Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và di truyền bệnh polyp đại - Trực tràng ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 327 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN BỆNH POLYP ĐẠI - TRỰC TRÀNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Tô Thị Mai Phương*, Nguyễn Phúc Thịnh**, Nguyễn Việt Trường**, Phạm Trung Dũng**, Nguyễn Anh Tuấn** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và di truyền của bệnh polyp đại - trực tràng ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Phương pháp: Mô tả tiến cứu loạt ca trên các trẻ có polyp đại – trực tràng phát hiện qua nội soi tại khoa Tiêu hoá bệnh viện Nhi đồng 1. Kết quả: Có 105 trẻ được đưa vào nghiên cứu từ 9/2015 đến 6/2016. Trẻ từ 2 – 10 tuổi mắc polyp chiếm 85,7%. Tuổi trung bình của trẻ mắc polyp là 6 ± 3,1 tuổi. Tỷ lệ nam:nữ là 2:1. Lâm sàng: tiêu máu (96,2%), đau bụng (39%), polyp sa (30,5%), táo bón (17,1%), phân lẫn nhày (14,3%) và đốm sắc tố môi – niêm mạc miệng (1,9%). Lồng ruột do polyp chiếm 7,6% trường hợp. Thời gian tiêu máu trung bình của trẻ mắc polyp là 4 tháng. Tiêu máu gián đoạn chiếm 67,3%. Cận lâm sàng: thiếu máu (28,6%), đơn polyp (76,2%) và đa polyp (23,8%). Polyp phân bố chủ yếu ở trực tràng (79%) và đại tràng sigma (16,2%). Polyp có cuống chiếm tỷ lệ cao (88%). Polyp có đường kính 10 – 20mm chiếm 47,6%. Về mặt mô bệnh học: thường gặp nhất là loại polyp thiếu niên (92%), polyp viêm (5%), polyp Peutz – Jegher (2%) và polyp tuyến (1%). 2 bệnh nhân mắc hội chứng Peutz – Jegher được phát hiện 3 đột biến im lặng trên gen STK11 và 1 bệnh nhân mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình được phát hiện có 5 đột biến im lặng trên gen APC nhờ phương pháp giải trình tự gen. Kết luận: Bệnh polyp đại – trực tràng trẻ em chủ yếu xảy ra ở lứa tuổi từ 2 – 10 tuổi với triệu chứng chính là tiêu phân có máu gián đoạn. Đa phần polyp ở trẻ em hiện diện đơn độc, tập trung tại trực tràng và đại tràng sigma và đa số là polyp thiếu niên. Nhiều đột biến gen được tìm thấy nhưng đều là đột biến im lặng. Từ khóa: Polyp đại – trực tràng, trẻ em. ABSTRACT EPIDEMIOLOGICAL, CLINICAL, LABORATORY AND GENETIC CHARACTERISTICS OF COLORECTAL POLYPS IN CHILDREN ADMITTED TO THE CHILDREN’S HOSPITAL No.1 To Thi Mai Phuong, Nguyen Phuc Thinh, Nguyen Viet Truong, Pham Trung Dung, Nguyen Anh Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 327 - 334 Objectives: To describe the epidemiological, clinical, laboratory and genetic characteristics of colorectal polyps in children in the Children’s hospital No.1. Study design and method: A prospective descritive study was conducted among children with colorectal polyps found by endoscopy. Results: 105 children recruited during September 2015 to June 2016. Children in range 2 to 10 years old accounted for 85.7%. Mean age of children in study was 6 ± 3.1 years. Male-to-female ratio was 2:1. Clinical signs and symptoms: rectal bleeding (96.2%), abdominal pain (39%), prolapse of rectal polyp (30.5%), constipation (17.1%), faeces with mucus (14.3%) and pigmentations of the lips and oral mucosa (1.9%). Intususseption caused by colorectal polyp appropriated about 7.6% of cases. Mean rectal bleeding duration of * Cao Đẳng Y tế Cần Thơ, ** Bệnh viện Nhi đồng 1 Tác giả liên lạc: BS. Tô Thị Mai Phương ĐT: 0988942509 Email: bsmaiphuong@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 328 patient was 4 months. Intermittent rectal bleeding was presenting symptom in 67.3%. Laboratory: anemia (28.6%), solitary