đã sử dụng phác đồ phối hợp HLH-2004 với Acyclovir uống trong 21 ngày. Có thể như mô tả của tác giả do đa số bệnh nhân nhập viện trễ, bệnh nặng (17,9% tử vong trước điều trị) nên tỉ lệ tử vong cao. Như vậy có thể thấy chẩn đoán sớm, điều trị thích hợp sẽ ảnh hưởng kết quả điều trị rất nhiều. KẾT LUẬN HCTBM có kèm nhiễm EBV là một rối loạn nặng, đe dọa tử vong cao. Các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm thường gặp tương tự như tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Nhờ cải thiện trong chẩn đoán và điều trị hiện nay tỉ lệ tử vong sau 8 tuần của nhóm bệnh nhân EBV-TBM tại BVNĐ1 là 25% giảm so với trước. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cao Trần Thu Cúc.(2013). Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH-2004. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nhi. Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh. 2. Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al.(2013). Treatment of Epstein Barr virus induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab containing chemo immunotherapeutic regimens. Br J Haematol. 162(3):376-382. 3. Henter IJ, Arico M, Elinder G.(1998). Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (primary HLH). Hematol Oncol Clin North Am. 12(2):417-433. 4. Henter IJ, Haemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group.(2004). Treatment Protocol of the Second International HLH 2004. 5. Imashuku S, Hibi S, Ohara T, et al.(1999). Effective Control of Epstein Barr Virus – Related Hemophagocytic Lymphohiscytosis with immunochemotherapy. Blood. 93:1869-1874. 6. Imashuku S, Tabata Y, Teramura T, et al.(2000). Treatment Strategies for Epstein Barr virus associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 39(1-2):37-49 7. Imashuku S.(2001). Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Crit Rev Oncol Hematol. 44:259-272. 8. Imashuku S.(2011). Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010. J Pediatr Hematol Oncol. 33(1):35-39. 9. Ishii S, Ohga S, Imashuku S, et al.(2007). Nationwide Survey of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Japan. International Journal of Heamatology. 86:58-65. 10. Jin YK, Xie ZD, Yang S, et al.(2010). Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: a retrospective study of 78 pediatric cases in mainland of China. Chin Med J. 11:1426-1430. 11. Kimura H, Hoshino Y, Hara S, et al.(2002). Viral load in Epstein Barr virus associated Hemophagocytic syndrome. Microbiol Immunol. 46(8):579-582. 12. Kogawa K, Sato H, Asano T, et al.(2014). Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group. Pediatr Blood Cancer. 61(7):1257-1262. 13. Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự.(2012). Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh. 16(2):120-127. 14. Lam Thi My, Le Bich Lien, Wen-Chuan Hsieh et al.(2009). Comprehensive Analyses and Characterization of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Vietnamese. Bristish Journal. 148:301-310 15. Lâm Thị Mỹ.(2009). Hội chứng thực bào máu: đặc điểm chẩn đoán và kết quả điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tạp chí Y học TpHCM:114-124. 16. Nguyễn Ngọc Sáng.(2009). Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2. Luận văn Cao học chuyên ngành Nhi. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. 17. Phạm Thị Hoài.(2013). Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu nhận xét hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân mắc hội Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017 38 chứng thực bào máu có nhiễm Epstein Barr virus tại BV Nhi Trung Ương. Luận văn Thạc sỹ y học. Đại học Y Hà Nội. Ngày nhận bài báo: 15/02/2017 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 28/02/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/06/2017