Đặc điểm giải phẫu bệnh carcinôm vú xâm lấn kiểu hình bộ ba âm tính

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH CARCINÔM VÚ XÂM LẤN KIỂU HÌNH BỘ BA ÂM TÍNH Lư Bạch Kim*, Đoàn Thị Phương Thảo** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Ung thư vú hiện nay vẫn đang là ung thư phổ biến thứ hai trên toàn thế giới, và là ung thư phổ biến nhất ở nữ. Xuất độ mới mắc ung thư vú trên toàn thế giới vào năm 2012 là 43,1 ca trên 100.000 người, trong đó ở Việt Nam là 23 ca trên 100.000 người. Carcinôm vú ba âm tính được xem là một thể bệnh có nguy cơ cao vì không có cơ hội điều trị liệu pháp nội tiết và liệu pháp nhắm trúng đích. Mục tiêu: Xác định tỉ lệ carcinôm vú ba âm tính và đặc điểm đặc trưng carcinôm vú ba âm tính trong nhóm nghiêm cứu. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang 195 bệnh nhân được chẩn đoán carcinôm vú xâm nhiễm và điều trị tại bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 3 năm 2015. Kết quả: Carcinôm vú ba âm tính chiếm tỉ lệ 17,9%. Nhóm Lòng ống B chiếm tỉ lệ nhiều nhất, kế đến là nhóm HER2, nhóm lòng ống A chiếm tỉ lệ thấp nhất trong nhóm nghiên cứu này. Độ tuổi thường gặp của carcinôm vú ba âm tính trên 50 tuổi, nhưng nhóm tuổi trẻ ≤ 35 tuổi trong phân nhóm này cao hơn so với các phân nhóm khác. Loại mô học carcinôm vú ba âm tính đa dạng, chủ yếu là loại không đặc hiệu. Ngoài ra các loại mô học carcinôm với đặc điểm dạng tủy, carcinôm bọc dạng tuyến đặc trưng hóa mô miễn dịch thuộc nhóm carcinôm vú ba âm tính. Carcinôm vú ba âm tính thường có độ mô học cao, hoại tử bướu. So với các loại mô học dạng ống nhỏ, dạng nhầy thường dương tính với thụ thể nội tiết và thuộc nhóm Lòng ống A hay Lòng ống B. Tỉ lệ biểu hiện CK5/6 trong phân nhóm carcinôm vú ba âm tính là 14,7%. Kết luận: Carcinôm vú ba âm tính đa dạng về loại mô học, tiên lượng bệnh, điều trị chủ yếu là hóa trị. Cần có các nghiên cứu với thời gian dài hơn nhằm theo dõi sống còn của bệnh. Việc sử dụng thêm các dấu ấn miễn dịch để phân nhóm carcinôm vú ba âm tính nhằm kiểm soát bệnh tốt hơn vẫn còn đang nghiên cứu. Từ khóa: carcinôm vú ba âm tính, carcinôm với đặc điểm dạng tủy, carcinôm bọc dạng tuyến, Lòng ống A, Lòng ống B. ABSTRACT THE PATHOLOGIC CHARACTERISTICS OF TRIPLE NEGATIVE INVASIVE BREAST CARCINOMA Lu Bach Kim, Doan Thi Phuong Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - No 5 - 2015: 134 - 143 Background: Breast cancer remains the second most common type of cancer worldwide, and the most common type of cancer within the female population. Incidence rate in 2012 was 43 per 100,000; for Vietnam, the rate was 23 per 100,000. Triple negative breast cancer is considered to be high risk as this particular type of cancer does not have receptors that are targets for treatment today. Objectives: Assessing proportion of triple negative breast cancer and identifiable traces of triple negative breast cancer within the research base. Method: A descriptive study was performed on 195 patients diagnosed with invasive breast carcer and underwent treatment at Ho Chi Minh City Oncology Hospital from January 2015 to March 2015. * Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh ** Bộ môn Giải phẫu bệnh, ĐH Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Lư Bạch Kim ĐT: 0979502375 Email: bachkimlu@yahoo.com 134 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học Results: Triple negative breast cancer represents 17.9% of all cases in the research population. Luminal B tumors show highest tumor rate, with HER2 comes second. Luminal A tumors show the lowest rate within this target group. The typical age range for triple negative breast carcinoma is 50 and above; at the same time, the younger age group (at or younger than 35) has higher rate of triple negative breast carcinoma than other age groups. There is an array of triple negative breast cancer morphology, primarily invasive carcinoma of no special type. In addition, we also