polyps (76.2%) and multiple polyps (23.8%). The largest number of polyps occurred in rectum (79%) and sigmoid colon (16.2%). Polyp with stalk was the higher rate (88%). Diameter of polyp ranging from 10 to 20mm were seen in 47.6% of cases. Histologically, most of polyps are juvenile polyps (92%), inflammatory polyps (5%), Peutz – Jegher polyps (2%) and adenomatous polyps (1%). Two cases with Peutz – Jegher syndrome was discovered 3 silence mutations in the STK11 gene and 1 case with family adenomatous polyposis detected 5 silence mutations in the APC gene by gene sequencing analysis method. Conclusions: Colorectal polyps in children primarily occurs between the ages of 2-10 years old with major symptom is interrupted rectal bleeding. The majority of child polyps solitary presence, focused in the rectum and sigmoid colon and the most of them are juvenile polyps. All mutations were silent in 3 polyposis cases screened. Key words: Colorectal polyps, children. ĐẶT VẤN ĐỀ Polyp đại - trực tràng xảy ra ở 1% trẻ em trong tuổi mầm non và tuổi học đường(15). Triệu chứng thường gặp nhất của polyp đại - trực tràng là đi tiêu máu(3). Ở trẻ em hay gặp loại polyp thiếu niên, chiếm 90%(15). Phần lớn các tổn thương polyp được xác định ở trẻ em là lành tính, tuy nhiên một số trường hợp lại có nguy cơ tiến triển thành ung thư đại - trực tràng và các cơ quan khác, đặc biệt là các bệnh nhân đa polyp mang tính chất gia đình(3). Cùng với nội soi, sinh thiết cho kết quả mô bệnh học nhiều loại polyp khác nhau, gợi ý những polyp cần theo dõi để loại trừ các polyp mang tính chất gia đình, vốn được xem như là các tổn thương tiền ung(21). Gần đây, các nguyên nhân di truyền của các hội chứng đa polyp gia đình đã được biết đến nhiều hơn, nên việc xét nghiệm di truyền để xác định chẩn đoán và tầm soát người thân không có triệu chứng đã trở thành một phần của việc chăm sóc tiêu chuẩn trên những bệnh nhi này(3). Trên thế giới, các nghiên cứu về polyp đại - trực tràng ở trẻ em đã được thực hiện nhiều(18). Tại Việt Nam, phần đông các tác giả nghiên cứu về polyp đại - trực tràng tập trung vào người lớn, các nghiên cứu ở trẻ em còn rất ít. Hầu hết các nghiên cứu này tập trung mô tả về các đặc điểm lâm sàng, nội soi và mô bệnh học của polyp mà bỏ ngỏ các chẩn đoán hội chứng đa polyp mang tính chất gia đình. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục đích khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân polyp đại – trực tràng đồng thời khảo sát di truyền phân tử của các trường hợp bệnh nhân đa polyp mang tính chất gia đình, nhằm góp phần chẩn đoán sớm và có kế hoạch theo dõi lâu dài cho bệnh nhi. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Mô tả tiến cứu hàng loạt trường hợp. Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhi phát hiện có polyp đại - trực tràng qua nội soi đại tràng tại Phòng nội soi bệnh viện Nhi Đồng 1 trong thời gian từ ngày 01/09/2015 đến ngày 30/06/2016. Phương pháp thu thập dữ liệu Các bệnh nhân có polyp đại – trực tràng được đưa vào lô nghiên cứu sẽ được thu thập các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng thông qua phỏng vấn bệnh nhân và thân nhân, các đặc điểm nội soi từ bác sỹ phòng nội soi và mô bệnh học do bác sỹ trưởng khoa Giải phẫu bệnh đọc. Các bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng Peutz – Jegher và bệnh đa polyp tuyến gia đình được gửi mẫu máu đến Trung tâm Y Sinh học phân tử - Đại học Y Dược TP. HCM, thực hiện giải trình tự gen STK11 đối với bệnh nhân mắc hội chứng Peutz – Jegher