Chẩn đoán và điều trị thành công một trường hợp sơ sinh non tháng bị hội chứng thực bào thể gia đình type 3 tại Bệnh viện Nhi đồng 1 Thành phố Hồ Chí Minh

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 234 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG MỘT TRƯỜNG HỢP SƠ SINH NON THÁNG BỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO THỂ GIA ĐÌNH TYPE 3 TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Thị Minh Tâm*, Nguyễn Minh Tuấn*, Lê Bích Liên*, Nguyễn Thanh Hùng*, Nguyễn Kiến Mậu*, Nguyễn Thị Thanh Hương*, Dương Thị Mỹ Lệ*, Ngô Thị Hồng Đào*, Cao Trần Thu Cúc*, Hoàng Anh Vũ**, Lâm Thị Mỹ** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Hội chứng thực bào máu (HCTBM) thể gia đình (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FLH) ở trẻ sơ sinh rất hiếm được báo cáo vì sự phức tạp trong chẩn đoán và điều trị. Mục tiêu: Tăng cường kiến thức và kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu ở trẻ sơ sinh. Phương pháp: Mô tả ca lâm sàng. Kết quả: Ngay những ngày đầu khi nhập viện bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1), bệnh nhân được chẩn đoán là HCTBM sơ sinh non tháng kèm theo nhiễm trùng huyết, và nhiễm trùng bệnh viện dựa vào dấu hiệu lâm sàng lừ đừ, vàng da nặng và kéo dài, gan lách to, thiếu máu, Hb 5,3 g/dL, giảm tiểu cầu, số tiểu cầu 3x103 /μL, tăng ferritin máu 3263μg/L, hiện tượng thực bào trong phết tủy xương, và cấy máu dương tính với tác nhân Serratia marcessns. Đây là bệnh nhân nữ 30 ngày tuổi đẻ non được chuyển viện đến BVNĐ1 với chẩn đoán nhiễm trùng huyết, vàng da tăng bilirubin trực tiếp kéo dài, và không đáp ứng sau 30 ngày điều trị tại bệnh viện phụ sản Từ Dũ (BVTD). Ngay sau chẩn đoán HCTBM, bệnh nhân này đã được điều trị lập tức theo phác đồ HCTBM- 94 gồm có truyền tĩnh mạch immunoglobulin (IVIG), dexamethasone, và meropenem phối hợp vancomycin. Bệnh nhân có đáp ứng tốt sau 6 tuần điều trị, và được ngưng dexamethasone sau 10 tuần với kết quả xét nghiệm cải thiện: tiểu cầu 273x103/μL, Hb 11g/dL, ferritin máu 693 μg/L, triglyceride 2,91μmol/L. Khi 6 tháng tuổi bệnh nhân được phát hiện bị chẩn đoán bị HCTBM thể gia đình type 3 dựa vào xét nghiệm di truyền có đột biến gen UNC 13 ở vị trí IVS31-12delC (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type3, FHL3). Hiện nay, bệnh nhân được 7 tháng tuổi, cân nặng 5,8kg, chiều cao 66cm và không tái phát sau xuất viện. Kết luận: Chẩn đoán nhanh và điều trị sớm HCTBM với phác đồ HCTBM-94 (dexamethasone, và IVIG) đã cải thiện được bệnh nhân sinh non bị HCTBM thể gia đình type 3 (FHL3). Hơn thế nữa khảo sát xét nghiệm di truyền về HCTBM thể gia đình rất cần thiết cho trẻ sơ sinh bị HCTBM để phòng các nguy cơ về tiến triển trầm trọng của bệnh trong tương lai. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, trẻ sơ sinh, sinh non. ABSTRACT DIAGNOSIS AND SUCCESSFUL TREATMENT OF A PREMATURE NEWBORN WITH TYPE 3 FAMILIAL HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS AT THE CHILDREN HOSPITAL N1, HO CHI MINH CITY Nguyen Thi Minh Tam, Nguyen Minh Tuan, Le Bich Lien, Nguyen Thanh Hung, Nguyen Kien Mau, N guyen Thi Thanh Huong, Duong Thi My Le, Ngo Thi Hong Dao, Cao Tran Thu Cuc, Hoang Anh Vu, Lam Thi My *Bệnh viện Nhi đồng 1, ** Trường Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Minh Tâm, ĐTDĐ: 0909 867 827 Email: tamntm146@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 235 * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 234 – 241 Introduction: Familial Hemophagocytic lymphohistiocytosis in newborn is rarely reported because of the complexity in diagnosis and treatment. Objectives: Increase the knowledge and experience of diagnosis and treatment of FHL in preterm newborn. Methods: Case report. Results: Immediately during the initial days of hospitalization at the CH1, the patient was diagnosed with a premature newborn with HLH associated with septicemia and nosocomial infection due to factors include the moderate lethargy, severe and prolonged jaundice, hepatosplenomegaly, anemia Hb 5.3 g/dL, thrombocytopenia, platelets 3x103/μL, hyperferritinemia 3263μg/L, hemophagocytosis in the bone marrow aspiration, and positive blood culture with Serratia marcescens. This was a -30 day-old premature female newborn who was transferred to the CH 1 with the diagnosis of septicemia, prolonged and conjugated hyperbilirubinemia, and no response after 30 days of therapy in the hospital of obstetrical and gynecological hospital Tu Du. As soon as the diagnosis of HLH the patient was treated according to the HLH - 94 guideline include intravenous gamma globulin (IVIG), dexamthasone, and vancomycine combined with meropenem. The patient had a good response to this treament after 6 weeks, and she was stopped dexamethasone therapy after 10 weeks with laboratory results improved PTL 273 x103/μL, Hb 11g/dL, ferritin 693μg/L, triglyceride 2.91μmol/L. At 6 months of age, the patient was revealed FHL type 3 based on the mutation of UNC13 D gene by DNA sequencing, the patient had a heterozygous mutation in IVS 31 - 12 del. Now, she is 7 months of age, weight 5.8 kg and no recurrence after the discharge. Conclusions: The rapid diagnosis and early treatment with HLH - 94 (dexamethasone and IVIG) ameliorated the preterm infant with type 3 FHL. Moreover, genetic assessments of FLH are required for newborn with HLH to prevent the risk of severe clinical evolution in the future. Key words: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, neonatal, premature. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một tình huống tăng phản ứng viêm quá ngưỡng kiểm soát gây tổn thương đa cơ quan và có thể đưa đến tử vong. Theo hội bệnh mô bào thế giới (The Histiocyte Society) HCTBM có thể phân loại theo bệnh sinh, HCTBM tiên phát (primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) khi phát hiện ra các đột biến di truyền trên con đường sản xuất ra các cytokine của các tế bào miễn dịch hay HCTBM thứ phát (secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) khi xuất hiện sau một hiện tượng nhiễm trùng, miễn dịch hay ác tính(8). Hiện nay, HCTBM tiên phát được xếp vào nhóm HCTBM thể gia đình (Familial HLH, hay FLH syndromes) khi có đột biến gen ảnh hưởng lên các protein trách nhiệm tạo và dẫn truyền perforin và granzymes trong tế bào diệt tự nhiên (natural killer cell (NK) và lympho