have carcinoma with medullary features, adenoid cystic carcinoma classified in triple negative breast cancer. Triple negative breast cancer tends to have grad 3, poorly differentiated, tumor necrosis. As compared to other well differentiated carcinomas, such as tubular carcinoma and mucinous carcinoma, often expressed hormonal receptors and belongs to Luminal A or Luminal B. The ratio of CK5/6 appearance in sub- category of triple negative breast cancer is 14.7%. Conclusions: Breast carcinoma is diverse in morphological forms and prognoses, and chemotherapy remains the main treatment. There need to be more researches over longer periods of time to observe the survival rates. The use of other immunochemical markers to better categorize various types of triple negative breast cancer carcinoma is still under research. Key words: triple negative breast cancer, carcinoma with medullary features, adenoid cystic carcinoma, Luminal A, Luminal B. ĐẶT VẤN ĐỀ A và Lòng ống B chiếm hơn 60%, trong khi nhóm HER2 và nhóm giống đáy lần lượt chiếm Ung thư vú hiện nay vẫn đang là ung thư 15–20% và 10–15%. Tuy nhiên, phân loại này thường gặp nhất ở nữ. Vào năm 2012, có 1,67 mắc tiền và không dễ dàng thực hiện đại trà, do triệu ca mới mắc (chiếm 25% tất cả các loại ung đó tại Hội nghị đồng thuận St.Gallen 2011 một thư), phổ biến ở phụ nữ các nước đang phát phân loại mới thay thế phân nhóm phân tử, triển hơn (883.000 ca) so với các nước phát triển "phân nhóm bệnh học-lâm sàng" được thông (794.000 ca). Theo Globocan, xuất độ mới mắc qua. Phân nhóm này dựa trên những tiêu chuẩn ung thư vú trên toàn thế giới vào năm 2012 là của bệnh học lâm sàng, sử dụng hóa mô miễn 43,1 ca trên 100.000 người, trong đó ở Việt Nam dịch xác định các thụ thể estrogen và (7) là 23 ca trên 100.000 người . progesteron, phát hiện sự biểu hiện quá mức Theo kinh điển, ung thư vú được phân loại và/hoặc sự khuếch đại HER2 và chỉ số Ki67. rộng rãi theo phân nhóm mô học thành các Carcinôm vú được phân loại theo HMMD thay nhóm ống và tiểu thùy. Một tỉ lệ nhỏ hơn được thế phân tử gồm bốn nhóm chính: phân loại theo các nhóm carcinôm đặc biệt. Tuy Bảng 1: Đối chiếu phân nhóm phân tử và phân nhóm nhiên, chỉ dựa vào phân loại mô học, dù có thay thế phân tử chung nhiều yếu tố như giai đoạn lâm sàng, tình Phân nhóm Phân nhóm thay thế phân tử trạng di căn hạch, loại mô học, grad mô học .. phân tử ung thư vú vẫn là một bệnh lý phức tạp, không Lòng ống A Lòng ống A thuần nhất, tiên lượng và đáp ứng với điều trị ER và PR (+) (PR ≥ 20%) HER2 (-) khác nhau. Phân nhóm ung thư vú theo phân tử Ki67 thấp (< 20%) ra đời dựa trên giải trình tự gen biểu hiện làm rõ Lòng ống B Lòng ống B HER2 (-) hơn chân dung phân tử của ung thư vú, góp ER (+) phần tiên lượng và điều trị bệnh. Ung thư vú HER2 (-) được biết như một nhóm các bướu đa dạng về hoặc PR 20% Lòng ống B HER2 (+) sinh học phân tử và kiểu hình. Phân nhóm phân ER (+) tử carcinôm vú gồm bốn nhóm: Lòng ống A, HER2 (+) Lòng ống B, HER2, giống đáy. Nhóm Lòng ống PR bất kỳ, Ki67 bất kỳ 135 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Phân nhóm Phân nhóm thay thế phân tử Tiến hành nghiên cứu và đánh giá kết quả phân tử HER2 (+) HER2 (+) Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh: loại mô ER và PR (-) học, độ mô học, độ nhân, mức độ phân bào, sự HER2 (+) thành lập ống, hoại tử bướu, thành phần Giống đáy Ba âm tính carcinôm tại chỗ, tình trạng di căn hạch. Xếp loại ER và PR (-) HER2 (-) mô học theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (2012), đánh giá độ mô học theo hệ thống Tuy có sự tương đồng cao giữa hai phân Nottingham. Khảo sát bằng phương pháp nhóm, vẫn có những trường hợp không tương nhuộm hoá mô miễn dịch ER, PR, HER2, Ki67, đồng, đặc biệt là trong nhóm ER-PR-HER2-. CK5/6 trên mô bướu. Đánh giá kết quả HMMD: Dù có những hiểu biết và tiến bộ vượt bậc đối với ER và PR, khảo sát số lượng tế bào bắt trong chẩn đoán, carcinôm vú ba âm tính