và gen APC với bệnh nhân đa polyp tuyến gia đình. Các dữ liệu được thu thập theo phiếu thu thập thống nhất và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 329 KẾT QUẢ Chúng tôi ghi nhận 105 trẻ mắc polyp - đại trực tràng trong nghiên cứu. Đặc điểm dịch tễ Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhi polyp đại - trực tràng. Đặc điểm Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) Giới tính Nam 70 66,7 Nữ 35 33,3 Tuổi < 2 tuổi 2 1,9 2 - < 5 tuổi 39 37,1 5 - < 10 tuổi 51 48,6 10 - 15 tuổi 13 12,4 Nơi ở TP. HCM 19 18,1 Tỉnh khác 86 81,9 Lý do nhập viện Bảng 2: Đặc điểm lý do nhập viện. Lý do nhập viện Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) Tiêu phân máu 78 74,3 Đau bụng 7 6,7 Polyp sa ra ngoài hậu môn 20 19 Đặc điểm lâm sàng Bảng 3: Đặc điểm triệu chứng lâm sàng. Triệu chứng lâm sàng Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) Tiêu phân máu 101 96,2 Đau quặn bụng 41 39 Polyp sa ra ngoài hậu môn 32 30,5 Táo bón 18 17,1 Phân có lẫn nhày 15 14,3 Lồng ruột 8 7,6 Đốm sắc tố môi, miệng 2 1,9 Tiêu phân đen 1 1 Bảng 4: Phân bố thời gian tiêu máu ở trẻ mắc polyp có tiêu máu. Thời gian tiêu máu Tần số (n=101) Tỷ lệ (%) Dưới 1 tháng 2 2 1 tháng – 3 tháng 42 41,6 4 tháng – 6 tháng 25 24,8 7 tháng – 9 tháng 7 6,9 10 tháng – 12 tháng 15 14,9 Trên 12 tháng 10 9,9 Bảng 5: Đặc điểm tiêu máu ở trẻ mắc polyp có tiêu máu. Đặc điểm tiêu máu Tần số (n=101) Tỷ lệ (%) Tần suất Liên tục 33 32,7 Gián đoạn 68 67,3 Kiểu tiêu máu Máu nhỏ giọt 13 12,9 Máu dính phân 30 29,7 Cả hai kiểu 58 57,4 Đặc điểm cận lâm sàng Công thức máu Bảng 6: Phân bố tình trạng thiếu máu ở trẻ mắc polyp đại - trực tràng. Tình trạng thiếu máu Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) Không thiếu máu 75 71,4 Thiếu máu mức độ nhẹ 30 28,6 Nội soi đại tràng Bảng 7: Phân bố số polyp ở mỗi trẻ mắc polyp đại - trực tràng. Số polyp ở mỗi trẻ Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) Đơn polyp (1 polyp) 80 76,2 Đa polyp 2 - 5 polyp 23 21,9 ≥ 6 polyp 2 1,9 Trong 105 trẻ mắc polyp đại – trực tràng, có 2 trẻ có hàng trăm polyp, rải rác dọc khung đại tràng. Bảng 8: Phân bố số vị trí trên đại tràng có polyp ở trẻ mắc polyp đại – trực tràng. Số vị trí Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) 1 vị trí 95 90,5 2 vị trí 7 6,7 3 vị trí 1 1 Dọc đại tràng 2 1,9 Bảng 9: Phân bố số trẻ mắc polyp theo vị trí trên đại tràng. Vị trí Đơn polyp (n=80) Đa polyp (n=25) N= 105 n (%) n (%) n (%) Trực tràng 61 76,2 22 88 83 79 Đại tràng sigma 9 11,2 8 32 17 16,2 Đại tràng xuống 2 2,5 4 16 6 5,7 Đại tràng ngang 5 6,2 5 20 10 9,5 Đại tràng lên 3 3,8 3 12 6 5,7 Manh tràng 0 0 2 8 2 1,9 Bảng 10: Phân bố số polyp theo hình dạng ở 103 trẻ mắc polyp đại – trực tràng. Hình dạng Tần số (n=141) Tỷ lệ (%) Không cuống 17 12 Có cuống 124 88 Bảng 11: Đặc điểm đường kính đầu polyp lớn nhất ở trẻ mắc polyp đại – trực tràng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 330 Đường kính Tần số (n=105) Tỷ lệ (%) < 10mm 22 21 10 - < 20mm 50 47,6 ≥ 20mm 33 31,4 Mô bệnh học Bảng 12: Phân bố mô bệnh học polyp ở trẻ mắc polyp đại – trực tràng. Mô bệnh học polyp Tần số (n=100) Tỷ lệ (%) Polyp thiếu niên 92 92 Polyp viêm 5 5 Polyp Peutz-Jegher 2 2 Polyp tuyến 1 1 Kết quả phân tích gen các trường hợp đa polyp Bảng 13: Các đột biến điểm trên gen STK11 ở 2 bệnh nhân hội chứng Peutz – Jeghe.r STT Vị trí chứa đột biến Nucleotide bị thay đổi Acid amin bị thay đổi Mã SNP 1 Exon 2 c.363G>A p.Glu121Glu rs864622574 2 Intron 7 c.920+7G>C - rs2075607 3 Intron 1 c.290+36G>T - rs3764640 