bào gây độc (cytotoxic T cell, CTL)), nhóm này tới nay có 5 thể là FHL1 đến FHL5. Ngoài ra HCTBM tiên phát do các bệnh đột biến gen tạo các protein chịu trách nhiệm dẫn truyền các lysosomes gây ra các triệu chứng phụ thuộc kèm theo HCTBM thì được xếp vào nhóm HCTBM thể gia đình có bạch tạng (FHL syndromes with hypopigmentation) như hội chứng Chediak- Higashi, hay Griscelli 2. HCTBM tiên phát còn bao gồm các đột biến gen gây rối loạn hoạt động của các tế bào T điều hòa miễn dịch (Regulatory cells defect)(2). HCTBM xảy ra ở cả hai giới nam, nữ và mọi lứa tuổi, tuy nhiên thể HCTBM gia đình thường xuất hiện trong năm đầu đời, đôi khi có thể hiện trong tử cung và xuất hiện triệu chứng khi sanh(3). Theo y văn thế giới thì HCTBM trẻ sơ sinh chỉ được báo cáo rải rác qua các ca lâm sàng, trong khi đó tử vong ở trẻ sơ sinh lại chiếm hàng đầu trong các bệnh lý trẻ em, điều này cho thấy sự phức tạp trong chẩn đoán Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 236 HCTBM và điều trị HCTBM ở sơ sinh. Chúng tôi báo cáo một trường hợp sơ sinh non tháng được chẩn đoán HCTBM di truyền (Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHL) type 3 do đột biến gen nhằm mục đích tăng cường kiến thức chẩn đoán và kinh nghiệm điều trị HCTBM ở sơ sinh. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô tả ca lâm sàng KẾT QUẢ Bệnh nhân nữ, 30 ngày tuổi được chuyển từ bệnh viện Phụ sản Từ Dũ (BVTD) đến bệnh viện Nhi Đồng 1 với lý do nhiễm trùng huyết, vàng da ứ mật, sanh non. Bệnh nhân đã được điều trị liên tục từ sau sanh cho đến 30 ngày tuổi tại khoa sơ sinh BVTD. Bệnh nhân có tiền sử khi sanh là tuổi thai 33 tuần, cân khi sanh 1700g, sinh mổ vì vỡ ối sớm, Apgar khi sanh sau 1 phút là 7 và sau 5 phút là 8. Tiền sử mẹ mang thai lần ba, mẹ có phá thai hai lần lúc thai 4, 5 tuần tuổi vì hoàn cảnh gia đình. Khi mang thai kỳ này mẹ có theo dõi thai định kỳ tại địa phương, lúc thai được 7-8 tuần mẹ bị ra huyết âm đạo, được chẩn đoán dọa sẩy thai, và được điều trị dưỡng thai trong 4 tuần, sau đó theo dõi tại bệnh BVTD từ tuần thứ 22 cho đến lúc sinh. Gia đình họ nội và ngoại không ghi nhận bệnh lý huyết học hay bệnh mãn tính, cha và mẹ bệnh nhân không có quan hệ cùng huyết thống. Diễn tiến sau sanh: Ngày thứ hai sau sanh bệnh nhân có dấu hiệu suy hô hấp, vàng da đậm và gan to. Xét nghiệm giảm 2 dòng hồng cầu và tiểu cầu, bilirubin máu trực tiếp cao, siêu âm bụng không thấy dãn đường mật trong gan và ngoài gan. Bệnh nhân được chẩn đoán Viêm phổi, Nhiễm trùng huyết và vàng da tăng bilirubin trực tiếp nặng, nên được điều trị với thở NCPAP, truyền hồng cầu lắng, truyền tiểu cầu, huyết tương tươi cùng với nhiều kháng sinh phối hợp, nhưng không thành công. Bệnh nhân được chỉ định dùng meropenem, vancomycin và nuôi ăn bằng đường tĩnh mạch trước khi chuyển viện sang BVNĐ1. Tình trạng khi nhập viện BVNĐ1 (11/12/2017), bệnh nhân đúng 30 ngày tuổi, cân nặng 1.850g, tỉnh, tổng trạng đừ nhiều, da vàng sậm, gan 3 cm dưới bờ sườn. Kết quả xét nghiệm có giảm ba dòng tế bào máu với số bạch cầu (BC) 3,390 x 103/μL, bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) 2,09 x 103 /μL, Hb 5,3 g/dL, và tiểu cầu (TC) 3 x 103/μL,bilirubin trực tiếp (B.TT) 331,4 μmol/L; bilirubin gián tiếp (B.GT) 362μmol/L, bilirubin toàn phần (B.TP) 694 μmol/L. AST là 113 U/L, ALT 20 U/L, GGT 28,7 U/L, triglycerid 1,14 mmol/L, Ferritin máu 3263 μg/L. CRP 70,4 mg/dL. Kết qủa cấy máu ra tác nhân Serratia marcescens nhạy với meropenem. Các xét nghiệm huyết thanh tầm soát nhiễm trùng bào thai nhóm như TORCH (Toxoplasma, Others, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes simplex ), DNA CMV và DNA EBV đều âm tính. Ngoài ra xét nghiệm khảo sát giang mai, viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C, HIV đều âm tính. Test huyết thanh HIV và HBV ở mẹ cũng âm tính. Bệnh nhân được chẩn đoán là Nhiễm trùng huyết, Vàng da ứ mật, sinh non, theo dõi HCTBM. Bệnh nhân được điều trị với kháng sinh meropenem và vancomycin, nuôi ăn tĩnh mạch hoàn toàn, truyền hồng cầu lắng và tiểu cầu. Diễn tiến bé không sốt, lừ đừ, da tái xấu, gan 4cm, lách độ 3, xét nghiệm tiểu cầu không đáp ứng sau truyền liên tục tiểu cầu 4 lần trong 2 ngày (bảng 1). Bệnh nhân cũng được chẩn đoán phân biệt bệnh lý ứ sắt sơ sinh (Hemochromatosis ) và bệnh rối loạn chuyển hóa lipid là một trong những bệnh hiếm có tần suất mắc bệnh cao, tuy nhiên kết quả xét nghiệm đã loại trừ được bệnh. Sau 24 giờ nhập viện và điều trị, bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM nặng vì bé có tổng trạng kém, lách to; Hb 5,3 g/dL, tiểu cầu 3 x103/μL, ferritin tăng 3263g/L, triglyceride 1,14 mmol/L, nên bệnh nhân được quyết định điều trị truyền IVIG, tiếp tục truyền tiểu cầu, và thực hiện tủy đồ vào ngày hôm sau, kết quả tủy giảm sản kèm hiện tượng thực bào máu. Bệnh nhân được xác định HCTBM nặng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 237 với lâm sàng lừ đừ, ferritin 3171g/L, TC 10.0 x103/μL sau khi truyền tiểu cầu bốn đợt, và dùng IVIG, cũng như đã dùng kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ là meropenem và vancomycine. Tiếp tục theo dõi diễn tiến lâm sàng còn nặng chúng tôi quyết định cho điều trị phác đồ HCTBM - 94 là dùng dexamethasone và quyết định không dùng Etoposide vì đẻ non, nhẹ cân và bilirubin máu tăng rất cao. Trong 2 tuần đầu điều trị, dấu hiệu lâm sàng ổn, bớt vàng da, tiểu cầu đã tăng 51x103/μL, bilirubin, AST, ALT đã giảm (bảng 1), tuy nhiên ferritin còn cao (5711g/L) và triglyceride cao (5,2 mmol/L). Do đó bệnh nhân vẫn được tiếp tục dùng dexamethasone giảm liều bậc thang theo phác đồ HCTBM - 94. Điều trị sang tuần 3 (ngày 2/01/2018) thì dấu hiệu lâm sàng nặng hơn với bé lừ đừ dù không sốt, Hb giảm 8g/dl, TC giảm còn 18 x103/μL, ferritin tăng 6672 g/L (Bảng 1), cấy máu dương tính với Candida Albicans nhạy Amphotericin B, Fluconazole. Bệnh nhân được điều trị thêm Amphotericin B. Sau điều trị kháng nấm (2 tuần) da giảm vàng, gan còn 2cm, lách độ 1, TC tăng 222 x103/μL, BCĐNTT đạt 4,17 x103/μL, Hb ổn định 10g/d, tuy nhiên ferritin ở mức độ 2159 μg/L, triglyceride và 3,01 mmol/L. Vào đầu tuần thứ 6 (23/01/2018) của điều trị HCTBM, bệnh nhân đạt 72 ngày tuổi thì được xuất viện, được tái khám mỗi tuần, và được tiếp tục điều trị dexamethasone giảm liều. Khi tái khám tuần 10, bệnh nhân có tổng trạng ổn định, gan còn mấp mé, BCĐNTT 2,57 x103/μL, TC 273x103/μL, Hb 