được màu theo ASCO/CAP âm tính: tỉ lệ tế bào bướu xem là một thể bệnh có nguy cơ cao vì không phản ứng < 1%, dương tính: tỉ lệ tế bào bướu có cơ hội điều trị liệu pháp nội tiết và liệu phản ứng ≥ 1%.2013(5), pháp nhắm trúng đích. Nhiều nghiên cứu tập Đối với HER2, đánh giá theo hướng dẫn trung vào nhóm bệnh này mong tìm ra được ASCO/CAP 2013(5). Xét nghiệm FISH trong một phương thức điều trị hiệu quả nhất cho trường hợp HMMD HER2 2+. Kết quả HER2 bệnh nhân. Với những động lực trên, chúng Âm tính: 0 và 1+, dương tính: 3+ và FISH tôi tiến hành nghiên cứu Đặc điểm giải phẫu dương tính. bệnh carcinôm vú xâm lấn kiểu hình bộ ba âm Đối với CK5/6: Âm tính: dương tính bào tính với các mục tiêu: Xác định tỉ lệ carcinôm tương < 10%. Dương tính: dương tính bào tương vú ba âm tính trong nhóm nghiên cứu, xác > 10%. Đối với Ki67: tính theo tỉ lệ phần trăm định một số đặc điểm giải phẫu bệnh (10%, 20%,....,100%) carcinôm vú ba âm tính và tỉ lệ kiểu hình Các số liệu được xử lí bằng phần mềm giống đáy trong phân nhóm này. Microsoft Excel và SPSS 16.0 (Statistic Package ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU for Social Science) trong Windows 7. KẾT QUẢ Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân carcinôm vú xâm nhiễm được Phân nhóm thay thế phân tử chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh từ 1/2015 đến 3/2015, hội đủ các tiêu chuẩn sau: có hồ sơ ghi nhận chẩn đoán là carcinôm vú xâm nhiễm và điều trị tại khoa Ngoại 4 Bệnh viện Ung bướu TP. HCM, còn đủ lam và block. Tiêu chuẩn loại trừ: BN đã được mổ sinh thiết trọn bướu tại nơi khác hoặc được hoá hoặc xạ trị, những trường hợp carcinôm vú tại chỗ, những trường hợp mất block lưu trữ. Biểu đồ 1: Phân nhóm thay thế phân tử (n = 190) Trong nghiên cứu của chúng tôi có 190 trường Có 59,5% trường hợp biểu hiện ER, so với hợp thỏa tiêu chuẩn. 40,5% không biểu hiện thụ thể này. Trong đó nhóm Lòng ống B-HER2 âm tính chiếm tỉ lệ cao Thiết kế nghiên cứu nhất 29,5%. Kế đến là nhóm biểu hiện HER2, Nghiên cứu cắt ngang. chiếm tỉ lệ 22,6%. Có 17,9% trường hợp thuộc 136 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học nhóm carcinôm vú ba âm tính. Các nhóm Lòng khảo sát các đặc điểm tuổi, loại mô học, độ mô ống A và Lòng ống B-HER2 dương tính lần lượt học, mức độ phân bào, độ nhân, sự thành lập chiếm tỉ lệ 15,8% và 14,2%. ống, thành phần carcinôm ống tuyến vú tại chỗ Đặc điểm carcinôm vú ba âm tính (DCIS), hoại tử bướu và tình trạng di căn hạch của phân nhóm carcinôm vú ba âm tính, và so Trong 190 BN carcinôm vú xâm nhiễm được sánh với các phân nhóm còn lại. Kết quả được chia thành 5 phân nhóm, trong đó có 34 BN trình bày trong các bảng sau. thuộc phân nhóm carcinôm vú ba âm tính, được Bảng 2: Đặc điểm tuổi (n = 190) Lòng ống A Lòng ống B, Lòng ống B, HER2 Ba âm tính (30) n(%) HER2- (56) n(%) HER2+ (27) n(%) (43) n(%) (34) n(%) Tuổi trung bình 51 ± 11,990 48 ± 12,012 48 ± 10,308 52 ± 11,028 50 ± 10,727 Tuổi lớn nhất 78 68 74 76 66 Tuổi nhỏ nhất 31 16 29 26 28 Nhóm tuổi ≤ 35 3 (10) 6 (10,7) 2 (7,4) 4 (9,3) 4 (11,8) > 35-≤ 50 13 (43,3) 24 (42,9) 16 (59,3) 16 (37,2) 14 (41,2) > 50 14 (46,7) 26 (46,4) 9 (33,3) 23 (53,5) 16 (47,1) Tuổi trung bình ở phân nhóm carcinôm vú vú ba âm tính > 50 tuổi, chiếm tỉ lệ 47,1%, trong ba âm tính là 50 ± 10,727 tuổi, tuổi nhỏ nhất khi đó có 4 trường hợp ≤ 35 tuổi ở phân nhóm trong nhóm này là 28 tuổi, tuổi lớn nhất là 66 này, với tỉ lệ 11,8%. tuổi. Nhóm tuổi thường gặp nhất trong carcinôm Bảng 3: Đặc điểm loại mô học (n = 190) Lòng ống A Lòng ống B, Lòng ống B, HER2 Ba âm tính (30) n(%) HER2- (56) n(%) HER2+ (27) n(%) (43) n(%) (34) n(%) Không đặc hiệu 25 (83,3) 53 (94,6) 27 (100) 42 (97,7) 28 (82,4) Hỗn hợp _ 1 (1,8) _ 1 (2,3) _ Nhầy 3 (10) 1 (1,8) _ _ _ Ống nhỏ 2 (6,7) _ _ _ _ Chuyển sản _ 1 (1,8) _ _ _ Đặc điểm dạng tủy _ _ _ _ 5 (14,7) Bọc dạng tuyến _ _ _ _ 1 (2,9) Trong phân nhóm carcinôm vú ba âm tính, cao nhất, từ 83,3% đến 100%. Loại mô học loại mô học