Bảng 14: Các đột biến điểm trên gen APC ở bệnh nhân bệnh đa polyp tuyến gia đình. STT Exon chứa đột biến Nucleotide bị thay đổi Acid amin bị thay đổi Kết luận về đột biến 1 13 c.1635G>A p.Ala545Ala Đột biến đồng nghĩa, mã SNP: rs351771 2 15 c.4497G>A p.Thr1499Thr Đột biến đồng nghĩa, SNP chưa định danh 3 15 c.5034G>A p.Gly1678Gly Đột biến đồng nghĩa, mã SNP: rs42427 4 15 c.5268T>G p.Ser1756Ser Đột biến đồng nghĩa, mã SNP: rs866006 5 15 c.5465T>A p.Val1822Asp Đột biến sai nghĩa, mã SNP: rs459552 Trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận 2 trẻ mắc hội chứng Peutz - Jegher và 1 trẻ mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình, thực hiện giải trình tự gen STK11 đối với bệnh nhân mắc hội chứng Peutz – Jegher và gen APC với bệnh nhân đa polyp tuyến gia đình. BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ Tỷ lệ nam: nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là 2:1. Tỷ lệ này tương đương với kết quả từ nhiều nghiên cứu khác(6,17). Độ tuổi trung bình trong nghiên cứu là 6 ± 3,1 tuổi. Trẻ từ 2 – 10 tuổi mắc polyp chiếm 85,7%. Kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của Haghi Ashtiani M.T. với tuổi trung bình là 5,66 ± 2,88 tuổi và nhóm 2 - 10 tuổi chiếm 85,1%(4). Các trẻ trong nghiên cứu sống tại TP. HCM chiếm 18,1%, tại các tỉnh khác là 81,9%. Sự chênh lệch này là do bệnh viện Nhi đồng 1 là một trong hai bệnh viện nhi lớn nhất miền Nam, nơi tập trung rất nhiều bệnh nhân từ các tỉnh đổ về, một nguyên nhân nữa là do có ít bệnh viện tỉnh thực hiện được nội soi đại tràng ở trẻ em. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 6 trẻ từng được phát hiện polyp đại – trực tràng trước đây, chiếm 5,7%. Trong đó, có 1 trẻ mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình, 1 trẻ mắc hội chứng Peutz – Jegher và 4 trẻ mắc đa polyp thiếu niên. Ngoài ra, chúng tôi ghi nhận được 4 trẻ có người thân trực hệ (cha, mẹ, anh, chị em ruột) mắc polyp đại – trực tràng. Trong đó 1 trường hợp cha bệnh nhi mắc polyp không rõ loại, 2 trường hợp người thân và bệnh nhi cùng mắc đơn polyp thiếu niên, 1 trường hợp có mẹ mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình. Khai thác tiền sử bản thân và gia đình trẻ mắc polyp là cần thiết vì điều này giúp ích rất nhiều cho việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhi cũng như tầm soát người thân. Lý do nhập viện Tiêu phân có máu là nguyên nhân chính đến Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 331 khám của trẻ trong nghiên cứu của chúng tôi, chiếm 74,3% các trường hợp. Đây là triệu chứng được đề cập đến nhiều nhất trong y văn cũng như các nghiên cứu về polyp(2,3,4,5). Đặc điểm lâm sàng Chúng tôi ghi nhận được tiêu phân có máu là triệu chứng hiện diện ở hầu hết các bệnh nhi với 96,2% các trường hợp, kết quả này cũng tương tự nhiều nghiên cứu khác như Phạm Đức Lễ: 97,1%(16), Rathi C: 85,8%(17), Haghi AMT: 92,9%(4), Waitayakul S: 93,5%(20), Lei P: 81,9%(6). Thời gian tiêu máu trung bình của trẻ mắc polyp trong nghiên cứu là 4 tháng, ngắn nhất là 2 tuần và lâu nhất là 40 tháng. Waitayakul S ghi nhận thời gian tiêu máu trung bình là 5,6 tháng(20). Đa phần bệnh nhi đều có triệu chứng tiêu máu, do đó thời gian mắc bệnh thường được phụ huynh nhớ dựa vào thời gian bắt đầu có tiêu máu đến khi nội soi. Bệnh nhi được nội soi chẩn đoán sớm hay muộn phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như mức độ nhận thức của trẻ, sự quan tâm của phụ huynh, hoàn cảnh gia đình, điều kiện y tế địa phương hay kinh nghiệm và chỉ định nội