Đặc điểm của trẻ mắc hội chứng alagille tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 103 ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Nguyễn Việt Trường , Tạ Văn Trầm , Nguyễn Anh Tuấn TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến hành trên tất cả bệnh nhi mắc hội chứng Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017. Kết quả: Qua nghiên cứu 30 trẻ HCA tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhi Đồng 1 cho thấy đa số trẻ đến các tỉnh thành khác ngoài thành phố Hồ Chí Minh, nhập viện chủ yếu là vàng da và không có sự khác biệt đáng kể về nhóm tuổi, giới tính. Các bất thường thường gặp nhất là gan (96,67%), cột sống (80%) và khuôn mặt (86,67%). Bất thường tim ít gặp hơn (76,67%), chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi (95,65%) và tỷ lệ bất thường mắt rất thấp (56,67%). Về đặc điểm cận lâm sàng, chỉ số Bilirubin TT, GGT tăng rất cao, lần lượt gấp 23,21 lần và 21,4 lần so với ngưỡng bình thường. Đột biến gen JAG1 (73,33%) được phát hiện ở hầu hết các trường hợp HCA và chủ yếu là đột biến vô nghĩa (36%). Đột biến xuất hiện hầu hết trên các Exon, nhiều nhất là Exon 4 (7 trường hợp). Kết luận: Bất thường gan, cột sống và khuôn mặt là thường gặp nhất ở trẻ HCA. Chỉ số Bilirubin TT, GGT tăng cao trong tất cả các trường hợp. Đột biến gen JAG1 là nguyên nhân chủ yếu gây HCA. Tuy nhiên, nghiên cứu này còn mới, cần có nhiều nghiên cứu hơn về HCA được thực hiện tại Việt Nam. Từ khóa: Hội chứng Alagille. ABSTRACT CHARACTERISTICS OF CHILDREN WITH ALAGILLE SYNDROME AT CHILDREN’S HOSPITAL 1 Nguyen Viet Truong, Ta Van Tram, Nguyen Anh Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 22 - No 4- 2018: 103 – 108 Objectives: To determine ALGS children’s clinical, subclinical and genetic mutations characteristics. Method: A cross-sectional study was carried on all ALGS children who are being treated at Gastroenterology department in Chirdren’s Hospital 1 from September 2014 to September 2017. Result: Researching 30 ALGS’s cases, most patients came from other provinces, admitted to hospital mainly due to jaundice, no significant difference of age group and sex. The results of clinical features showed 96.67% liver abnormalities, 80% skeletal abnormalities and 86.67% characteristic facial features. About subclinical features, direct bilirubin, GGT increase significantly. 73.33% cases are JAG1 mutations, included missence (32%), nonsense (36%), and frameshift (23%) and splice site (9%). The most of mutation position is in Exon 4 (23.33%), the remainder is located almost in whole gene JAG1. Conclusion: Liver abnormalities, skeletal abnormalities and characteristic facial features are the most common in ALGS children. Direct bilirubin, GGT index highly increase in all cases. JAG1 mutation is main cause in ALGS. ALGS is novel in Vietnam, so more research should be done. Keywords: Alagille syndrome. * Bệnh viện Nhi Đồng 1 , ** Bệnh viện đa khoaTiền Giang, *** ĐH Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Việt Trường ĐT: 0906462926 Email: nguyenviettruongnd1@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 104 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Alagille (HCA) là một rối loạn tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng chủ yếu đến gan, tim, mắt, cột sống và khuôn mặt(7). Bệnh xảy ra do đột biến một trong hai gen Jagged1 (JAG1) hay NOTCH2 thuộc con đường tín hiệu Notch. Chẩn đoán HCA dựa vào sự hiện diện của gen đột biến cộng với một triệu chứng lâm sàng chính. Điều trị chủ yếu là nâng đỡ, chế độ dinh dưỡng hợp lý. Tiên lượng chủ yếu dựa vào bệnh lý của gan và tim. Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu khảo sát về đặc điểm lâm sàng của HCA được thực hiện. Ngoài ra, kết quả từ các nghiên cứu di truyền cũng giúp phát hiện được hơn 90% kiểu đột biến gen khác nhau từ các trường hợp chẩn đoán lâm sàng HCA(2,4,7). Tuy nhiên, nếu chỉ dựa vào các biểu hiện lâm sàng, HCA thường dễ chẩn đoán nhầm với các nguyên nhân khác, nhất là teo đường mật trong giai đoạn nhũ nhi. Điều đó, dẫn đến hậu quả trẻ phải chịu các can thiệp không phù hợp làm ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh. Hiện tại, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về HCA được thực hiện. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục đích mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen của trẻ mắc HCA nhằm góp phần chẩn đoán sớm, chẩn đoán xác định, cũng như phát hiện các kiểu đột biến di truyền đặc trưng của trẻ mắc HCA tại Việt Nam. Mục tiêu nghiên cứu Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhi được chuẩn đoán lâm sàng hội chứng Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017. Tiêu chí đưa vào Trẻ nhỏ hơn hoặc bằng 15 tuổi, có từ ba triệu chứng lâm sàng trở lên (bất thường gan, bất thường tim, bất thường mắt, bất thường cột sống và khuôn mặt đặc trưng). Tiêu chí loại ra Trẻ có biểu hiện < 3 triệu chứng lâm sàng, đã được chẩn đoán do nguyên nhân khác như teo đường mật ngoài gan, người nhà không đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Số liệu được nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1và phân tích số liệu bằng Stata 13. Các bước tiến hành Đầu tiên sẽ chọn những trẻ nhập khoa Tiêu hóa có các biểu hiện nghi ngờ. Sau đó, khám chuyên khoa và cho thực hiện các xét nghiệm. Trẻ đủ 3 triệu chứng lâm sàng trở lên sẽ được tiếp tục nghiên cứu. Cuối cùng là xét nghiệm di truyền học tìm đột biến gen JAG1 và NOTCH2. KẾT QUẢ Đặc tính mẫu nghiên cứu Bảng 1: Đặc tính mẫu nghiên cứu (N=30) Tần số(%) Tuổi* (tháng) 8 (2 : 54) Nhóm tuổi ≤ 1 tuổi 14 (46,67) >1 tuổi 16 (53,33) Giới Nữ 13 (43,33) Nam 17 (56,67) Địa chỉ Thành phố 7 (23,33) Tỉnh 23 (76,67) Lýdo nhập viện Vàng da 19 (63,33) Ngứa 4 (13,33) Báng bụng 4 (13,33) Khác 3 (0,1) Tần suất xuất hiện 3 triệu chứng 7 (23,33) 4 triệu chứng 17 (56,67) 5 triệu chứng 6 (20) *Mô tả bằng trung vị, tứ phân vị Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 105 Nhận xét: Trung vị tuổi của trẻ là 8 tháng tuổi. Không có sự khác biệt đáng kể về nhóm tuổi trên dưới 1 tuổi và giới. Đa số trẻ đến từ các tỉnh ngoài TPHCM (76,67%). Lý do nhập viện chủ yếu là vàng da (63,33) và đa phần trẻ thường có 4 triệu chứng lâm sàng (56,67%). Đặc điểm lâm sàng của trẻHCA Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng (N=30) Tần số (%) Bất thường gan Không 1 (3,33) Có 29 (96,67) Bất thường tim Không 7 (23,33) Có 23 (76,67) Bất thường cột sống Không 6 (20) Có 24 (80) Bất thường mắt Không 13 (43,33) Có 17 (56,67) Khuôn mặt đặc trưng Không 4 (13,33) Có 