thường gặp nhất là carcinôm vú xâm carcinôm dạng nhầy và carcinôm dạng ống nhỏ nhiễm, không đặc hiệu, chiếm tỉ lệ 82,4%. Hai là hai loại mô học thường gặp khác trong phân loại mô học khác là carcinôm với đặc điểm dạng nhóm Lòng ống A, với tỉ lệ lần lượt là 10% và tủy với 5 trường hợp (chiếm 14,7%) và carcinôm 6,7%. Có 1 trường hợp carcinôm dạng nhầy bọc dạng tuyến với 1 trường hợp (chiếm 2,9%). (1,8%) trong phân nhóm Lòng ống B, ngoài ra Ở các phân nhóm còn lại, loại mô học carcinôm trong phân nhóm này còn gặp 1 trường hợp vú xâm nhiễm, không đặc hiệu cũng chiếm tỉ lệ carcinôm dạng chuyển sản, chiếm tỉ lệ 1,8%. 137 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 a b c d e f Hình 1: Carcinôm bọc dạng tuyến. (a) Cấu trúc ống nhỏ (HE x 40). (b) Cấu trúc dạng sàng (HE x 400). (c), (d) Tế bào lòng ống dương tính CK7 (x 100), CD117 (x 200). (e) Tế bào xung quanh các cầu chất nền màng đáy dương tính p63 (x 200). (f) CK5/6 âm tính (x 200). (BN: Võ Thị Đ, 64 tuổi, MS HMMD: DM15.324) Hình 2: Carcinôm với đặc điểm dạng tủy. Hoại tử bướu, mô đệm thấm nhập nhiều và lan tỏa lymphô bào-tương bào. (HE x 100). Tế bào bướu có ranh giới bào tương không rõ, bào tương nhiều, nhân bọng grad cao, một hay nhiều hạt nhân, chỉ số phân bào cao. (HE x 400). (BN: Lê Thị K, 41 tuổi, MS HMMD: DM15. 297). BN: Hoàng Thị P, 28 tuổi, MS HMMD: DM15. 40). Hình 3: Carcinôm vú xâm nhiễm, không đặc hiệu. (HE x 40 và HE x 400). BN: Viên Thị T, 56 tuổi, MS HMMD: DM15. 43). BN: Mai Thị P, 57 tuổi, MS HMMD: DM15. 276). 138 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học Bảng 4: Đặc điểm độ mô học, phân bào, độ nhân, thành lập ống (n = 190) Lòng ống A Lòng ống B, Lòng ống B, HER2 Ba âm tính (30) n(%) HER2- (56) n(%) HER2+ (27) n(%) (43) n(%) (34) n(%) Độ mô học 1 20 (66,7) 5 (8,9) 2 (7,4) _ 1 (2,9) 2 10 (33,3) 39 (69,6) 21 (77,8) 22 (51,2) 7 (20,6) 3 _ 12 (21,4) 4 (14,8) 21 (48,8) 26 (76,5) Phân bào ≤ 5/10 QTL 28 (93,3) 14 (25) 4 (14,8) 2 (4,6) 2 (5,9) 6-11/10 QTL 2 (6,7) 36 (64,3) 19 (70,4) 30 (69,8) 20 (58,8) ≥ 12/10 QTL _ 6 (10,7) 4 (14,8) 11 (25,6) 12 (35,3) Độ nhân 1 13 (43,3) 1 (1,8) 1 (3,7) 0 (0) 1 (2,9) 2 12 (40) 20 (35,7) 9 (33,3) 10 (23,3) 0 (0) 3 5 (16,7) 35 (62,5) 17 (63) 33 (76,7) 33 (97,1) Thành lập ống 1 16 (53,3) 6 (10,7) 1 (3,7) 0 (0) 1 (2,9) 2 11 (36,7) 31 (55,4) 21 (77,8) 22 (51,2) 7 (20,6) 3 3 (10) 19 (33,9) 5 (18,5) 21 (48,8) 26 (76,5) Hầu hết carcinôm vú ba âm tính có độ mô Ngược lại, ở phân nhóm Lòng ống A độ 1 học cao, độ 3 chiếm đa số 76,5%, độ 2 chiếm chiếm ưu thế, với tỉ lệ 66,7. Các phân nhóm 20,6%, chỉ có 1 trường hợp có độ mô học là 1. Tỉ Lòng ống B-HER2 âm tính, Lòng ống B-HER2 lệ phân bào chủ yếu từ 6-11 phân bào/10 QTL dương tính, HER2 đa số có độ mô học là 2 với (58,8%) và ≥ 12/10 QTL (35,3%), đa số bướu thuộc tỉ lệ lần lượt là 69,6%, 77,8% và 51,2%, độ 3 phân nhóm này có nhân to > 2 lần bình thường, chiếm tỉ lệ nhiều hơn so với phân nhóm Lòng dị dạng, nhân bọng, tiểu hạch rõ, chiếm tỉ lệ ống A nhưng ít hơn phân nhóm carcinôm vú 97,1% và hơn 2/3 trường hợp có tỉ lệ thành lập ba âm tính với tỉ lệ. ống < 10%. Bảng 5: Đặc điểm DCIS, hoại tử bướu (n = 190) Lòng ống A (30) Lòng ống B, Lòng ống B, HER2 Ba âm tính n(%) HER2- (56) n(%) HER2+ (27) n(%) (43) n(%) (34) n(%) DCIS Không 24 (80) 45 (80,4) 15 (55,6) 26 (60,5) 27 (79,4) Có 6 (20) 11 (19,6) 12 (44,4) 17 (39,5) 7 (20,6) Hoại tử bướu Không 29 (97,6) 54 (92,9) 25 (92,6) 38 (88,4) 24 (70,6) Có 1 (3,3) 2 (7,1) 2 (7,4) 5 (11,6) 10 (29,4) Hoại tử bướu gặp nhiều nhất ở phân nhóm bướu. Và phần lớn các phân nhóm không kèm carcinôm vú ba âm tính với gần 1/3 trường hợp. DCIS. Các phân nhóm còn lại đa số không có hoại tử Bảng 6: Đặc điểm di căn hạch (n = 190) Lòng ống A Lòng ống B, Lòng ống B, HER2 Ba âm tính (30) n(%) HER2- (56) n(%) HER2+ (27) n(%) (43) n(%) (34) n(%) Không 22 (73,3) 28 (50) 13 (48,1) 26 (60,5) 24 (70,6) 1-3 hạch 7 (23,3) 19 (33,9) 7 (25,9) 10 (23,3) 4 (11,8) ≥ 4 hạch 1 (3,3) 9 (16,1) 7 (25,9) 7 (16,3) 6 (17,6) Có 70,6% carcinôm vú ba âm tính không cho Bảng 7: Tỉ lệ CK5/6 dương tính trong carcinôm vú di căn hạch so với 29,4% có di căn hạch. Tương ba âm tính (n = 34) tự như vậy, phân nhóm Lòng ống A đa số không CK5/6 BN (n) Tỷ lệ (%) cho di căn hạch, với tỉ lệ 73,3%. Các phân nhóm Âm tính 29 85,3% Lòng ống B-HER2 âm tính, Lòng ống B-HER2 Dương tính 5 14,7% Tổng cộng 45 100% dương tính, HER2 cho tỉ lệ di căn hạch cao, với tỉ lệ lần lượt là 50%, 51,8% và 39,6%. 