soi của thầy thuốc. Trong 101 trẻ có tiêu máu, chúng tôi ghi nhận 12,9% trẻ có máu nhỏ giọt sau khi đi tiêu, 29,7% trẻ có máu dính ngoài khuôn phân và 57,4% trẻ có cả hai kiểu trên. Về tần suất tiêu phân có máu, chúng tôi phát hiện 32,7% trẻ đi tiêu phân có máu mỗi ngày, liên tục trong thời gian dài, tuy nhiên lượng máu rất ít chỉ vài giọt và 67,3% trẻ đi tiêu có máu không liên tục, ngày có ngày không. Tỷ lệ trẻ polyp có đau bụng trong nghiên cứu của chúng tôi là 39%, tương đương với Phạm Đức Lễ: 36,5%(16), và cao hơn Rathi C: 16,7%(17), Thakkar K: 3,6%(19). Sự chênh lệch tỷ lệ này có thể là một khác biệt thực sự, cũng có thể khác biệt do sự nhận biết đau bụng ở các trẻ là khác nhau, triệu chứng mang nhiều cảm tính. Đa phần các bệnh nhân chú ý vào triệu chứng tiêu máu kéo dài, đau bụng chỉ thoáng qua và không nặng nề nên không nhớ rõ. Chúng tôi đặc biệt ghi nhận 8 bệnh nhi nhập viện vì đau quặn bụng dữ dội, trong bệnh cảnh lồng ruột do polyp, được tháo lồng bằng hơi và nội soi đại tràng cắt polyp. Tỷ lệ polyp sa ra ngoài hậu môn trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm 30,5%, cao hơn so với nghiên cứu của Phạm Đức Lễ là 10,6%(16). Điều này có thể do các phụ huynh đã quan tâm nhiều hơn đến sức khỏe của trẻ. Các triệu chứng khác như táo bón, tiêu phân nhày được ghi nhận với tỷ lệ thấp. Khi tham khảo nhiều nghiên cứu nước ngoài thì chúng tôi thấy rằng rất ít tác giả chú ý đến các triệu chứng này. Do đó có thể thấy táo bón và tiêu phân lẫn nhày là triệu chứng không thường gặp trong bệnh polyp đại – trực tràng. Đặc điểm cận lâm sàng Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ thiếu máu chiếm 28,6%. Tất cả trường hợp này đều thiếu máu mức độ nhẹ. Tỷ lệ thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc cao 96,7% ở các trường hợp có thiếu máu. Y văn cũng ghi nhận thiếu máu thiếu sắt được tìm thấy ở một phần ba các trường hợp(10). Chúng tôi ghi nhận không có sự liên quan giữa tình trạng thiếu máu với biểu hiện đơn polyp hay đa polyp, cũng như với thời gian tiêu máu. Khi nội soi đại trực – tràng ở 105 trẻ trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận: Về số lượng polyp ở mỗi trẻ, chúng tôi ghi nhận 76,2% trường hợp trẻ chỉ có một polyp, 21,9% trẻ có từ 2 – 5 polyp và 1,9% trẻ có hàng trăm polyp đại tràng. Bảng 15: So sánh tỷ lệ bệnh nhân mắc đơn polyp và đa polyp giữa các nghiên cứu N Đơn polyp (%) Đa polyp (%) Chúng tôi 105 76,2 23,8 Phạm Đức Lễ (16) 104 63,5 36,5 Thakkar K (19) 705 71 29 Rathi C (17) 120 76,6 23,4 Lei P (6) 138 80,4 19,6 Khi so sánh với các tác giả khác, chúng tôi nhận thấy sự khác biệt về tỷ lệ bệnh nhân mắc đơn polyp và đa polyp giữa các nghiên cứu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 332 không nhiều. Nhìn chung, bệnh polyp ĐTT ở trẻ em đa phần là đơn polyp. Những trường hợp đa polyp cần nội soi theo dõi sau đó vì khả năng tái phát và ung thư, đặc biệt là 2 trường hợp bệnh nhân có hàng trăm polyp đại tràng. Về vị trí polyp: có 95 trẻ có polyp ở 1 vị trí của đại tràng, chiếm tỷ lệ 90,5%, trong đó hầu hết là những trẻ mắc đơn polyp chiếm 84,2% và có 15,8% trẻ mắc đa polyp nhưng những polyp này chỉ tập chung duy nhất một vị trí ở đại tràng. Những trẻ mắc đa polyp có thể hiện diện polyp ở nhiều nơi trên đại tràng. Chúng tôi ghi nhận 6,7% trẻ có polyp ở 2 vị trí, 1% trẻ có polyp ở 3 vị trí ở đại tràng. Sự phân bố polyp này đòi hỏi người thực hiện nội soi phải khảo sát một cách toàn diện, kỹ lưỡng nhằm tránh bỏ sót tổn thương có thể có ở khắp đại tràng. Tỷ lệ trẻ có polyp tại