11 g/dL, ferritin 693 μg/L, triglyceride 1,75 mmol/L. Bệnh nhân được xác định HCTBM có đáp ứng tốt, nên quyết định ngưng dexamethasone. Khi tái khám tuần 22 (29/05/2018), lúc 6 tháng tuổi, bệnh nhân được làm xét nghiệm khảo sát di truyền, khảo sát trình tự DNA của gen UNC13D (exon 1-32) bệnh HCTBM, kết quả cho thấy bệnh nhân có đột biến IVS31-12 delC trong vùng intron 31 của gen UNC13D. Khi tái khám tuần thứ 26, bệnh nhân đạt 7 tháng tuổi, cân nặng 5,8 kg, chiều cao 66cm, dinh dưỡng bằng sữa mẹ hoàn toàn và bắt đầu tập ăn dặm, không còn gan lách to, khám mắt định kỳ không bệnh lý võng mạc sinh non, và xét nghiệm về bình thường (Bảng 1). Bệnh nhân được xác định chẩn đoán là HCTBM thể gia đình FLH type 3. Bảng 1. Diễn tiến lâm sàng, xét ngiệm của bệnh nhân bị FHL trong quá trình điều trị Ngày Tháng 12 2017 11/12/17 Nhập viện BVNĐ1 Tuần 1 14- 20/12 Tuân 2 21-27 Tuần 3 28- 3/01 Tuần 4 4-10/01 Tuần 5 11-17/01 Tuần 6 18-24/01 Xuất viện Tuần 7 25-31/01 Tuần 8 1-7/02 Tuẩn 10 8-14/02 15-21/02 Tuần 26 7-13/6 CĐ/ĐT NTH/VD/S non T/d HCTB Tuần 1 HCTBM Tuân2 HCTBM Tuần 3 Tuần 4 Tuần5 Tuần 6 Tuần 7 Tuần 8 Tuần 10 Tuần 26 Truyền HCL, TC HCL 1 TC 1 TC 2 TC 3 TC 4 HCL 2 Điều trị 14/12: IVIG 19/12;Dex .IVIG .Dexa Ngưng Dexa Bạch cầu x 10 3 /µL 3,39-3,35 4,07 6,55 4,24 8,87 6,97 7,3 7,0 8,00 10,98 BCĐN X10 3/ /µL 2,07-2,28 2,89 4,76 3,13 6,85 4,17 3,64 2,84 2,57 3,14 Tiểu cầu x 10 3 /µL 3-10 4-13 51 18 167 222 185 230 273 317 Hb: g/dL 5,3-8,3 11,8-8,6 13,9 8,0 11,7 10 10,1 10,2 11 12,7 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 238 Ngày Tháng 12 2017 11/12/17 Nhập viện BVNĐ1 Tuần 1 14- 20/12 Tuân 2 21-27 Tuần 3 28- 3/01 Tuần 4 4-10/01 Tuần 5 11-17/01 Tuần 6 18-24/01 Xuất viện Tuần 7 25-31/01 Tuần 8 1-7/02 Tuẩn 10 8-14/02 15-21/02 Tuần 26 7-13/6 Tủy đồ TBM (+) Ferritin μg/L 3263- 3171 5711 6672 3251 2159 625 502 693 101 Triglyceride mmol/L 1,14- 1,99 5,2 3,01 3,15 3,01 2,9 2,9 2,91 1,75 Fibrinogen g/dL 1,71 2,4 2,7 2,84 2,8 2,86 2,10 Bilirubin Toàn phần μmol/L 694,2 600,5- 503,8 95 49,75 10,2 8,94 7,2 5,8 Bilirubin trực tiếp μmol/L 331,4- 309,2- 266,1 50,7 19,59 3,07 2,85 1,9 1,1 Bilrubin gián tiếp μmol/L 362,8 291,3- 237,7 44,3 30,16 7,14 6,09 5,3 4,7 ALT U/L 20,01 15,9- 7,76 40,9 111,7 82 50,49 73,9 30,6 AST U/L 113,2 85,1 60,7 78,2 84,2 43 75,3 53,3 44,2 LDH U/L 164,2 261,4 278 222 208 275 226 297 CRP Mg/L 70,4 71,1 9,1- 167,8 3,5 TORCH neg HBV, HCV HIV neg Gen UNC13 D HCL 1,2: truyền HCL lần 1,2; TC 1,2,3,4: truyền tiểu cầu lần 1,2,3,4. Hình 1. Hình ảnh tủy đồ có hiện tượng thực bào máu BÀN LUẬN Khởi đầu khi mới nhập BVNĐ1, bệnh nhân được chẩn đoán nghĩ nhiều HCTBM sau khi điều trị liên tục tại khoa sơ sinh bệnh viện phụ sản từ ngày hai sau sanh cho đến 30 ngày tuổi. Sau cùng, khi được điều trị thành công và được 6 tháng tuổi thì bệnh nhân mới được xác định chẩn đoán là HCTBM thể gia đình type 3. Quá trình chẩn đoán kéo dài cho thấy vấn đề phức tạp và khó khăn của các bác sĩ nhi khoa trong giai đoạn nhiễm trùng sơ sinh. Bệnh nhân này có Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 239 các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng chu sinh vì mẹ bị vỡ ối sớm, sanh mổ, thai 33 tuần, cân 