139 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Chỉ có 14,7% carcinôm vú ba âm tính dương kể cả những bướu có biểu hiện rất thấp ER/PR tính với CK5/6. cũng có tiên lượng tốt hơn so với các bướu hoàn toàn âm tính(11). Tuy nhiên, với mức độ biểu hiện ER thấp (1-10% cường độ yếu), quyết định điều trị nội tiết phụ thuộc vào lợi ích và yếu tố nguy cơ(5). So sánh giữa đánh giá kết quả ER/PR theo ASCO/CAP: tỉ lệ sống còn của BN carcinôm vú ER âm tính 2 điểm theo Allred (< 1% cường độ yếu) tương tự như ở BN có ER âm tính theo ASCO/CAP. Những trường hợp < 1% cường độ vừa hay mạnh có tổng điểm Allred 3 hay 4 được xem là dương tính, nhưng những trường hợp Hình 4: Carcinôm vú xâm nhiễm, không đặc hiệu. này hiếm gặp và đáp ứng với liệu pháp nội tiết (CK5/6 x 200) (BN: Viên Thị T, 56 tuổi, MS vẫn chưa có nhiều nghiên cứu(5). HMMD: DM15. 43) Trong nghiên cứu này, chúng tôi khảo sát BÀN LUẬN 190 trường hợp được chẩn đoán giải phẫu bệnh Ung thư vú là ung thư thường gặp nhất ở là carcinôm vú xâm nhiễm, sau khi nhuộm HMMD với các dấu ấn ER, PR, HER2, Ki67, và phụ nữ, tại Việt Nam nói riêng và trên thế giới nói chung. Hơn một thập kỷ qua, nhiều nghiên xét nghiệm FISH đối với những trường hợp có cứu về bệnh học phân tử của ung thư vú làm cơ kết quả HER2 trên HMMD là 2+, chúng tôi ghi sở cho chẩn đoán, phân loại bệnh và điều trị nhận có 5 phân nhóm gồm Lòng ống B – HER2 âm tính chiếm tỉ lệ cao nhất 29,5%, kế đến là tương ứng từng người bệnh(12,14). Trong thực hành người ta thường sử dụng HMMD phân nhóm HER2 dương tính (22,6%), nhóm carcinôm carcinôm vú thành các phân nhóm, cung cấp lâm vú ba âm tính (17,9%), nhóm Lòng ống A và Lòng ống B – HER2 dương tính lần lượt chiếm tỉ sàng định hướng điều trị và tiên lượng bệnh. lệ 15,8% và 14,2%. ER, PR, HER2 là các dấu ấn sinh học được sử (3) dụng thường qui trong thực hành lâm sàng ở Trong nghiên cứu của tác giả Pracella D , nhóm Lòng ống A chiếm tỉ lệ cao nhất 46%, kế bệnh nhân ung thư vú xâm nhiễm. ER là yếu tố sao mã nhân, dưới tác động của hormon đến là nhóm Lòng ống B 34%. Nhóm carcinôm estrogen, các tế bào biểu mô tuyến vú bình vú ba âm tính và HER2 dương tính chiếm tỉ lệ (1) thường và tế bào bướu có biểu hiện ER trong thấp hơn 12% và 8%. Tác giả Li CY ghi nhận tỉ lệ carcinôm vú ba âm tính trong nhóm nghiên carcinôm vú xâm nhiễm được kích thích và tăng sinh. Khoảng 80% carcinôm vú xâm nhiễm (gồm cứu là 12,18%. hầu hết các carcinôm biệt hóa tốt đến vừa) có So với các nghiên cứu khác, nghiên cứu của biểu hiện ER(5), với tỉ lệ thay đổi từ < 1% đến chúng tôi có tỉ lệ Lòng ống A thấp hơn, các phân 100% tế bào. Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đã nhóm Lòng ống B, HER2, carcinôm vú ba âm kết luận ER là yếu tố tiên lượng mạnh trong đáp tính chiếm tỉ lệ cao hơn. Có sự khác biệt này do ứng điều trị liệu pháp nội tiết (tamoxifen...)(11). các tác giả phân nhóm lòng ống A dựa vào tiêu Theo ASCO/CAP, kết quả nhuộm HMMD chuẩn HMMD ER (+)/ PR (+), HER2 (-), Ki67 < (8) ER/PR có < 1% tế bào dương tính được xem là 14% theo St. Gallen 2011 . Khi áp dụng tiêu chuẩn phân nhóm mới của St. Gallen 2013(10) giá âm tính. Ngưỡng ER/PR dương tính ≥ 1% có liên quan đáp ứng lâm sàng. Nồng độ thụ thể nội tiết trị PR ≥ 20% giúp phân biệt rõ nhóm Lòng ống A càng cao, BN càng đáp ứng với liệu pháp nội tiết, (nhạy nội tiết, diễn tiến chậm, tiên lượng tốt) so 140 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học với nhóm Lòng ống B (ít nhạy nội tiết, diễn tiến