trực tràng cao chiếm 79% và đại tràng sigma là 16,2%. Theo Phạm Đức Lễ, tỷ lệ này lần lượt là 64,4% và 35,6%(16). Lei P cũng ghi nhận polyp tại trực tràng và đại tràng sigma chiếm tỷ lệ cao nhất là 63,8% và 27,5%(6). Qua các kết quả trên có thể thấy trực tràng và đại tràng sigma là nơi phát hiện nhiều polyp nhất. Các đoạn đại tràng càng xa trực tràng, khả năng xuất hiện polyp càng thấp. Do đó, với những cơ sở y tế chưa đủ điều kiện để triển khai nội soi ống mềm toàn bộ đại tràng, vẫn có thể nội soi ống cứng khảo sát trực tràng và đại tràng sigma cũng có thể giải quyết được một lượng lớn bệnh nhân mắc polyp. Về hình dạng polyp, đa số bệnh nhân có polyp có cuống với 88%, polyp không cuống chiếm 12%. Kết quả này tương đương với nghiên cứu của Phạm Đức Lễ và Rathi C(16,17). Trong 2 trường hợp trẻ có hàng trăm polyp, hầu hết là polyp dạng không cuống. Về đường kính đầu polyp, chúng tôi chọn đo đường kính đầu polyp lớn nhất ở mỗi bệnh nhân và ghi nhận được đường kính trung bình đầu polyp là 15,2 ± 8,5mm. Trẻ có đường kính đầu polyp từ 10 - < 20mm chiếm đa số với 47,6% trường hợp, dưới 10mm chiếm 21%, trên 20mm chiếm 31,4%. Khoảng cách trung bình từ rìa hậu môn đến các polyp trực tràng là 8cm. Với khoảng cách như vậy, thủ thuật thăm khám hậu môn – trực tràng có thể phát hiện hầu hết các polyp tại trực tràng, và điều này giúp gợi ý chẩn đoán bệnh ngay cả khi chưa nội soi đại tràng. Chúng tôi khảo sát được mô bệnh học trên 100 bệnh nhân, ghi nhận 92% trẻ mắc polyp thiếu niên trong đó có 78,3% đơn polyp và 21,7% đa polyp, 5% polyp viêm, 2% polyp Peutz – Jegher, 1% polyp tuyến. Trong 2 trẻ có hàng trăm polyp, một trẻ có polyp thiếu niên và một trẻ là polyp tuyến ống nhánh – loạn sản nhẹ. Nghiên cứu từ các tác giả khác trên thế giới cũng chỉ ra polyp thiếu niên chiếm đa số trong bệnh polyp đại – trực tràng ở trẻ em, Thakkar K: 86%(19), Rathi C: 77,5%(17), Waitayakul S: 95%(20) và Haghi AMT: 86,3%(4). Trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận có sự liên quan giữa số lượng và mô bệnh học polyp. Loại polyp Peutz – Jegher và polyp tuyến chỉ gặp ở trẻ mắc đa polyp. Không có sự liên quan giữa đường kính đầu polyp và mô bệnh học polyp. Kết quả phân tích gen các trường hợp đa polyp Hội chứng Peutz – Jegher là một bệnh di truyền trội trên NST thường 19p13.3, do đột biến dòng mầm của gen STK11. Hội chứng này tăng nguy cơ ung thư trên đường tiêu hóa (đại tràng, dạ dày, tụy) và cả ngoài đường tiêu hóa (vú, cổ tử cung, buồng trứng, tinh hoàn)(7). Tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh trên gen STK11 ở những bệnh nhân có biểu hiện khoảng 94 - 96%(2,9). Trong đó, kỹ thuật giải trình tự gen giúp phát hiện 81% đột biến. Tuy nhiên giải trình tự gen chỉ phát hiện được các đột biến điểm, mất đoạn hay chèn đoạn nhỏ mà không phát hiện được các đột biến mất đoạn lớn, lặp đoạn, mất exon hay toàn bộ gen. Khi đó các kỹ thuật phân tích đột biến mất đoạn hay lặp đoạn có thể phát hiện thêm 15% đột biến nữa, hiệu quả nhất có lẽ là kỹ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 333 thuật MLPA (Multiplex Ligation – dependent Probe Amplification)(9). Hai bệnh nhi mắc hội chứng Peutz – Jegher trong nghiên cứu có các biểu hiện lâm sàng khá giống nhau với tiêu phân có máu kéo dài, đau quặn bụng, vào viện với bệnh cảnh lồng ruột nhiều lần trong thời gian ngắn, nhiều đốm sắc tố đặc trưng ở môi và niêm mạc miệng và không có tiền căn gia đình liên quan. Khi nội soi, chúng tôi phát hiện đa polyp đại tràng ở cả hai bệnh nhi. Kết quả mô bệnh học là polyp