26 (86,67) Bất thường thận Không 29 (96,67) Có 1 (3,33) Nhận xét: Đa phần trẻ có biểu hiện bất thường gan, bất thường cột sống, khuôn mặt đặc trưng (≥ 80%). Bất thường tim chiếm 76,67% và thấp nhất là bất thường mắt (43,44%). Chỉ có 1 trường hợp bất thường thận. Bảng 3. Bất thường gan (N=30) Tần số (%) Ứ mật mãn tính Không 1 (3,33) Có 29 (96,67) Gan to Không 21 (70) Có 9 (30) Siêu âm bụng Bình thường 10 (33,33) Gan to/ lách to 10 (33,33) Túi mật co nhỏ 3 (10) Xơ gan 5 (16,67) Bất thường khác 2 (6,67) Sinh thiết gan (n=9) Thiểu sản ống mật trong gan 9 (30) Nhận xét: Đa số trẻ biểu hiện ứ mật mãn tính (96,67%), 30% trẻ có gan to. Siêu âm bụng bất thường chủ yếu là gan to/lách to, có 1 trường hợp loạn sản thận hai bên và một trường hợp hemangioma gan. Sinh thiết gan 9 trường hợp đều biểu hiện thiểu sản ống mật trong gan. Bảng 4. Bất thường tim (N=30) Tần số(%) Âm thổi tim Không 10 (33,33) Có 20 (66,67) Siêu âm tim Hẹp nhánh ĐMP (T) 2 (8,7) Hẹp nhánh ĐMP (P) 1 (4,35) Hẹp 2 nhánh ĐMP 4 (17,39) Hẹp van ĐMP 1 (4,35) Hẹp ĐMP và khác 14 (60,87) Bất thường khác 1 (4,35) Nhận xét: có 66,67% trẻ có âm thổi tim. Bất thường trên siêu âm tim chủ yếu là bất thường động mạch phổi, có một trường hợp tứ chứng Fallot. Bảng 5. Bất thường mắt và cột sống (N=30) Tần số(%) Bất thường mắt Không 13 (43,33) Vòng đục sau giác mạc 17 (56,67) Bất thường cột sống Không 6 (20) Đốt sống hình cánh bướm 24 (80) Nhận xét: Có 17 trường hợp trẻ có vòng đục sau giác mạc và 24 trường hợp trẻ có đốt sống hình cánh bướm. Đặc điểm cận lâm sàng của trẻ mắc HCA Bảng 6: Xét nghiệm cận lâm sàng (N=30) TV (TPV)* Cao hơn bình thường Bilirubin TP (µmol/L) 146,97(59,3:206,2) 7,16 Bilirubin TT (µmol/L) 79,4(32,6:108,5) 23,21 SGOT (U/L) 212,67(174,9:306,1) 3,54 SGPT (U/L) 197,6(97,6:302) 4,39 ALP (U/L) 476,4(393,6:759) 1,38 GGT (U/L) 470,9(230:1094,5) 21,4 Cholesterol (mmol/L) 6,2(5,31:10,9) 1,18 Triglycerid (mmol/L) 2,5(2,1:3,9) 1,45 *Mô tả bằng trung vị, tứ phân vị Nhận xét: Các chỉ số cận lâm sàng đều tăng hơn so với bình thường. Trung vị chỉ số GGT và Bilirubin trực tiếp tăng cao nhất lần lượt gấp 21,4 lần và 23,21 lần so với ngưỡng bình thường. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 106 Đặc điểm di truyền trẻ mắc HCA Bảng 7: Tỷ lệ đột biến(N=30) Tần số (%) Đột biến JAG1 Có 8 (26,67) Không 22 (73,33) Nhận xét: 73,33% trẻ mắc HCA có đột biến JAG1. 32% 36% 23% 9% Sai nghĩa Vô nghĩa Lệch khung Cắt nối Hình 1: Các kiểu đột biến (N=22) Nhận xét: Kiểu đột biến chủ yếu là đột biến vô nghĩa (36%), đột biến sai nghĩa (32%). Đột biến cắt. nối chiếm tỷ lệ ít nhât (9%). 2 7 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 E xo n 2 E xo n 4 E xo n 6 E xo n 8 E xo n 9 E xo n 10 E xo n 12 E xo n 15 E xo n 18 E xo n 20 E xo n 21 E xo n 24 E xo n 26 Hình 2: Các vị trí đột biến (N=22) Nhận xét: Đột biến phân bố hầu hết trên các Exon gen JAG1, trong đó Exon 4 là thường gặp nhất (7 trường hợp). BÀN LUẬN Về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu cho thấy trung vị tuổi của trẻ là 8 tháng tuổi và không có sự khác biệt đáng kể về giới và nhóm tuổi ≤ 1 tuổi và > 1 tuổi. Đa số các trẻ đến từ các tỉnh ngoài TPHCM. Trẻ nhập viện chủ yếu vì vàng da và đa phần trẻ có biểu hiện 4 triệu chứng lâm sàng chính của hội chứng HCA. Về đặc điểm lâm sàng trẻ HCA, kết quả nghiên cứu cho thấy bất thường gan (96,67%), bất thường khuôn mặt (86,67%) thường gặp nhất. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của tác giả Cho JM (2014) được thực tại Hàn Quốc với bất thường gan là 89% và bất thường khuôn mặt là 100%, tác giả Emerick KM (1999) với tỷ lệ lần lượt là 85% và 96%, tác giả Alagille Daniel (1987) là 91% và 95%. Ngoài ra, nghiên cứu chúng tôi cho thấy bất thường cột sống (80%) tương đồng với tác giả Alagille Daniel (1987) là 87%, nhưng cao hơn nghiên cứu của tác giả Cho JM (2014) và Emerick KM (1999) với tỷ lệ lần lượt là 47% và 51%. Kết quả bất thường tim (76,67%) thấp hơn so với 3 tác giả trên, tương ứng Cho JM (95%), Emerick KM (97%) và Alagille Daniel (87%). Còn lại về bất thường mắt thì kết quả (56,67%) tương tự với tác giả Cho JM (2014), nhưng thấp hơn nhiều so với 2 tác giả còn lại, với Emerick KM (78%)và Alagille Daniel (88%)(1,2,7). Về bất thường khác, chúng tôi ghi nhận có 1 trường hợp bất thường thận thấp hơn nhiều so với tác Emerick KM là 40%. Qua đó, chúng tôi thấy rằng sự khác biệt tất cả các bất thường trên có thể là do khác nhau về cỡ mẫu, đối tượng nghiên cứu và vị trí địa lý. Gần như tất các trẻ bất thường gan đều có biểu hiện ứ mật mãn tính. Có khoảng 1/3 trẻ có biểu hiện gan to khi khám thực thể và trên siêu âm bụng. Ngoài ra, kết quả siêu âm bụng còn cho thấy rằng trẻ có túi mật co nhỏ (tương tự biểu hiện teo đường mật), biểu hiện xơ gan. Đặc biệt có 2 trường hợp: loạn sản thận 2 bên và hemangioma. Khi tiến hành sinh thiết 9 trường hợp HCA cho thấy có thiểu sản ống mật trong gan. Khi thăm khám lâm sàng, chúng tôi ghi nhận 20 trường hợp có âm thổi tim. Tất cả 30 trường hợp đều được thực hiện siêu âm tim, trong đó có 23 trường hợp là có bất thường. Bất thường chủ yếu là bất thường động mạch phổi (có thể là bất thường hẹp đơn độc nhánh T, nhánh P, cả 2 nhánh, hẹp van ĐMP hay hẹp ĐMP kết hợp với bất thường khác như thông Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 107 liên thất, thông liên nhĩ, hẹp động mạch chủ, còn ống động mạch, hẹp hở van 2 lá, 3 lá). Ngoài ra, có một trường hợp là tứ chứng Fallot. Kết quả chúng tôi cho thấy chủ yếu là bất thường động mạch phổi kết hợp bất thường khác (60.87%), khác với tác giả Siberbach (1994) và tác giả Emerick (1999) với bất thường thường gặp là hẹp động mạch phổi ngoại biên đơn độc (lần lượt là 71% và 67%). Chỉ có 1 trường hợp tứ chứng Fallot, thấp hơn nhiều so với hai tác giả trên (Siberbach 8% và Emerick 11%). Sự khác biệt này có thể do sự khác biệt về cỡ mẫu. Tương tự các nghiên cứu trước đây, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bất thường mắt thường gặp là vòng đục sau giác mạc và bất thường cột sống là hình ảnh đốt sống hình cánh bướm trên X-quang cột sống thẳng. Kết quả nghiên cứu về các chỉ số cận lâm sàng cho thấy giá trị Bilirubin TP, Bilirubin TT, SGOT, SGPT, ALP, GGT, Cholesterol, Triglycerid đều tăng so với ngưỡng bình thường. Trong đó, Bilirubin TT, GGT tăng rất cao. Điều này phù hợp với tình trạng ứ mật mãn tính của trẻ HCA. Về đặc điểm di truyền chúng tôi phát hiện được 73,33% trẻ HCA có đột biến gen JAG1. Tỷ lệ này tương đương với các tác giả Li L (2015), Jurkiewicz D (2014), Cho JM (2014), Crosnier C (1999) và Krantz ID (1998)(2,3,5,7). Về đặc điểm