1700g, Apgar khi sanh 5 và 7. Do đó, đến ngày hai sau sanh bệnh nhân có dấu hiệu suy hô hấp, vàng da đậm được chẩn đoán Viêm phổi, nhiễm trùng huyết, vàng da tăng bilirubin trực tiếp là có sơ sở. Trong quá trình điều trị tại BVTD, bệnh nhân đã được điều trị tích cực với biện pháp hỗ trợ hô hấp (NCPAP), truyền hồng cầu lắng, tiểu cầu, huyết tương tươi, kháng sinh phối hợp... Sau 30 ngày điều trị tích cực tại BVTD, bệnh nhân được chuyển sang BVNĐ1 vì đáp ứng kém với điều trị. Bệnh nhân đã được chẩn đoán nhiễm trùng huyết, vàng da, sanh non, theo dõi HCTBM sơ sinh dựa vào các dấu hiệu thiếu máu, vàng da đậm, gan to, thiếu máu (Hb 5,3g/dL) giảm tiểu cầu nặng (TC 3 x 103/μL) và tổn thương gan với bilirubin TP rất cao 694,2 μmol/L ( BT < 34,0 μmol/L), Bilirubin TT 331,4μmol/L (BT< 10, 6μmol/L), AST 113,2 U/L (BT15-60 U/L), ALT 20,01 U/L (BT<50 U/L). Vì theo khuyến cáo của hội Mô bào, HCTBM có triệu chứng lâm sàng xuất hiện không đồng bộ và diễn tiến phức tạp ở trẻ nhũ nhi, đặc biệt ở sơ sinh do đó vấn đề chẩn đoán và can thiệp cần phối hợp dựa vào tình huống thực tế của bệnh nhân. Dựa vào xét nghiệm khả thi để hỗ trợ chẩn đoán HCTBM tại BVNĐ1 là ferritin > 3263μg/L cùng với tủy đồ có hiện tượng tủy giảm sản kèm thực bào máu đã giúp chẩn đoán HCTBM ở bệnh nhân. Cấy máu cho kết quả dương tính với Serratia marcescens nhạy với meropenam. Nhiễm Serratia marcescens là một trong tác nhân nhiễm trùng bệnh viện phổ biến nhất ở khoa hồi sức sơ sinh, đặc biệt đối trẻ sanh non, nằm hồi sức lâu ngày, được thở máy, dùng kháng sinh kéo dài. Các biểu hiện của nhiễm Serratia marcescens là nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng tiểu, viêm phổi, viêm màng não...(4). Bệnh nhân này có đủ các yếu tố nguy cơ trên, kèm theo triệu chứng lâm sàng nặng kéo dài nên nhiễm trùng bệnh viện là không thể loại trừ. Chẩn đoán HCTBM nặng kèm theo nhiễm trùng bệnh viện là phù hợp, đưa đến quyết định điều trị kháng sinh theo kháng sinh đồ. Ngoài ra với tình huống vàng da sớm, nặng do tăng bilirubin trực tiếp và ferritin máu cao, cũng cần lưu ý đến bệnh lý ứ sắt sơ sinh (neonatal hemochromatosis) và bệnh rối loạn chuyển hóa ở sơ sinh. Tuy nhiên các bệnh trên có thể phân biệt về lâm sàng vì tình huống bệnh nhân có các triệu chứng khác kèm theo ngay khi sanh (đẻ non, vỡ ối sớm, suy hô hấp, tổn thương đa cơ quan). Đối với HCTBM thể tiên phát hay thứ phát thì giai đoạn ban đầu cần phối hợp hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch, bước kế mới là biện pháp ghép tủy. Tuy nhiên bệnh nhân khi nghĩ nhiều tới HCTBM và tình trạng lâm sàng kém thì cần chọn biện pháp điều trị ngay trước khi chờ kết quả xác định(5). Bệnh nhân đã được chỉ định dùng phác đồ HCTBM-94 là dùng IVIG và dexamethasone vì sẽ giảm tác dụng của cytokines(6), nhưng chưa chỉ định etoposide vì trẻ non tháng và bilirubin toàn phần cao 600,5μmol/L (BT <34,0 μmol/L) và AST 85,1 U/L (BT: <50U/L). Trong hai tuần đầu điều trị, bệnh nhân có đáp ứng không toàn toàn, vì ferritin còn cao 5711μg/L (BT 6μ g/L) và triglyceride 5,2 μmol/L (BT:0.4-1.7 μmol/L). Tiếp tục điều trị sang tuần 3 thì bệnh nhân lừ đừ mặc dù không sốt kèm theo Hb và TC giảm, ferritin và triglyceride tăng