Peutz – Jegher. Kết quả phân tích gen STK11 ghi nhận có đột biến tại 2 điểm, c.363G>A và IVS7+7G>C ở bệnh nhi PJ-1; đột biến 2 điểm IVS1+36G>T và IVS7+7G>C ở bệnh nhi PJ-2 (bảng 13). Tất cả các đột biến điểm này đều ở dạng đột biến thay đổi 1 nucleotide, đã từng được báo cáo trước đây và là các đột biến im lặng đã được định danh trên hệ thống tra cứu gen của NCBI(11,12,13,14). Nghiên cứu của chúng tôi chưa phát hiện được đột biến gây bệnh trên hai bệnh nhân bằng phương pháp giải trình tự gen. Các khả năng có thể xảy ra là: bệnh nhân có thể có một đột biến mất đoạn hay lặp đoạn lớn, mất exon hay toàn bộ gen - mà với hạn chế của kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp chúng tôi không thể phát hiện được hoặc có thể có một đột biến gây bệnh trên một gen khác STK11. Mặc dù tỷ lệ phát hiện đột biến gây bệnh trên gen STK11 ở bệnh nhân có biểu hiện là khá cao (94 - 96%), người ta vẫn nghi ngờ có một vị trí thứ hai gây bệnh tuy chưa được biết rõ(8,9). Trong nghiên cứu, chúng tôi phát hiện 1 bệnh nhi 10 tuổi mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình. Bệnh nhi vào viện vì tiêu máu kéo dài, có tiền sử bản thân và gia đình liên quan đến bệnh đa polyp tuyến đại – trực tràng. Bệnh nhi đã được nội soi đại tràng 3 lần (vào lúc 6, 7, 10 tuổi) đều phát hiện đa polyp. Số polyp có chiều hướng tăng lên qua các lần soi. Đặc biệt trong lần soi này, chúng tôi ghi nhận nhiều polyp nhỏ không cuống, mật độ dày làm lớp niêm mạc như sần sùi, xen lẫn vài polyp có cuống. Khi nội soi tiêu hóa trên ở trẻ, chúng tôi ghi nhận thêm 3 polyp vùng hang vị không cuống. mô bệnh học của cả polyp đại tràng và dạ dày đều cho kết quả là polyp tuyến ống nhánh. Bệnh nhi được ghi nhận tiền căn gia đình có liên quan đến bệnh đa polyp tuyến đại – trực tràng gồm mẹ được phát hiện bệnh đa polyp tuyến và đã cắt đại tràng toàn bộ, bà ngoại và 2 dì mắc đa polyp tuyến đại tràng. Ba và em trai ruột bệnh nhi không mắc bệnh. Bệnh nhi đã được thử nghiệm gen tìm đột biến trên gen APC. Kết quả giải trình tự gen APC ghi nhận 5 đột biến điểm, trong đó có 4 đột biến trên exon 15 và 1 đột biến trên exon 13 (bảng 14). Điều này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu khác vì exon 15 là exon có kích thước lớn nhất, chiếm 75% trình tự mã hóa và là vùng tập trung đột biến của gen APC(1). Các đột biến chúng tôi phát hiện đều là đột biến im lặng, gồm 4 đột biến đồng nghĩa và 1 đột biến sai nghĩa. Mặc dù chúng tôi chưa phát hiện được đột biến gây bệnh trên bệnh nhi, tuy nhiên chẩn đoán bệnh đa polyp tuyến gia đình trên bệnh nhi này đã rõ ràng, vì vậy bệnh nhi cần được theo dõi và điều trị tích cực, nhằm giảm nguy cơ ung thư có thể xảy ra. Ngoài ra, thân nhân bệnh nhi cũng cần được tầm soát và theo dõi để phát hiện bệnh sớm. KẾT LUẬN Bệnh polyp đại – trực tràng trẻ em chủ yếu xảy ra ở lứa tuổi từ 2 – 10 tuổi với triệu chứng chính là tiêu phân có máu gián đoạn. Đa phần polyp đại – trực tràng ở trẻ em hiện diện đơn độc, có cuống, với đường kính khoảng 10 - 20mm, chủ yếu tập trung tại trực tràng và đại tràng sigma và trên 90% là polyp thiếu niên. Polyp đại – trực tràng trẻ em thường lành tính, tuy nhiên một số ít trường hợp có nguy cơ ung thư, đặc biệt là các đa polyp mang tính chất gia đình. Một số bệnh đa polyp mang tính gia đình này được phát hiện có liên quan với các đột biến gen. Tuy nhiên, để làm rõ về khía cạnh di truyền của các bệnh này ở nước ta, chúng ta có thể phải cần thêm nhiều thời gian cũng như nhiều nghiên cứu sâu hơn. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 334 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Beroud C and Soussi T (1996), “APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines”, Nucleic Acids Res, 24(1), pp. 121-4. 2. Donoghue LJ (2016), “Tumors of the Digestive Tract”, Nelson textbook of pediatrics 20th, Elsevier, pp. 1900-1903. 3. Durno CA (2007), “Colonic polyps in children and adolescents”, Can J Gastroenterol, 21(4), Pulsus Group Ins, pp. 233-239. 4. Haghi Ashtiani MT, Monajemzadeh M, Motamed F, et al. (2009), “Colorectal polyps: a clinical, endoscopic and pathologic study in Iranian children”, Med Princ Pract, 18, pp. 53–6. 5. Hyer W (2000), “Clinical Managermant and Genetics of Gastrointestinal Polyps in Children”, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 31, Linppcott Williams & Wilkins, pp. 469-479. 6. Lei P, Gu F, et al (2014), “Pediatric colonoscopy in South China: A 12-year experience in a tertiary center”, Plos One, 9(4), pp. 1- 6. 7. Lembo AJ (2014), “Peutz-Jeghers syndrome: Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis”, UpToDate 2015, truy cập 18-03-2015. 8. Lier MGF, et al (2010), “High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: A systematic review and Surveillance recommendations”, Am J Gastroenterol, 105(6), pp. 1258-1264. 9. McGarrity TJ, Amos CI and Baker MJ (2016), “Peutz – Jegher syndrome”, GeneReviews, NCBI bookshelf, last update 14-7- 2016. 10. Mougenot JF, Olschwang S, et al (2004), “Intestinal tumors”, Pediatric Gastrointestinal disease 4th, vol 1, pp. 966-988. 11. National Center for Biotechnology Information, Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs2075607, from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi ?rs=2075607, ngày truy cập 20-08-2016. 12. National Center for Biotechnology Information, Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs3764640, from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=376 4640, ngày truy cập 20-08-2016. 13. National Center for Biotechnology Information, Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs864622574, from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=864 622574, ngày truy cập 20-08-2016. 14. Olschwang S, Boisson C and Thomas G (2001), “Peutz-Jeghers families unlinked to STK11/LKB1 gene mutations are highly predisposed to primitive biliary adenocarcinoma”, J Med Genet, 38, pp. 356-360. 15. Pawel B.R. (2014), “Polyps and tumors of the gastrointestinal tract in chilhood”, Pathology of pediatric gastrointestinal and liver disease 2nd, Springer, pp. 319-370. 16. Phạm Đức Lễ (2004), Nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng polyp đại trực tràng ở trẻ em tại Bệnh Viện Nhi Đồng I, Luận văn bác sĩ chuyên khoa 2, Đại học Y dược Hồ Chí Minh. 17. Rathi C, Ingle M, et al (2015), “Clinical, endoscopic, and pathologic characteristics of colorectal polyps in Indian children and adolescents”, Indian J Gastroenterol, 34(6), pp. 453- 7. 18. Shalkow J (2014), “Pediatric colorectal tumors”, Medscape, truy cập 13-04-2015. 19. Thakkar K (2012), “Prevalence of colorectal polyps in pediatric colonoscopy”, Dig Dis Sci., 57(4), pp. 1050-1055. 20. Waitayakul S, Singhavejsakul J, Ukarapol N (2004), “Clinical characteristics of colorectal polyp in Thai children: a retrospective study”, J Med Assoc Thai, 87, pp. 41–46. 21. Wood LD (2013), “Update on colorectal polyps and polyposis syndromes”, Diagnostic Hisstopathology, 20:1, Elsevier, pp. 12-18. Ngày nhận bài báo: 24/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2017