kiểu đột biến gen JAG1, các dạng đột biến trong gen như đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, lêch khung, cắt nối xuất hiện tương tự như các nghiên cứu của các tác giả đã thực hiện trước đây. Bảng 8. Theo các tác giả Đột biến Sai nghĩa Vô nghĩa Cắt nối Lệch khung Li L(2015) 6 (9,4%) 16 (22,9%) 8 (11,4%) 35 (50%) JurkiewiczD(2014) 4 (15,4%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) 7 (26,9%) Cho JM(2014) 3 (21,4%) 3 (21,4%) 0 8 57,2% Crosnier C(1999) 13(18,8%) 14 (20,3%) 11 (16%) 31 (44,9%) Krantz ID(1998) 2 (6%) 9 (26%) 4 (11,4%) 20 (57%) Tuy nhiên, theo các tác giả trên thì đột biến thường gặp nhất là đột biên lệch khung. Còn nghiên cứu của chúng tôi đột biến thường gặp nhất là vô nghĩa (36%).Ngoài ra, chúng tôi không phát hiện trường hợp nào đột biến mất đoạn. Trong khi đó, đột biến mất đoạn trong nghiên cứu của Li L (2015) chiếm 7,1% và Jurkiewicz D (2014) chiếm 30,7(5,7). Sự khác biệt này có thể là do cỡ mẫu nghiên cứu, kỹ thuật phân tích đột biến. Tương tự với các tác giả trên, các kiểu đột biến phân bố hầu hết trên các Exon gen JAG1. Trong đó, nhiều nhất là tập trung ở Exon 4. KẾT LUẬN Kết quả nghiên cứu trên 30 trẻ HCA tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 9/2014 đến tháng 9/2017 cho thấy. Về đặc điểm mẫu nghiên cứu, không có sự khác biệt đáng kể về nhóm tuổi, giới tính. Đa số ở các tỉnh thành khác ngoài thành phố Hồ Chí Minh và nhập viện chủ yếu là vàng da. Các bất thường thường gặp nhất là gan, cột sống và khuôn mặt. Bất thường tim ít gặp hơn, chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi và tỷ lệ bất thường mắt rất thấp. Về đặc điểm cận lâm sàng thì chỉ số Bilirubin TT, GGT tăng rất cao. Đột biến gen JAG1 được phát hiện ở hầu hết các trường hợp HCA và chủ yếu là đột biến vô nghĩa. Đột biến xuất hiện hầu hết trên các Exon, nhiều nhất là Exon 4. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M (1987) "Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases". The Journal of pediatrics, 110 (2), pp.195-200. 2. Cho JM, Oh SH, Kim HJ (2015) "Clinical features, outcomes, and genetic analysis in Korean children with Alagille syndrome". Pediatrics international, 57 (4), pp.552-7. 3. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N (1999) "Mutations in JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille syndrome". Gastroenterology, 115 (5), pp.1141-8. 4. Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E (1999) "Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis". Hepatology, 29 (3), pp.822-829. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 108 5. Jurkiewicz D, Gliwicz D, Ciara E (2014) "Spectrum of JAG1 gene mutations in Polish patients with Alagille syndrome". Journal of applied genetics, 55 (3), pp.329-336. 6. Krantz ID, Colliton RP, Genin A (1998) "Spectrum and frequency of jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome patients and their families". American journal of human genetics, 62 (6), pp.1361-9. 7. Li L, Dong J, Wang X (2015) "JAG1 Mutation Spectrum and Origin in Chinese Children with Clinical Features of Alagille Syndrome". PLoS ONE 10 (6), e0130355. Ngày nhận bài báo: 09/03/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/05/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/06/2018