điểm tủy, chiếm tỉ lệ 14,7% và 1 trường hợp nhanh, tiên lượng xấu). carcinôm vú ba âm tính có loại mô học là Đặc điểm carcinôm vú ba âm tính carcinôm bọc dạng tuyến, chiếm tỉ lệ 2,9%. Trong nghiên cứu của chúng tôi khảo sát Chúng tôi còn nhận thấy, các loại mô học được 34 trường hợp carcinôm vú bộ ba âm carcinôm với đặc điểm dạng tủy, carcinôm bọc tính trong 190 BN được chẩn đoán carcinôm dạng tuyến chỉ gặp trong phân nhóm carcinôm vú xâm nhiễm. vú ba âm tính, so với các loại mô học như carcinôm vú dạng nhầy hay dạng ống nhỏ chỉ Tuổi gặp trong nhóm Lòng ống A hay Lòng ống B. Trong 34 trường hợp carcinôm vú ba âm Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên tính, nhóm tuổi gặp nhiều nhất lớn hơn 50 cứu của tác giả Pracella D(3) nghiên cứu trên 38 tuổi, chiếm tỉ lệ 47,1%, tiếp theo là nhóm > 35- trường hợp carcinôm vú ba âm tính, tỉ lệ carcinôm ≤ 50 tuổi chiếm khoảng 41,2%, nhóm BN trẻ vú xâm nhiễm, không đặc hiệu nhiều nhất, 79%, tuổi ≤ 35 chỉ có 4 BN, chiếm tỉ lệ 11,8%. tiếp theo là carcinôm với đặc điểm dạng tủy với tỉ Tác giả Li CY(1) ghi nhận tỉ lệ nhóm BN ≤ lệ 16%. Tác giả Gazinska(6) nghiên cứu trên 142 35 tuổi trong 2649 trường hợp carcinôm vú ba trường hợp carcinôm vú ba âm tính, loại không âm tính là 3,96%. Theo Gazinska(6), khảo sát đặc hiệu cũng chiếm tỉ lệ cao nhất 64,78%, các loại 142 BN được chẩn đoán carcinôm vú ba âm chuyển sản, tủy và dạng tuyến nước bọt lần lượt tính, nhóm BN lớn hơn 50 tuổi chiếm tỉ lệ chiếm tỉ lệ là 2,8%, 1,4% và 1,4%. Tác giả Li CY(1) 60,56%. Trong nghiên cứu của tác giả nghiên cứu trên 2649 BN carcinôm vú ba âm tính, Comănescu M(2), tỉ lệ này là 63,6%. Theo y văn, loại không đặc hiệu cũng chiếm tỉ lệ cao nhất carcinôm vú ba âm tính thường gặp ở phụ nữ 81,99%. Trong nghiên cứu của tác giả Comănescu trẻ. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ M(2), tỉ lệ này là 80.8%, trong khi đó loại mô học nhóm ≤ 35 tuổi trong phân nhóm carcinôm vú carcinôm với đặc điểm dạng tủy, chuyển sản lần ba âm tính cao hơn so với các phân nhóm còn lượt có tỉ lệ 6,4%, 2,8% và 1 trường hợp (0,4%) là lại, tuy nhiên nhóm tuổi thường gặp nhất của carcinôm bọc dạng tuyến. carcinôm vú ba âm tính vẫn lớn hơn 50 tuổi, Loại mô học carcinôm vú ba âm tính rất đa giống như lứa tuổi thường gặp của ung thư vú dạng. Bao gồm những loại có tiên lượng xấu như nói chung. Yếu tố nguy cơ không di truyền carcinôm vú xâm nhiễm, không đặc hiệu, grad của ung thư vú là tuổi, ung thư vú hiếm gặp ở cao; carcinôm tiểu thùy xâm nhiễm, grad cao; phụ nữ nhỏ hơn 30 tuổi, và rất hiếm ở phụ nữ carcinôm với đặc điểm thần kinh nội tiết, grad nhỏ hơn 20. Tỉ lệ mắc bệnh tăng vào lứa tuổi cao (carcinôm tế bào nhỏ) và cả những loại mô tiền mãn kinh. Carcinôm vú ba âm tính là loại học có tiên lượng tốt như carcinôm với đặc điểm thường gặp ở phụ nữ < 40 tuổi (2). dạng tủy; carcinôm bọc dạng tuyến; carcinôm Loại mô học chuyển sản, grad thấp; carcinôm biệt hóa đỉnh Chúng tôi ghi nhận được 7 loại mô học của tiết, grad thấp(2,15). Việc xác định các loại mô học carcinôm vú, gồm loại không đặc hiệu, loại hỗn có tiên lượng tốt này trong phân nhóm carcinôm hợp, nhầy, ống nhỏ, chuyển sản, carcinôm với vú ba âm tính có ý nghĩa lâm sàng(15). Các loại mô đặc điểm dạng tủy và carcinôm bọc dạng tuyến. học có độ mô học thấp như carcinôm dạng ống Trong phân nhóm carcinôm vú ba âm tính, loại nhỏ, carcinôm dạng nhầy, carcinôm tiểu thùy mô học thường gặp nhất là carcinôm vú xâm xâm nhiễm grad thấp thường thuộc nhóm có thụ nhiễm loại không đặc hiệu, chiếm tỉ lệ 82,4%. thể nội tiết dương (Lòng ống A hay Lòng ống B), Ngoài ra, chúng tôi ghi nhận có 5 trường hợp do đó ASCO/CAP cũng khuyến cáo, cần thận carcinôm vú ba âm tính có loại mô học với đặc trọng khi đọc ER âm tính ở các loại mô học này(9). 