cao. Khi điều trị HCTBM mà diễn tiến lâm sàng và xét nghiệm xấu hơn thì xem lại khả năng nhiễm trùng do nằm viện và do sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, tác dụng thuốc ức chế không đạt ngưỡng ức chế bệnh, khả năng tủy giảm sản do độc tính của thuốc. Kết qủa cấy máu cho thấy bệnh nhân bị nhiễm nấm Candida Albicans, nhạy với Amphotericin B, Fluconazole. Bệnh nhân được bổ sung kháng nấm Amphotericin B trong 2 tuần, kèm theo tiếp tục dexamethasone và kháng sinh phối hợp. Tình trạng nhiễm nấm là một cảnh báo của các chuyên gia về điều trị HCTBM, do đó Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 240 bệnh nhân đã được theo dõi sát và can thiệp kháng nấm kịp thời. Bệnh nhân được xuất viện vào 72 ngày tuổi, sau nằm viện điều trị HCTBM được 6 tuần, bệnh nhân được đánh giá hồi phục về lâm sàng, gan lách mấp mé, trị số huyết học về bình thường TC 222 x103/μL, Hb 10g/dL, tuy ferritin còn cao 2159 μg/L và triglyceride cao 3,01 μmol /L. Bệnh nhân được điều trị tiếp theo dexamethasone giảm liều, đến tuần 10 thì ngưng dexamethasone khi ferritin tiếp tục giảm 693,0 μg/L và triglyceride còn 2,9 μmol/L. Bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM thể gia đình type 3 vì dựa vào kết quả khảo sát di truyền phát hiện có đột biến gen IVS31-12delC trong vùng intron 31 của gen UNC13D. Theo y văn HCTBM thể gia đình thường hay phát hiện ở trẻ nhũ nhi, qua khảo sát của Nhật cho thấy HCTBM thể gia đình ở trẻ sơ sinh chiếm 30% (6/20)(16). HCTBM thể gia đình có 5 type do đột biến các gen liên quan tới chức năng độc bào của tế bào NK và lympho T gây độc như FHL 1 (không rõ gene đột biến), FHL 2(PRF1), FHL3 (UNC13D), FHL4 ( STX11), và FHL 5 (STXBP2). Tần suất của các thể FHL tùy theo khu vực và chủng tộc(3), trong số đó FHL2 và FHL3 có tần suất cao tại Nhật(10) và Hàn(6). Bệnh nhân có đột biến gen UNC13D được xếp vào FHL3 là bệnh HCTBM gia đình do đột biến ở trên nhiễm sắc thể 17q25, chịu trách nhiệm mã hóa tạo protein Munc13-4. Protein Munc13-4 cần cho các hạt nội bào phóng ra ngoài. Bệnh nhân thể FHL3 có chứa perforin và granzymes Avà B, tuy nhiên thiếu protein Munc 13-4 làm cho các hạt chứa perforin và granzymes bị mất khả năng hòa màng và phóng hạt sang tế bào đích(3). Bệnh nhân của chúng tôi xác định có một đột biến gen ở một vị trí IVS31-12delC trong vùng intron 31 của UNC13D, nhưng xuất hiện triệu chứng lâm sàng rất sớm từ sau sanh. Như vậy có sự tương ứng giữa vị trí gen đột biến và độ nặng lâm sàng không? Theo y văn, bệnh FHL3 di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường (Autosomal recessive), bệnh nhân thể nặng hay đồng hợp tử thường có triệu chứng lâm sàng sốt cao, gan lách to, giảm ba dòng rất sớm trong hai năm đầu đời; bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng rất sớm trong năm đầu tiên, bệnh rất trầm trọng và tử vong cao. Nhóm này được xếp vào FHL3 thể điển hình (typical familial hemophagocytic lymphohistiocytosis). Ngoài ra còn thể HCTBM thể không điển hình ( atypical FHL) để chỉ các trường hợp xuất hiện triệu chứng lâm sàng muộn sau hai tuổi. Bệnh nhân chúng tôi có đặc điểm sanh non, vỡ ối sớm, xuất hiện lâm sàng nặng từ ngay sau sanh và diễn tiến trầm trọng