Cập nhật chẩn đoán và vai trò của ung bướu nội khoa trong điều trị bướu biểu mô tuyến ức: Thực tế và triển vọng

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018 30 CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ VAI TRÒ CỦA UNG BƯỚU NỘI KHOA TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU BIỂU MÔ TUYẾN ỨC: THỰC TẾ VÀ TRIỂN VỌNG Võ Thị Ngọc Điệp*, Nguyễn Hoàng Quý** GIỚI THIỆU Bướu tuyến ức là loại bướu tăng sinh ác tính hiếm gặp với khoảng 0,13/100.000 dân. Tuổi ghi nhận là từ 40 - 50 tuổi. Dân số có nguồn gốc Châu Á, Thái Bình Dương có tỉ lệ bướu tuyến ức cao hơn dân số Châu Mỹ. Bướu tuyến ức chiếm khoảng 20% trong số bướu ở trung thất và 50% bướu ở trung thất trước(1). Đặc điểm trên giải phẫu bệnh không đồng nhất và biểu hiện lâm sàng thay đổi từ không triệu chứng (đối với những trường hợp không xâm lấn) đến những trường hợp thâm nhiễm mức độ nhiều hoặc là di căn. Yếu tố tiên lượng theo phân chia giai đoạn của Masaoka-Koga, theo phân chia về mô bệnh học của tổ chức y tế thế giới (WHO), tình trạng diện cắt (R0: diện cắt âm tính, R1: diện cắt dương tính), đường kính tổn thương và tình trạng xâm lấn mạch máu, xâm lấn các cơ quan lân cận(3,5). Xử lý bướu tuyến ức thường kết hợp chẩn đoán và điều trị liên chuyên khoa với trị liệu đa mô thức. Phẫu thuật giữ vai trò nền tảng trong các liệu pháp đối với những trường hợp bướu đánh giá cắt được. Hóa trị tân hỗ trợ trước phẫu thuật hoặc trong những trường hợp đánh giá không thể cắt được ngay từ đầu. Xạ trị được chỉ định trong những trường hợp điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật. Tiếp cận điều trị đa mô thức phẫu thuật, hóa trị, xạ trị sẽ mang lại lợi ích điều trị cho bệnh nhân trong giai đoạn sớm hay trong những trường hợp khi bướu đã xâm lấn hay di căn xa. SINH BỆNH HỌC Tuyến ức có nguồn gốc từ tế bào biểu mô tuyến ức, vị trí được biết đến trong quá trình trưởng thành của các tế bào miễn dịch lympho bào T (Thymus), một trong những tế bào quan trọng trong quá trình hình thành miễn dịch đáp ứng của cơ thể. Bướu tân sinh tuyến ức, như bướu tuyến ức và carcinôm tuyến ức, vị trí phát sinh chủ yếu ở trung thất trên trước. Bướu tuyến ức thường có hình ảnh mô học đặc trưng khi đi kèm với sự thâm nhiễm của tế bào lympho T khi tế bào T này di chuyển ra ngoại vi theo lưu thông của hệ tuần hoàn, những tế bào T bất thường này sẽ thâm nhiễm vào các cơ quan ngoại biên (thần kinh, da, cơ xương khớp, collagen, máu ngoại vi,), gây nên tình trạng rối loạn miễn dịch của các cơ quan này, biểu hiện bằng triệu chứng khác nhau trên lâm sàng của bệnh lý liên quan đến bệnh tự miễn. Gen MEN1 (multiple endocrine neoplasia 1 gene) được xem như là yếu tố nguy cơ trong bệnh lý bướu tuyến ức. Gen MEN1 được dùng để đánh giá yếu tố nguy cơ di truyền ung thư trong gia đình có bệnh nhân bị bướu tuyến ức(3). CHẨN ĐOÁN Lâm sàng Bệnh nhân bướu tuyến ức có thể đến khám trong nhiều bệnh cảnh khác nhau. Bệnh nhân có thể đến khám vì các rối loạn miễn dịch đi kèm, điển hình là tình trạng nhược cơ Gravis, hoặc đau ngực kín đáo, hay tình trạng bướu trung thất lớn chèn ép gây khó thở. Chẩn đoán bướu biểu mô tuyến ức cần phân biệt với những bướu ở vùng trung thất trước khác. Các rối loạn tự miễn có thể đi kèm với bướu tuyến ức bao gồm(3) Thần kinh cơ: bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn trương lực cơ, Rối loạn huyết học: thiếu máu tán huyết, đa u tủy, Rối loạn collagen và các rối