141 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Độ mô học, phân bào, độ nhân, thành lập cơ biểu mô, hay tế bào lót ống tuyến vú (tế bào ống gốc)(13). Mặc dù chưa có đồng thuận trong việc Độ mô học của 34 BN carcinôm vú ba âm xác định nhóm giống đáy bằng HMMD, nhiều tính đa số là độ 3 với tỉ lệ 76,5%, độ 2 chiếm tỉ lệ nghiên cứu thống nhất dùng bộ 5 kháng thể ER, 20,6%. Trong đó đặc điểm nhân độ 3 chiếm ưu PR, HER2, CK 5/6, EGFR có thể xác định nhóm (13) thế 97,1%, ít thành lập ống với 76,5% bướu có tỉ giống đáy một cách đặc hiệu hơn . Tuy nhiên, lệ ống < 10%, và chỉ số phân bào cao với hơn 6 nhuộm HMMD xác định dấu ấn cytokeratin đáy phân bào trên 10 QTL chiếm tỉ lệ 94,1%. (CK5/6) gặp nhiều khó khăn do chúng thường dương tính yếu và khu trú. Do đó vai trò của Ngược lại với phân nhóm Lòng ống A, đa CK5/6 trong việc xác định nhóm giống đáy có độ số là bướu có độ mô học là 1 với tỉ lệ 66,7%, đặc hiệu cao nhưng độ nhạy thấp, đây là dấu ấn trong đó đặc điểm nhân độ 1-2 chiếm ưu thế có giá trị tiên đoán dương tốt ngược lại so với giá 83,3%, tỉ lệ thành lập ống cao với 80% bướu có trị tiên đoán âm. EGFR không đặc hiệu như tỉ lệ ống > 10%, và ít phân bào, chỉ số phân bào CK5/6 trong việc xác định kiểu hình đáy nhưng ≤ 5 trên 10 QTL chiếm tỉ lệ 93,3%. Các phân khi dùng kết hợp với các dấu ấn HMMD khác sẽ nhóm còn lại đa số có độ mô học là 2. làm tăng giá trị chẩn đoán. Biểu hiện của EGFR (3) Trong nghiên cứu của tác giả Pracella D , trên HMMD dễ đánh giá hơn so với CK5/6 [13] 76% bướu thuộc phân nhóm carcinôm vú ba Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đơn âm tính có độ mô học là 3, độ 2 chiếm 24%, thuần dùng CK5/6 để xác định tỉ lệ biểu hiện không có độ 1. Trong nghiên cứu của tác giả Li CK5/6 trong phân nhóm carcinôm vú ba âm tính. CY(1), độ 3 chiếm tỉ lệ 34,47% so với độ 2 là Tỉ lệ CK5/6 dương tính khá thấp, chiếm 14,7%. 42,2%, có 23,33% bướu thuộc phân nhóm Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so carcinôm vú ba âm tính có độ mô học là 1. Tác với các tác giả Pracella D [3], tỉ lệ này là 95%. giả Dent R(4) nghiên cứu 1601 bệnh nhân được chẩn đoán carcinôm vú xâm nhiễm tại một KẾT LUẬN bệnh viện ở Toronto và ghi nhận carcinôm vú Khảo sát 190 bệnh nhân carcinôm vú xâm ba âm tính thường có độ mô học là 3 (chiếm nhiễm được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện 66%, so với tỉ lệ 28% ở nhóm không ba âm Ung bướu TP. Hồ Chí Minh từ 1/2015 đến tính). 3/2015, chúng tôi ghi nhận kết quả như sau: Di căn hạch Carcinôm vú ba âm tính chiếm tỉ lệ 17,9%. Khác với các phân loại carcinôm vú khác, Nhóm Lòng ống B chiếm tỉ lệ nhiều nhất, kế đến không có mối liên quan giữa kích thước bướu và là nhóm HER2, nhóm lòng ống A chiếm tỉ lệ tình trạng di căn hạch trong carcinôm vú ba âm thấp nhất trong nhóm nghiên cứu này. tính. Ở phân nhóm không ba âm tính, nguy cơ Độ tuổi thường gặp của carcinôm vú ba âm hạch dương tính ở các bướu có kích thước < 1 tính trên 50 tuổi, nhưng nhóm tuổi trẻ ≤ 35 tuổi cm, 1-2 cm, 2< - 5 cm lần lượt là 19,3%, 39,3% và trong phân nhóm này cao hơn so với các phân 59,3%, so với các bướu cùng kích thước ở phân nhóm khác. Loại mô học carcinôm vú ba âm tính nhóm ba âm tính là 55,6%, 55,6% và 48,9%(4). đa dạng, chủ yếu là loại không đặc hiệu, ngoài ra Tỉ lệ CK5/6 dương tính trong carcinôm vú các loại mô học carcinôm với đặc điểm dạng tủy, ba âm tính carcinôm bọc dạng tuyến đặc trưng hóa mô miễn dịch thuộc nhóm carcinôm vú ba âm tính. CK5/6 dương tính với bào tương và thường Carcinôm vú ba âm tính thường có độ mô học dương tính khu trú. Trong biểu mô tuyến vú cao, hoại tử bướu. So với các loại mô học dạng bình thường, CK5/6 có thể dương tính với tế bào ống nhỏ, dạng nhầy thường dương tính với thụ 142 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Nghiên cứu Y học thể nội tiết và thuộc nhóm Lòng ống A hay Lòng 6. Gazinska P1, Grigoriadis A, Brown JP, Millis RR, Mera A, Gillett CE, Holmberg LH, Tutt AN, Pinder SE (2013). ống B. Chi di căn hạch sớm, khi kích thước bướu “Comparison of basal-like triple-negative breast cancer <1cm là 55,6% defined by morphology, immunohistochemistry and transcriptional profiles”, Mod Pathol, 26(7): 955-66. Tỉ lệ biểu hiện CK5/6 trong phân nhóm 7. Globocan (2012). IARC, Section of Cancer Surveillance. carcinôm vú ba âm tính là 14,7%. 8. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thu B, Senn HJ & Panel members (2011). “Strategies for subtypes-dealing KIẾN NGHỊ with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early Đánh giá chính xác đặc điểm mô học kết hợp breast cancer 2011”, Annals of Oncology, 22: 1736–1747. nhuộm thường qui và đánh giá chính xác ER, 9. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty PR, HER2, Ki67 giúp định hướng điều trị, tiên KL, Badve S, Fitzgibbons PL, Francis G, Goldstein NS, Hayes M, Hicks DG, Lester S, Love R, Mangu PB, McShane L, Miller lượng ở bệnh nhân carcinôm vú xâm nhiễm. K, Osborne CK, Paik S, Perlmutter J, Rhodes A, Sasano H, Schwartz JN, Sweep FC, Taube S, Torlakovic EE, Valenstein P, Việc nhuộm thường qui CK5/6 để xác định Viale G, Visscher D, Wheeler T, Williams RB, Wittliff JL, Wolff phân nhóm giống đáy dựa vào hóa mô miễn AC (2010). “American Society of Clinical Oncology/College of dịch không được khuyến cáo, không mang lại lợi American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone ích lâm sàng. receptors in breast cancer”, Arch Pathol Lab Med, 134(7):e48-72. Carcinôm vú ba âm tính đa dạng về loại mô 10. Li J, Jia S, Zhang W, Zhang Y, Fei X, and Tian R (2013). “Survival analysis based on clinicopathological data from a học, tiên lượng bệnh, điều trị chủ yếu là hóa trị. single institution: chemotherapy intensity would be enhanced Cần có các nghiên cứu với thời gian dài hơn in patients with positive hormone receptors and positive Her2 nhằm theo dõi sống còn của bệnh. Việc sử dụng in China who cannot afford the target therapy”, Hindawi publishing corporation. thêm các dấu ấn miễn dịch để phân nhóm 11. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, Tan PH (2012). “WHO carcinôm vú ba âm tính nhằm kiểm soát bệnh tốt classification of tumors of the breast”, 4th ed, pp 8-75, IARC. 12. Nguyễn Chấn Hùng, Phó Đức Mẫn, Lê Hoàng Minh, Trần hơn vẫn còn đang nghiên cứu. Văn Thiệp, Vũ Văn Vũ, Cung Thị Tuyết Anh, Phạm Xuân TÀI LIỆU THAM KHẢO Dũng, Đặng Huy Quốc Thịnh (2011). “Kỷ nguyên y học ứng hợp từng người và ung thư”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 1. Li CY, Zhang S, Zhang XB, Wang P, Hou GF, Zhang J (2013). 3, trang i-vii. “Clinicopathological and prognostic characteristics of triple 13. Nielsen TO, Jensen K, Karaca G, Hsu FD et al. (2004). negative breast cancer in Chinese patients: a retrospective “Immunohistochemical and clinical characterization of the study”, Asian Pacific J Cancer Prev, 14(6): 3779-3784. basal like subtype of invasive breast carcinoma”, Clinical 2. Comănescu M, Potecă A, Cocosila C, Potecă T (2014). “The Cancer Research, 10: 5367–5374. many faces of triple negative breast 14. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees 3. Pracella D, Bonin S, Barbazza R, Sapino A, Castellano I (2013). CA, et al (2000). “Molecular portraits of human breast “Are breast cancer molecular classes predictive of survival in tumours”, Nature, 406: 747-752. patients with long follow-up?”, Hindawi publishing 15. Rastelli F, Biancanelli S, Falzetta A, Martignetti A, Casi C, corporation, 35(6): 595–605. Bascioni R, Giustini L, Crispino S (2010). “Triple negative 4. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. (2007). “Triple breast cancer: current state of the art”, Tumori, 96: 875-888. negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence”, Clin Cancer Res, 13: 4429-4434. 5. Fitzgibbons PL, Dillon DA, Alsabeh R, et al. (2014). “Template Ngày nhận bài báo: 20/08/15 for reporting results of biomarker testing of specimens from patients with carcinoma of the breast”, College of American Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/06/2015 pathologists. Ngày bài báo được đăng: 05/08/2015 143