kéo dài, bệnh nhân chỉ có đột biến gen dạng dị hợp tử và có đáp ứng với dexamethasone trong 10 tuần đầu. Như vậy, FHL type 3 là bệnh nền gây ra toàn bộ bệnh cảnh lâm sàng như sanh non, vỡ ối, viêm phổi, nhiễm trùng huyết,...hay FHL type 3 chỉ bộc phát trên cơ sở nhiễm trùng chu sinh, đẻ non. Vì qua khảo sát gene thì bệnh nhân chỉ bị đột biến kiểu dị hợp tử, ngoài ra bệnh nhân có đáp ứng tốt với dexamethsone và không cần etoposide. Vì vậy bệnh nhân cần theo dõi, tái khám để xem diễn tiến có bị tái phát, có ổn định hoàn toàn không, có vấn đề phát triển thể chất tâm thần? Theo y văn thể FHL nặng thường tái phát, bệnh trầm trọng và cần ghép tủy để điều trị hiệu quả hoàn toàn. Ngoài ra nên kiểm tra thêm xét nghiệm di truyền của mẹ và cha, xét nghiệm CD107a để đánh giá mức độ phóng hạt của tế bào NK, lympho T gây độc. KẾT LUẬN Bệnh nhân sơ sinh được chẩn đoán HCTBM thể di truyền type 3 (FHL-3) với quá trình chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng như gan lách to, vàng da, giảm ba dòng tế bào máu, đáp ứng không hoàn toàn toàn với kháng sinh và dịch truyền, ferritin máu tăng cao, và tủy đồ có hiện tượng thực bào máu. Cần khảo sát gen chẩn đoán thể HCTBM gia đình, xét nghiệm di truyền sẽ giúp cho các bác sĩ tham vấn cho gia đình về bệnh sinh, đồng thời tiềp tục tăng cường theo dõi diễn tiến trong tương lai của bệnh nhân. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 241 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Gholam C et al (2011), Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis, diagnosis and management. Clin Exp Immunol,. 163(3): p. 271-83. 2. Ishii E (2016). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children: Pathogenesis and Treatment. Front Pediatr, 4: p. 47. 3. Maeba S et al (2015). Successful Treatment of Corticosteroid with Antiviral Therapy for a Neonatal Liver Failure with Disseminated Herpes Simplex Virus Infection. AJP Rep,. 5(2): p. e089-92. 4. Nagai K et al (2010). Subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan based on genetic and functional analyses of cytotoxic T lymphocytes. PLoS One,. 5(11): p. e14173. 5. Picard C et al (2018). International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol,. 38(1): p. 96-128. 6. Seo JY et al (2013). Founder effects in two predominant intronic mutations of UNC13D, c.118-308C>T and c.754- 1G>C underlie the unusual predominance of type 3 familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3) in Korea. Ann Hematol,. 92(3): p. 357-64. 7. Suzuki N1 MA, Ohga S, Kudo K, Ishida Y, Ishii E (2009). HLH/LCH Committee of the Japanese Society of Pediatric Hematology., Characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates: a nationwide survey in Japan. J Pediatr,. 155(2): p. 235-8. 8. Weitzman, S (2011). Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011.: p. 178-83. 9. Zingg W et al (2017). Management and investigation of a Serratia marcescens outbreak in a neonatal unit in Switzerland - the role of hand hygiene and whole genome sequencing - R1, ARIC-D-17-00143. Antimicrob Resist Infect Control, 6: p. 125. Ngày nhận bài báo: 14/06/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018