loạn tự miễn: * Bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh ** Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Ths BS Nguyễn Hoàng Quý ĐT: 0903194492 Email: nguyenhoangquy2009@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018 31 lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp, hội chứng Sjogren, viêm phổi mô kẽ, xơ cứng bì. Rối loạn suy giảm miễn dịch: giảm gamma globulin (Hội chứng Good, hội chứng suy giảm tế bào T). Rối loạn nội tiết: hội chứng Cushing, viêm giáp. Rối loạn da liễu: pemphigus, rụng tóc, viêm niêm mạc mạn tính do candida. Các rối loạn khác: viêm cơ tim dạng tế bào khổng lồ, viêm loét đại tràng, viêm thận, phì đại cơ xương khớp Hình ảnh học CT-scan Có tiêm chất cản quang vùng ngực được xem như là công cụ hình ảnh tiêu chuẩn để chẩn đoán với đặc điểm tăng đậm độ ở vùng trung thất và màng phổi. MRI có vai trò hỗ trợ trong những trường hợp CT-scan nghi ngờ hay những tổn thương dạng nang(3). FDG-PET scan Không được khuyến cáo sử dụng trong chẩn đoán hình ảnh bướu biểu mô tuyến ức, ngoại trừ những trường hợp đặc biệt của tổn thương trên mô học độ ác tính cao, giai đoạn tiến triển nhanh(3). Hóa sinh-miễn dịch Các xét nghiệm đếm hồng cầu lưới, điện di protein huyết thanh, xét nghiêm thụ thể kháng acetylcholine, kháng thể kháng nhân cũng sẽ được chỉ định khi nghi ngờ có bệnh lý tự miễn đi kèm, định lượng TSH (viêm giáp)(3). Trước một tình huống lâm sàng của bướu vùng trung thất trước có kèm theo các bệnh tự miễn đi kèm, cần nghĩ đến tổn thương của bướu tuyến ức, ngoại trừ carcinôm tuyến ức sẽ thường không có đặc điểm của tổn thương tại chỗ vùng trung thất (carcinôm tuyến ức thường xuất hiện ở ngoài tuyến ức hay còn gọi là carcinôm tuyến ức lạc chỗ). Chẩn đoán phân biệt Bướu tuyến ức chiếm khoảng 20% các bướu vùng trung thất. Cần chẩn đoán phân biệt với các bướu vùng trung thất khác như lymphôm không Hodgkin, lymphôm Hodgkin hay bướu tế bào mầm trung thất. Một số dấu ấn sinh học ung thư có thể gợi ý hướng đến chẩn đoán phân biệt trong các trường hợp này như LDH, AFP (alpha foeto protein), hay beta HCG. PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN Phân độ theo tổ chức y tế thế giới (WHO 2004 - 2014) dựa vào mô bệnh học Bướu tuyến ức thường có hình ảnh mô học đặc trưng khi đi kèm với sự thâm nhiễm của tế bào lympho T. Theo phân độ của tổ chức y tế thế giới Bướu tuyến ức được chia thành các nhóm A, AB, B1, B2, B3 và những loại bướu tuyến ức hiếm gặp khác, carcinôm tuyến ức (malpighien, bướu nội tiết thần kinh), bướu thần kinh nội tiết biệt hóa tốt (carcinoide). Sự phân chia dựa trên hình thái học của tế bào bướu biểu mô, tương quan tỉ lệ của giữa lympho bào trong tuyến ức và tập hợp các cấu trúc của tế bào tuyến ức bình thường. Hóa mô miễn dịch có vai trò giúp đỡ trong chẩn đoán bướu tuyến ức, đặc biệt những trường hợp tuyến ức nằm lạc chỗ, chẩn đoán xác định bằng hóa mô miễn dịch anti-CD117 (Kit) và anti-CD5 có thể hỗ trợ để xác định nguồn gốc bướu tuyến ức. Tỉ lệ chẩn đoán cao khoảng 80% trong các tổn thượng dạng carcinôm vùng trung thất(3,7). Phân loại theo Masaoka-Koga và yếu tố tiên lượng Theo hệ thống phân độ giai đoạn của Masaoka-Koga năm 1994 và của nhóm quốc tế về bướu ác tính tuyến ức (International Thymic Malignacy Interest Group, năm 2011), bướu tuyến ức được chia thành 4 giai đoạn(4,7). Phân độ này được xem là yếu tố tiên lượng của bướu tuyến ức khi chẩn đoán. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018 32 Giai đoạn I: tổn thương trong vỏ bao, sống còn 10 năm 84% Giai đoạn II (IIA, IIB): IIA khi hình ảnh trên vi thể xâm lấn vỏ bao IIB khi hình ảnh trên đại thể xâm lấn quanh trung thất phần mô mỡ hoặc dính màng phổi, sống còn 10 năm 83% ở giai đoạn IIB Giai đoạn III: hình ảnh trên đại thể xâm lấn cơ quan xung quanh (màng ngoài tim và phổi, các mạch máu lớn) sống còn 10 năm 70%. Giai đoạn IV: IVA: di căn màng ngoài tim, màng phổi (sống còn 10 năm 42%), IVB: di căn hạch và di căn vào máu (sống còn 10 năm 53%) Phân độ theo TNM 2017 Phân độ hệ thống theo TNM tái bản lần thứ 8 năm 2017 theo UICC(3) T: bướu nguyên phát. Tx: bướu nguyên phát không thể đánh giá. T0: không có bằng chứng bướu nguyên phát. T1: bướu trong vỏ bao hoặc lan vào trung thất. T1a: không xâm lấn màng phổi trung thất. T2b: xâm lấn màng phổi trung thất. T2: xâm lấn màng ngoài tim (một phần hay toàn bộ.) T3: xâm lấn trực tiếp vào phổi, tĩnh mạch cánh tay đầu, tĩnh mạch chủ trên, thần kinh hoành, thành ngực hoặc động mạch và tĩnh mạch phổi phần bên ngoài của màng ngoài tim. T4: xâm lấn trực tiếp vào một trong các cơ quan sau: cung động mạch chủ, nội tâm mạc, cơ tim, khí quản, thực quản. N: hạch vùng. Nx: hạch vùng không thể đánh giá. N0: không có di căn hạch vùng. N1: di căn hạch phía trước (chung quanh tuyến ức). N2: di căn hạch sâu trong lồng ngực hay hạch cổ di căn M: di căn xa M0: không di căn màng phổi, màng tim, hay di căn xa M1: di căn xa M1a: nốt di căn đơn độc màng phổi và màng ngoài tim M1b: di căn xa ngoài màng phổi và màng tim Bảng 1. Phân độ giai đoạn theo TNM tương ứng với phân độ Masaoka-Koga Giai đoạn theo TNM TNM Tương ứng với phân độ Masaoka-Koga I T1 N0 M0 I, IIA, IIB, III II T2 N0 M0 III IIIA T3 N0 M0 III IIIB T4 N0 M0 III IVA Bất kể T N1 M0 Bất kể T N0,1 M1a IVA IVB IVB Bất kể T N2 M0,1a Bất kể T Bất kể N, M1b IVB ĐIỀU TRỊ Điều trị bướu biểu mô tuyến ức được chia làm 3 nhóm chính: Nhóm có thể phẫu thuật được ngay lúc đầu chẩn đoán. Nhóm không thể phẫu thuật được ngay lúc đầu chẩn đoán. Nhóm di căn xa ngay lúc chẩn đoán. Điều trị khi bệnh tái phát. Triển vọng điều trị nhắm trúng đích. Chiến lược điều trị bướu biểu mô tuyến ức thường được quyết định dựa trên hội chẩn liên chuyên khoa và điều trị đa mô thức theo kiểu lần lượt: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, hay theo kiểu hóa xạ đồng thời tùy theo từng tình huống cụ thể, giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán và điều kiện của từng cơ sở y tế điều trị. Trong bài tổng hợp này chúng tôi xin đi sâu vào vai trò điều trị của ung bướu nội khoa trong bướu tuyến ức khi kết hợp cùng với các phương pháp khác. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018 33 Hóa trị bằng phác đồ có cisplatin được khuyến cáo sử dụng, đồng thời kết hợp với doxorubicin và cyclophosphamide hay cisplatin và etoposide. Một số phác đồ hóa trị bướu biểu mô tuyến ức được khuyến cáo và đang nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng(2): Bảng 2. Một số phác đồ hóa trị bướu biểu mô tuyến ức Phác đồ Thuốc Liều ADOC Doxorubicin Cisplatin Vincristine Cyclophosphamide 40 mg/m 2 /3 tuần 50 mg/m 2 /3 tuần 0,6 mg/m 2 /3 tuần 700 mg/m 2 /3 tuần CAP Cisplatin Doxorubicin Cyclophosphamide 50 mg/m 2 /3 tuần 50 mg/m 2 /3 tuần 500 mg/m 2 /3 tuần PE Cisplatin Etoposide 60 mg/m 2 /3 tuần 120mg/m 2 x 3 ngày /3 tuần VIP Etoposide Ifosfamide Cisplatine 75mg/m 2 x 4 ngày /3 tuần 1,2 g/m 2 x 4 ngày /3 tuần 20mg/m 2 x 4 ngày /3 tuần CODE Cisplatine Vincristine Doxorubicine Etoposide 25mg/m 2 /1 tuần 1 mg/m 2 / 2 tuần 40 mg/m 2 /2 tuần 80 mg/m 2 x3 ngày/2tuần Carbo-Px Carboplatin Paclitaxel AUC 5-6/3 tuần 200-225 mg/m 2 / 3 tuần Cap-GEM Capecitabine 650 mg/m 2 (2lần/ngày) ngày 1-14 mỗi 3 tuần 1000 mg/m 2 ngày1,ngày 8 mỗi 3 tuần Nhóm có thể phẫu thuật được ngay lúc đầu chẩn đoán Hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật bướu tuyến ức dựa vào mô học, diện cắt sau phẫu thuật và đánh giá giai đoạn theo Masaoka-Koga. Chỉ định hóa trị hỗ trợ nên được cân nhắc xem xét trong các trường hợp sau(2,3): Carcinôm tuyến ức, diện cắt dương tính, phân độ IIA, IIB và III (Masaoka-Koga). Carcinôm tuyến ức, diện cắt âm tính, phân độ III (Masaoka-Koga). Nhóm không thể phẫu thuật được ngay lúc đầu chẩn đoán Hóa trị tân hỗ trợ trên nhóm bệnh nhân không thể phẫu thuật được bướu ngay sau khi chẩn đoán. Vai trò của hóa trị bằng phác đồ có cisplatin, đồng thời kết hợp với doxorubicin và cyclophosphamide hay cisplatin và etoposide được khuyến cáo sử dụng, đánh giá lại bằng hình ảnh theo tiêu chuẩn (RECIST v1.1) sau 2 – 4 chu kỳ để xem xét khả năng phẫu thuật(2,3). Hóa trị tân hỗ trợ bằng phác đồ CAP được khuyến cáo sử dụng đối với trường hợp carcinôm tuyến ức. Hóa trị bằng phác đồ PE được chỉ định trong những trường hợp hóa xạ tuần tự. Nhóm di căn xa ngay lúc chẩn đoán Hóa trị triệu chứng với phác đồ có cisplatin trong những trường hợp di căn xa, có các triệu chứng chèn ép của bướu không có chỉ định phẫu thuật, và không có chỉ định của xạ trị(3). Điều trị khi bệnh tái phát Tái phát sau điều trị gặp khoảng 10 - 15% sau phẫu thuật cắt trọn u. Trong những trường hợp tái phát nhưng đã quá chỉ định phẫu thuật, hóa trị sử dụng lại với phác đồ trước đó cần được cân nhắc xem xét. Đặc biệt cần lưu ý độc tính tim mạch do hóa trị và xạ trị trước đó(3). Hóa trị khi bệnh tái phát thường sử dụng bao gồm carboplatine kết hợp với paclitaxel, hoặc capecitabine kết hợp với gemcitabine. Sử dụng pemetrexed và etoposide uống cũng được cân nhắc lựa chọn tùy từng tình huống tái phát cụ thể. Đối với bệnh nhân bướu tuyến ức có octreoscan dương tính, không thích hợp với điều trị hóa trị, thì nên cân nhắc sử dụng octreotide có hoặc không kết hợp với prednisone. Triển vọng điều trị nhắm trúng đích(2,3,6) Ức chế tyrosine kinase (imatinib, erlotinib, gefitinib) Điều trị cá thể hóa bệnh nhân dựa trên đặc điểm sinh học phân tử của từng bệnh nhân cũng đang được đặt ra. Giải trình tự gen KIT (exon 9 - 17) là một chọn lựa trong tình huống của carcinôm tuyến ức tái phát và kháng với hóa trị trước đó, nhằm mục đích sử dụng các Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018 34 đích nhắm phân tử khác như ức chế tyrosine kinase cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Ức chế tăng sinh mạch (sunitinib) Đang nghiên cứu trong điều trị bước hai carcinôm tuyến ức, bất kể tình trạng đột biến của KIT. Ức chế mTOR (everolimus) Là một trong những chọn lựa trong trường hợp kháng với tất cả các điều trị trước đó và cũng đang được nghiên cứu trên các thử nghiệm lâm sàng dựa trên bất hoạt con đường dẫn truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR. Ức chế PD-1/PDL-1 Cũng là đích nhắm mới trong điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, nhằm kích hoạt tế bào lympho T hoạt động để tiêu diệt tế bào bướu thông qua ức chế các điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1. Đích nhắm phân tử này đã nghiên cứu và đưa vào sử dụng trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa và melanôm. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên bướu biểu mô tuyến ức đang được tiến hành. BÀN LUẬN Bướu biểu mô tuyến ức là ít gặp trên lâm sàng nhưng là một trong những bướu trung thất trước cần nghĩ đến khi bệnh nhân đến trong bệnh cảnh lâm sàng với các triệu chứng rối loạn của hệ miễn dịch đi kèm hoặc triệu chứng chèn ép của một bướu vùng trung thất. CT-scan có cản quang vẫn là công cụ chẩn đoán hình ảnh khuyến cáo sử dụng. Chẩn đoán xác định dựa trên mô bệnh học và phân độ theo Masaoka- Koga nhằm tiên lượng cho bệnh nhân. Chẩn đoán theo TNM nhằm xác định chiến lược điều trị cụ thể cho bệnh nhân. Điều trị bướu tuyến ức cần phải có sự phối hợp đa mô thức giữa phẫu thuật đối với bướu có thể mổ được, hóa trị và xạ trị hỗ trợ. Vai trò của hóa trị hỗ trợ có thể được cân nhắc trong giai đoạn sớm có thể mổ được nhưng diện cắt dương tính. Hóa trị tân hỗ trợ cho thấy rõ vai trò điều trị nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật sau đó nếu tình trạng bệnh nhân có đáp ứng. Hóa trị triệu chứng cũng có vai trò khi bệnh đã tiến triển di căn xa. Cùng với hóa trị thì ngày nay với sự phát triển của sinh học phân tử trong chẩn đoán ung thư, các liệu pháp nhắm trúng đích thông qua việc sử dụng các con đường dẫn truyền tín hiệu ức chế tyrosinkinase hay ức chế tăng sinh mạch, ức chế mTOR, và ngày nay với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mang lại nhiều cơ hội điều trị cho bệnh nhân bướu tuyến ức. KẾT LUẬN Điều trị bướu tuyến ức trên cơ sở chẩn đoán kết hợp liên chuyên khoa ung bướu, phẫu thuật lồng ngực, chẩn đoán hình ảnh, giải phẫu bệnh, và điều trị phối hợp đa mô thức trên từng cá thể bệnh nhân mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân bướu tuyến ức nói riêng và các ung thư khác nói chung. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Engels EA, Pfeiffer RM (2003). Malignant thymoma in the United States: demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies. Int J Cancer, 105: pp. 546–551. 2. Girard N, Merveilleux du Vignaux C (2017). Systemic treatment for thymic malignancies. Curr Opin Oncol, 29: pp. 112–117. 3. Girard N, Ruffini E, Marx A, Faivre-Finn C, Peters S (2015). Thymic epithelial tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 5:. 40-55. 4. Koga K, Matsuno Y, Noguchi M, Mukai K, Asamura H, et al (1994). A review of 79 thymomas: modification of staging system and reappraisal of conventional division into invasive and non-invasive thymoma. Pathol. Int, 44: 359–367. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân năm 2018 35 5. Marx A, Chan JK, Coindre JM, et al (2015). The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Thymus: Continuity and Changes. J Thorac Oncol, 10: 1383–1395. 6. Merveilleux du Vignaux C, Maury JM, Girard N (2017). Novel Agents in the Treatment of Thymic Malignancies. Curr Treat Options Oncol, 18: 52. 7. Meurgey A, Girard N, Merveilleux du Vignaux C, Maury JM, et al (2017). Assessment of the ITMIG Statement on the WHO Histological Classification and of the Eighth TNM Staging of Thymic Epithelial Tumors of a Series of 188 Thymic Epithelial Tumors. J Thorac Oncol, 12: 1571– 1581. Ngày nhận bài báo: 20/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 26/03/2018